王睿晴，張艷華，劉 紅（.北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科，惡性腫瘤發(fā)病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 0042；2.北京大學醫(yī)學部藥學院臨床藥學與藥事管理系，北京 009）

藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）是指合格藥品在正常用法用量情況下出現(xiàn)的與用藥目的無關的有害反應。藥品不良反應報告是開展不良反應監(jiān)測的基礎，我國已經(jīng)建立了以藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位為主體的監(jiān)測和報告體系，在藥品監(jiān)管領域發(fā)揮了積極作用[1]?；熓钱斍霸趯δ[瘤患者實施臨床治療時最常見的方法，臨床療效顯著。但因化療無靶向性，在殺滅腫瘤細胞同時也會對正常細胞造成傷害，導致患者出現(xiàn)諸多不良反應和并發(fā)癥，嚴重影響治療效果與患者健康[2]。筆者對北京大學腫瘤醫(yī)院2011–2016年腫瘤患者臨床用藥過程中，發(fā)生的ADR進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計。重點關注易引起ADR的藥品及藥品所屬類別，ADR多發(fā)年齡，不同給藥途徑引起ADR對比以及ADR種類。旨在重視腫瘤治療過程中相關藥物引起的ADR，定期監(jiān)測與報告，減少ADR的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 資料來源

下載2011–2016年度國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)接收的北京大學腫瘤醫(yī)院腫瘤患者藥品不良反應報告，對資料所含的1946例患者所使用的2835個ADR報告進行統(tǒng)計分析。

1.2 方法

筆者依據(jù)《新編藥物學》進行藥物分類，分別從患者年齡分布、給藥途徑分布、引起ADR的藥品分類、引起ADR的藥品排名順序、ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)等方面進行描述性、回顧性分析。利用Excel進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析。

2 結果

2.1 性別與年齡分布

6年間的數(shù)據(jù)綜合情況分析結果顯示，男女比例為1 : 1.02，數(shù)量相近。結果顯示：51～70歲腫瘤患者發(fā)生ADR概率較高，應注重防范。詳見表1。

表1 2011–2016年引起ADR患者性別與年齡分布Tab 1 The gender and age distribution of ADR patients from 2011 to 2016

2.2 藥品分類及排名

依據(jù)《新編藥物學》分類將藥品分為二十二類，詳見表2。6年間，引起ADR藥品排名前10位及構成比見表3。

2.3 給藥途徑分布

腫瘤醫(yī)院2011–2016年發(fā)生ADR患者的給藥途徑主要集中在靜脈滴注2338例次（82.47%），口服給藥252例次（8.89%），靜脈注射55例次（1.94%），皮下注射48例次（1.69%），肌肉注射42例次（1.47%），動脈給藥29例次（1.02%），泵內(nèi)注射24例次（0.85%）等。

2.4 ADR累及系統(tǒng)/器官損害及主要臨床表現(xiàn)

2011–2016年患者發(fā)生ADR累及系統(tǒng)/器官損害及主要臨床表現(xiàn)詳見表4。

3 討論

3.1 ADR與性別、年齡的關系

6年數(shù)據(jù)顯示，藥品引發(fā)ADR的患者中男女比例基本持平，無明顯特征性分布。51～60歲組占最多比例，其次為61～70歲組。導致中老年人ADR發(fā)生率較高水平的原因有多種，其中生理機能退行性變化引起的藥動學改變是最主要原因。主要包括[3]：1）中老年人代償反應機制下降、神經(jīng)系統(tǒng)功能退化，中樞抑制藥物敏感度上升，藥物進入機體后易刺激神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應癥狀；2）中老年人內(nèi)分泌功能降低，體內(nèi)負責藥物承載和運輸?shù)牡鞍酌笖?shù)量減少，導致藥物代謝減慢、吸收率降低，使藥物長期在體內(nèi)堆積；3）中老年人體液量少，機體中不能與血漿蛋白結合的游離型藥物量大，導致藥物總體活性增強，加大不良反應風險。因此，建議臨床在中老年患者治療過程中采取一定措施，例如：優(yōu)選副作用較少的藥物；盡量用口服或外用代替靜脈注射；聯(lián)合用藥時應間隔用藥，避免藥物間相互作用；用藥期間應忌口，同時鼓勵患者運動，增強體質，以此代替滋補藥物，避免長期使用抗菌藥物，降低中老年患者不良反應發(fā)生率[4]。

表2 2011–2016年引起ADRs藥品分類Tab 2 Classification of drugs causing ADRs from 2011 to 2016

表3 2011–2016年引起ADR排名前10位藥品名稱Tab 3 Top 10 drugs causing ADR from 2011 to 2016

3.2 ADR與藥物種類的關系

由表2可見，我院ADR共涉及二十二類藥品，植物來源的抗腫瘤藥物及衍生物所致ADR病例數(shù)居首位，有2078例（73.30%），其次為鉑類抗腫瘤藥物。引發(fā)ADR病例數(shù)最多的藥品分別為紫杉醇、奧沙利鉑、順鉑。紫杉醇類化合物是已有的最優(yōu)秀的高效低毒廣譜抗癌藥之一，是第一種在臨床試驗中被認可，并通過化療手段治療多種腫瘤疾病的紫杉烷類化合物，被稱為“晚期癌癥的最后一道防線”[5]。紫杉醇屬于劑量限制性藥物，大部分患者在達到某劑量時，會出現(xiàn)較為嚴重的骨髓抑制反應[6]。本文數(shù)據(jù)顯示由紫杉醇引發(fā)的ADR共計328例次（11.57%）。建議臨床緩慢滴注，詢問患者過敏史，前提允許時提前使用苯海拉明等抗組胺類和地塞米松等激素類藥物，最大程度降低過敏反應[7]。對于紫杉醇引起的骨髓抑制反應，可針對性使用激素類藥物及粒細胞集落刺激因子等，控制脊髓毒性的延伸，增加患者的耐受性。對于心血管毒性患者，應及時供氧并靜臥。對于神經(jīng)毒性患者，可給予鎮(zhèn)定劑、神經(jīng)生長因子、維生素B1等緩解癥狀[8]。對于紫杉醇引起的胃腸道反應，主要原因是其抑制了中樞5-HT的水平，進而引發(fā)惡心、嘔吐等，可預先準備5-HT3受體拮抗劑[9]，以減輕癥狀。聯(lián)合用藥需注意滴注順序。

表4 ADR累及的系統(tǒng)/器官、主要臨床表現(xiàn)Tab 4 Systems/organs involved in ADR and the clinical manifestations

3.3 ADR與給藥途徑的關系

1964例ADR報告中，靜脈滴注給藥引發(fā)ADR次數(shù)最多，共2338例次（82.47%）。靜脈滴注給藥后，藥物直接進入血液，不經(jīng)肝臟代謝，且藥物的pH、滲透壓、微粒等也可能引發(fā)ADR[10]。同時抗腫瘤藥物的生物利用度較低，且靜脈給藥對胃腸道造成較大刺激。由靜脈滴注引發(fā)的ADR，例如：依托泊苷濃度不超過0.25 mg·mL-1，臨床使用時經(jīng)常減少輸液量，可能導致患者嚴重骨髓抑制[11]，篩查我院數(shù)據(jù)時，使用依托泊苷的患者，曾出現(xiàn)過白細胞急劇下降等ADR。紫杉醇注射液濃度超過1.2 mg·mL-1，導致骨髓抑制、外周神經(jīng)毒性及黏膜炎。鹽酸多柔比星濃度超過2 mg·mL-1，主要副作用為骨髓抑制。多西他賽稀釋后的最終濃度不超過0.9 mg·mL-1，超濃度可致嚴重中性粒細胞減少，皮膚反應等[12]。由于腫瘤患者體質問題，ADR發(fā)生率更高，引發(fā)后果更加嚴重。因此，臨床應嚴格控制靜脈滴速及合理規(guī)范藥物濃度等來減輕由于靜脈滴注導致的ADR。

3.4 ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

我院藥物使用主要以抗腫瘤藥物為主，抗腫瘤藥物進入人體后易引起發(fā)熱，這可能與抗腫瘤藥物激活內(nèi)源性致熱源，使其釋放進入血液有關；另外，此類藥物引起腫瘤細胞大量壞死脫落也是造成發(fā)熱等癥狀的重要原因。發(fā)熱通常于輸注過程中發(fā)生，停藥后體溫迅速恢復正常，繼續(xù)用藥則持續(xù)發(fā)熱，停藥后再次用藥則再次發(fā)熱。全身性損害及血液系統(tǒng)損害最為常見，其中以過敏反應（564例次）及骨髓抑制（446例次）為主。藥物過敏反應和藥物的藥理作用、用藥劑量的關系較小， 當患者為過敏體質時，更易出現(xiàn)過敏反應，發(fā)生過敏反應的癥狀與藥物的給藥方式有關[13]。相關研究表明，所有藥物都有引發(fā)過敏反應的可能性，出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱等癥狀，較為嚴重的可能出現(xiàn)神經(jīng)血管性水腫、哮喘，甚至發(fā)生過敏性休克導致患者死亡。因此，加強對藥物過敏反應的預防以及進行優(yōu)質的護理措施極其重要。

綜上所述，為最大幅度減少ADR發(fā)生，用藥前醫(yī)師要嚴格遵循循證醫(yī)學，用藥后要嚴密觀察。尤其在輸注開始30 min內(nèi)，發(fā)現(xiàn)問題立即處理。ADR監(jiān)測是一項長期的工作，需要加強對醫(yī)藥護人員的ADR知識培訓，加強臨床各科室ADR監(jiān)測員之間的信息交流，切實做好ADR監(jiān)測工作。

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