楊春松，陳 靜，俞 丹，張伶俐，許群芬（1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部/循證藥學(xué)中心，四川 成都 610041；2.四川大學(xué)出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610041；.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科，四川 成都 610041）

隨著基因組測(cè)序技術(shù)快速進(jìn)步和信息化技術(shù)的發(fā)展，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)從系統(tǒng)醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、4P醫(yī)學(xué)等概念中提煉出來(lái)，形成以個(gè)體化醫(yī)療為基礎(chǔ)，對(duì)疾病和特定患者進(jìn)行個(gè)性化精準(zhǔn)治療的新型醫(yī)療模式[1]。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的首要目標(biāo)是對(duì)疾病進(jìn)行準(zhǔn)確的診斷及治療，強(qiáng)調(diào)從全面考慮健康與疾病的影響因素出發(fā)，精確尋找到疾病病因和治療靶點(diǎn)，以實(shí)現(xiàn)患者最佳的個(gè)體化診療方案[2]。基因測(cè)序技術(shù)應(yīng)用越來(lái)越普遍，大量與疾病相關(guān)的基因被發(fā)現(xiàn)，基因檢測(cè)用于指導(dǎo)疾病的診斷和治療成為未來(lái)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐的大趨勢(shì)。然而，藥物具有治病和致病的雙重作用，由用藥不足或者用藥過(guò)量而產(chǎn)生的不良反應(yīng)均是導(dǎo)致治療失敗的重要原因。

精準(zhǔn)藥物治療強(qiáng)調(diào)根據(jù)每個(gè)患者獨(dú)特的基因表型進(jìn)行最優(yōu)化選擇，為臨床選擇合適的藥物種類(lèi)及藥物劑量提供遺傳證據(jù)，以提高藥物使用的療效及安全性，實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病和特定患者進(jìn)行個(gè)體化精準(zhǔn)藥物治療的目的，使得治療獲益最大、不良反應(yīng)最小[3-4]。根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果指導(dǎo)合理用藥是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要方向，但如何評(píng)價(jià)基因檢測(cè)技術(shù)的可行性和科學(xué)性，是精準(zhǔn)藥物治療面臨的挑戰(zhàn)和困難。探討基因臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化評(píng)價(jià)模式，對(duì)開(kāi)展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究具有重大意義，因此本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，全面納入全球基因臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化評(píng)價(jià)模式的文獻(xiàn)，總結(jié)模式的應(yīng)用范圍、特點(diǎn)、評(píng)價(jià)條目和流程，旨為我國(guó)基因檢測(cè)技術(shù)的轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供參考，促進(jìn)精準(zhǔn)用藥。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）以及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2017年9月，同時(shí)查看納入文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)清單。檢索詞為：基因、臨床應(yīng)用、臨床轉(zhuǎn)化和評(píng)價(jià)模式。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入分析全球基因臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化模式的適用范圍、方法、特點(diǎn)、流程、條目?jī)?nèi)容的文獻(xiàn)，排除信息不全和資料不能提取的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

對(duì)初篩符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，由兩位研究者分別獨(dú)立閱讀文題和摘要，排除明顯不相關(guān)和重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，對(duì)潛在符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)通過(guò)閱讀全文并根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。如遇分歧，與第三人討論決定。兩位研究者使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表分別獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取的內(nèi)容主要包括發(fā)表年份、制訂機(jī)構(gòu)、評(píng)價(jià)目的、評(píng)價(jià)條目、優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)等。采用描述性方法對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)特征

經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)檢索和篩選，最終納入5篇文獻(xiàn)，均為基因檢測(cè)技術(shù)的綜合評(píng)價(jià)方法，分別是ACCE模式、EGAPP模式、GETT模式、McMaster university模式、Frueh and Quinn模式。制訂方法的時(shí)間范圍為1984–2014年，中位時(shí)間為2004年。制訂機(jī)構(gòu)中，2項(xiàng)為美國(guó)疾控中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC），1項(xiàng)為國(guó)際臨床化學(xué)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(huì)，1項(xiàng)為加拿大麥克馬斯特大學(xué)，1項(xiàng)為兩位專(zhuān)家提出。評(píng)價(jià)條目為5～72個(gè)，中位數(shù)為26個(gè)。4種方法未描述證據(jù)分級(jí)系統(tǒng)，1種方法采用GRADE證據(jù)分級(jí)系統(tǒng)。不同機(jī)構(gòu)采用不同術(shù)語(yǔ)描述這些方法，實(shí)施的目的、過(guò)程和評(píng)價(jià)條目存在差異，詳見(jiàn)表1。

2.2 評(píng)價(jià)模式分析

2.2.1 ACCE模式 2004年，美國(guó)CDC公共衛(wèi)生基因組學(xué)辦公室制定了ACCE模式[5]，用于系統(tǒng)、全面評(píng)估基因檢測(cè)技術(shù)。此模式包括5個(gè)一級(jí)條目，14個(gè)二級(jí)條目，44個(gè)三級(jí)條目。在候選的基因檢測(cè)申報(bào)進(jìn)入臨床時(shí)，需要系統(tǒng)地評(píng)估樣本采集、分析、結(jié)果解釋及數(shù)據(jù)報(bào)告等各個(gè)環(huán)節(jié)，從分析有效性、臨床有效性、臨床實(shí)用性及相關(guān)的倫理、法律及社會(huì)影響等四個(gè)方面評(píng)價(jià)候選檢測(cè)。該模式準(zhǔn)確全面建立了醫(yī)學(xué)基因檢測(cè)技術(shù)的評(píng)估體系，提出了以分析有效性、臨床有效性和臨床實(shí)用性為核心的醫(yī)學(xué)臨床基因檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)體系，隨后在國(guó)際醫(yī)學(xué)基因檢測(cè)領(lǐng)域成為了重要的參照標(biāo)準(zhǔn)之一。

表1 全球基因臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化評(píng)價(jià)模式Tab 1 Evaluation model of the global gene application transformation in clinic

2.2.2 EGAPP模式 2004年，CDC建立了EGAPP模式，用以分析基因檢測(cè)的潛在益處和危害[6]。EGAPP工作組開(kāi)發(fā)了一個(gè)系統(tǒng)的循證評(píng)估流程，包括選擇主題、關(guān)鍵問(wèn)題的分析、系統(tǒng)評(píng)估證據(jù)和形成推薦意見(jiàn)四個(gè)部分。評(píng)估內(nèi)容包含技術(shù)描述、分析有效性、臨床有效性、臨床實(shí)用性、成本效果分析5個(gè)維度。2013年，EGAPP模式再次更新和完善[7]，整合了現(xiàn)有模式的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，比如：ACCE的系統(tǒng)評(píng)審過(guò)程；評(píng)估單個(gè)研究的質(zhì)量；整體證據(jù)的充分性；確定性水平；GRADE證據(jù)分級(jí)系統(tǒng)。該方法將分析框架與基于證據(jù)的評(píng)估相結(jié)合，并允許根據(jù)臨床情況開(kāi)展評(píng)估，應(yīng)用范圍廣泛。

2.2.3 GETT模式 2010年，國(guó)際臨床化學(xué)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(huì)在現(xiàn)有模式的基礎(chǔ)上，結(jié)合專(zhuān)家意見(jiàn)開(kāi)發(fā)了GETT模式，彌補(bǔ)現(xiàn)有模式的局限[8]。該模式包含12個(gè)條目，分為10個(gè)大類(lèi)和26個(gè)小類(lèi)，但未確定評(píng)估技術(shù)的優(yōu)先順序，而是先詳細(xì)定義疾病情況，并最終確定哪些決策需進(jìn)一步評(píng)估。GETT為系統(tǒng)的識(shí)別和收集已發(fā)表的證據(jù)提供了一個(gè)框架，幫助利益相關(guān)者確定現(xiàn)有知識(shí)是否足以支撐評(píng)估基因檢測(cè)技術(shù)在醫(yī)療實(shí)踐中的利弊，并確定需進(jìn)一步重視的研究問(wèn)題。評(píng)估內(nèi)容包括流行病學(xué)和遺傳學(xué)情況、現(xiàn)有診斷工具、分析有效性、臨床有效性、臨床實(shí)用性、質(zhì)量控制程序、證據(jù)質(zhì)量、社會(huì)心理、道德和法律影響等。

2.2.4 McMaster university模式 2003年，加拿大開(kāi)發(fā)了McMaster university模式，為新興基因檢測(cè)技術(shù)的評(píng)估和覆蓋范圍提供指導(dǎo)[9]，該模式包含3個(gè)一級(jí)條目，9個(gè)二級(jí)條目，25個(gè)三級(jí)條目，并涵蓋決策者需考慮的三個(gè)評(píng)價(jià)領(lǐng)域：評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)、可接受的界限和覆蓋條件。該模式分析的重點(diǎn)不僅僅是明顯的“是”或 “否”的決策，而是關(guān)注評(píng)價(jià)不確定的“灰色地帶”，比如：評(píng)價(jià)目的不明確的決策；界定不清晰的有效性、效率、其他評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、模棱兩可或不完整的信息。

2.2.5 Frueh and Quinn模式 2014年，兩位專(zhuān)家構(gòu)建了Frueh and Quinn模式，包含三個(gè)維度，19個(gè)條目[10]。該模式側(cè)重于報(bào)銷(xiāo)的角度，該兩位專(zhuān)家提出分析有效性、臨床有效性和臨床實(shí)用性對(duì)臨床實(shí)踐提供的指導(dǎo)太少，無(wú)法在技術(shù)開(kāi)發(fā)者和付款人或技術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)之間建立合理、可預(yù)測(cè)的作用。該模式是從基因檢測(cè)技術(shù)在臨床環(huán)境中的用途、檢測(cè)的價(jià)值和檢測(cè)的基本情況三個(gè)維度，考慮評(píng)估基因檢測(cè)技術(shù)的適用性。

3 討論

本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，匯總分析全球基因臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化評(píng)價(jià)的模式，經(jīng)文獻(xiàn)檢索共計(jì)納入5項(xiàng)研究，大部分模式將分析有效性、臨床有效性與臨床實(shí)用性作為基因檢測(cè)技術(shù)臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)的核心標(biāo)準(zhǔn)。符合臨床標(biāo)準(zhǔn)和診療規(guī)范的基因檢測(cè)能夠降低診療風(fēng)險(xiǎn)、增進(jìn)患者的受益，反之將可能引發(fā)不合理的風(fēng)險(xiǎn)和傷害，產(chǎn)生醫(yī)療和倫理問(wèn)題。雖然評(píng)價(jià)模式能為基因的臨床應(yīng)用提供重要參考，但存在如下問(wèn)題：1）制訂時(shí)間較陳舊，未能適應(yīng)基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展；2）大部分方法適用于單基因檢測(cè)技術(shù)的評(píng)估，難以擴(kuò)展到多基因組測(cè)序；3）部分方法缺乏正式的循證評(píng)估程序；4）大部分方法未提供關(guān)于證據(jù)強(qiáng)度的內(nèi)容。

從完成人類(lèi)基因組計(jì)劃以來(lái)，基因檢測(cè)相關(guān)的研究增加迅猛，基因檢測(cè)技術(shù)的方法不斷發(fā)展，使基因檢測(cè)用于預(yù)防、預(yù)測(cè)、診斷、治療疾病的作用成為現(xiàn)實(shí)，對(duì)人類(lèi)健康的促進(jìn)起到了越來(lái)越重要的作用。在我國(guó)基因檢測(cè)技術(shù)起步相對(duì)較晚，但近年來(lái)發(fā)展迅速，基因檢測(cè)作為醫(yī)學(xué)檢測(cè)的一個(gè)分類(lèi)，通常按臨床科室予以劃分，跨學(xué)科專(zhuān)業(yè)、多視角的研究相對(duì)不足。目前，我國(guó)基因檢測(cè)技術(shù)的市場(chǎng)仍處于初級(jí)階段，對(duì)基因檢測(cè)需進(jìn)一步規(guī)范和大力監(jiān)管。

在針對(duì)不同患者的治療中，將基因組信息整合到臨床實(shí)踐，有利于臨床決策和實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的精準(zhǔn)治療[11]。在藥物研制方面，建立大量的藥物測(cè)試研究是精準(zhǔn)用藥的當(dāng)務(wù)之急，因?yàn)榇蠖鄶?shù)疾病的生物學(xué)相關(guān)分子途徑尚不確定。即使在針對(duì)部分癌癥的治療實(shí)踐中，已研制成功的靶向藥物的適應(yīng)人群也非常有限[12]?；蚺c疾病關(guān)系和藥物治療的相關(guān)性研究中，大部分基因標(biāo)記物在臨床推廣使用仍需進(jìn)一步證實(shí)，而基于證據(jù)做出判斷是基因組技術(shù)進(jìn)入臨床使用的一個(gè)重大障礙。

綜上，從臨床基因檢測(cè)技術(shù)向基因篩查和初級(jí)預(yù)防方向轉(zhuǎn)移，需充分權(quán)衡分析有效性、臨床有效性、臨床實(shí)用性和成本效益等問(wèn)題，建議按照相關(guān)的評(píng)估模式對(duì)這些基因檢測(cè)技術(shù)進(jìn)行科學(xué)、全面的評(píng)估，為促進(jìn)精準(zhǔn)用藥，實(shí)現(xiàn)基因檢測(cè)技術(shù)到臨床應(yīng)用提供更多的參考和依據(jù)。

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