李 冬，劉 陽，楊 靖，胡 輝（.解放軍第474醫(yī)院藥劑科，新疆 烏魯木齊 83003；.新疆師范大學(xué)教育科學(xué)學(xué)院，新疆烏魯木齊 830054）

美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會（American Society of Health System Pharmacists，ASHP）將超藥品說明書用藥定義為：臨床實際使用藥品的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在說明書之內(nèi)的用法，又稱超范圍用藥、藥品未注冊用法或藥品說明書之外的用法[1]。包括四類情況：1）擴大適應(yīng)證，即將藥品用于說明書中適應(yīng)證沒有的病癥；2）超劑量用藥，給藥劑量超出說明書規(guī)定劑量± 20%[2]；3）改變說明書中規(guī)定的用藥方法和給藥途徑；4）超年齡和人群用藥。本研究通過對2010年1月– 2017年6月222 429份住院病歷及上報的1008份藥品不良事件報告中超說明書用藥情況進行整理、分析和歸納，了解超說明書用藥與藥品不良事件之間的相關(guān)性，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）導(dǎo)出2010年1月– 2017年6月的所有住院病歷，排除非藥品醫(yī)囑。對超說明書用藥情況及不良事件發(fā)生情況等信息進行統(tǒng)計，根據(jù)藥品說明書和最新相關(guān)疾病診療指南，評價同期上報的1008份藥品不良事件報告中超說明書用藥醫(yī)囑的合理性。利用SPSS19.0作為分析軟件，計量資料使用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜ 0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

共調(diào)取住院病歷222 429份，納入醫(yī)囑2 446 719條。按病歷數(shù)和醫(yī)囑數(shù)進行統(tǒng)計，超說明書用藥發(fā)生率分別為15.00%、19.12%。其中超說明書用藥病歷中上報ADE 228例（2396條醫(yī)囑），正常用藥病歷中上報ADE 780例（7882條醫(yī)囑）。超說明書用藥病歷與正常用藥病歷中ADE發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，按醫(yī)囑數(shù)比較，二者之間亦無統(tǒng)計學(xué)差異。詳見表1。

表1 抽樣量及不良事件發(fā)生率Tab 1 Total sample of prescriptions and the incidence of ADE

2.2 ADE報告中超說明書用藥情況統(tǒng)計

1008例ADE報告中，超說明書用藥228例（22.62%），其中中成藥95例，抗菌藥物62例，其他藥物如鹽酸氨溴索、利巴韋林等共計71例。詳見表2（*表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜ 0.05）。

表2 超說明書用藥情況統(tǒng)計Tab 2 Statistical data of off-label drug uses

由表2可知，超說明書用藥最為突出的問題是超適應(yīng)證用藥（50%，P＜ 0.05），其次是超劑量與超濃度（29.82%），再次是超給藥途徑（15.79%），超溶媒與超年齡給藥所占比例較小。

2.3 給藥途徑分布

ADE報告中給藥途徑主要有靜脈用藥、霧化吸入和口服，其中34例霧化吸入包括32例鹽酸氨溴索注射液霧化吸入和2例慶大霉素注射液霧化吸入，口服給藥途徑中有2例慶大霉素口服治療腹瀉，這36例均屬于超給藥途徑用藥。詳見表3（*表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜ 0.05）。

表3 給藥途徑分布Tab 3 Distribution of administration routes

由表3可知，在超說明書用藥與正常用藥中，均以靜脈用藥ADE發(fā)生率最高，其次是霧化吸入，口服給藥ADE發(fā)生率最低。說明靜脈用藥發(fā)生ADE的風(fēng)險要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于口服給藥。因此臨床用藥應(yīng)遵循能口服就不肌注，能肌注就不靜脈的給藥方式。

2.4 ADE臨床表現(xiàn)類型及轉(zhuǎn)歸情況

在超說明書用藥與正常用藥中，ADE所累及器官均以皮膚及附件損害發(fā)生率最高，該類表現(xiàn)發(fā)生在體表，易于觀察和發(fā)現(xiàn)。正常用藥中消化系統(tǒng)ADE發(fā)生率高于超說明書用藥，但臨床表現(xiàn)較輕。其他的器官系統(tǒng)損害，兩種情況ADE發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。詳見表4。

超說明書用藥與正常用藥中多數(shù)為一般的ADE，但是超說明書用藥中嚴(yán)重ADE的發(fā)生率明顯高于正常用藥，過敏性休克、藥物性肝損害、誘發(fā)癲癇等較嚴(yán)重的ADE易發(fā)生于超說明書用藥的病例。詳見表5（*表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜ 0.05）。

絕大多數(shù)ADE在停用可疑藥品或給予對癥治療后都會好轉(zhuǎn)或治愈,只有極少數(shù)病例可能因治療需要未停藥而持續(xù)存在。在超說明書用藥中多數(shù)ADE需要治療而好轉(zhuǎn)，在正常用藥中，多數(shù)ADE可以自愈，需要治療的病例比例低于超說明書用藥。詳見表6（*表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜ 0.05）。

3 討論

3.1 超說明書用藥總體情況

根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)研究報道，對于本次調(diào)查228例發(fā)生ADE的超說明書用藥進行合理性分析，具備一定文獻(xiàn)依據(jù)的有26例次（慶大霉素口服治療腹瀉2例，黃體酮治療泌尿系結(jié)石及腎絞痛13例，前列地爾用于肺動脈高壓11例），其余均未查到相關(guān)依據(jù)，屬于不合理用藥。目前國內(nèi)外都普遍存在超說明書用藥情況，但其合理性備受爭議[3]。由于輔助用藥、中成藥等藥物臨床研究工作尚不完善，藥品說明書信息尚有欠缺[4]。因此，需要研究制定一個科學(xué)合理的超說明書用藥管理規(guī)范[5]。

3.2 超說明書用藥合理性

3.2.1 超適應(yīng)證 本次調(diào)查最突出的問題是超適應(yīng)證用藥，尤其是中藥制劑?！吨谐伤幣R床應(yīng)用指導(dǎo)原則》提出：中藥注射劑應(yīng)辨證施治，禁止超說明書使用[6]。

表4 ADE臨床表現(xiàn)類型Tab 4 Type of ADE clinical manifestations

表5 嚴(yán)重程度分級Tab 5 Severity classi fi cation of ADE

表6 轉(zhuǎn)歸情況Tab 6 Outcomes of disease

例如，注射用紅花黃色素在我院骨科廣泛應(yīng)用于預(yù)防術(shù)后血栓。該藥品說明書適應(yīng)證為冠心病穩(wěn)定型勞累性心絞痛，是心內(nèi)科常用藥，骨科醫(yī)師認(rèn)為其具有活血化瘀的功效，將其用于骨折、斷肢再植等患者。國內(nèi)確有臨床研究表明，活血化瘀中成藥可用于預(yù)防術(shù)后血栓[7]，但文獻(xiàn)量和病例數(shù)較少，且部分報道并不是單獨使用活血化瘀中成藥，而是與其他抗凝藥聯(lián)合使用[8]。因此，活血化瘀中成藥用于預(yù)防骨科術(shù)后血栓的臨床價值還有待考證[9]。此外還有藥物中毒、顏面神經(jīng)麻痹、甲狀腺功能減退等患者使用谷紅注射液，血管神經(jīng)性頭痛、帶狀皰疹、視網(wǎng)膜脫離患者使用燈盞生脈膠囊，這些超說明書用藥均缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，其有效性和安全性均無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，存在安全隱患。

而臨床上采用黃體酮注射液肌注治療輸尿管結(jié)石和腎絞痛[10]，前列地爾用于降低肺動脈高壓[11]，該用法有大量文獻(xiàn)證據(jù)支持，因此，雖然以上兩種藥物屬于超適應(yīng)證用藥，但臨床藥師分析ADE報告時將其視為合理。

3.2.2 超劑量與超濃度 超單次劑量用藥的現(xiàn)象主要發(fā)生在中成藥和抗菌藥物，隨意地擴大適應(yīng)證、增加劑量或延長療程等不規(guī)范行為，易導(dǎo)致ADE發(fā)生[12]。如醫(yī)囑隨意減少給藥頻次，加大單次劑量，可使血藥濃度發(fā)生較大波動，不僅不能很好地維持有效濃度，還可能在血藥濃度過高時引發(fā)ADE。如頭孢美唑，不論感染程度如何，一律給藥2 g，bid，患者出現(xiàn)靜脈炎、皮疹等ADE。頭孢哌酮舒巴坦，不考慮患者肝功能、感染程度，一律給藥3 g，q 8 h，患者出現(xiàn)血小板減少的ADE。亞胺培南西司他丁給予腎功能異常的患者使用未按照肌酐清除率調(diào)整劑量，7例患者藥物蓄積中毒分別出現(xiàn)了癲癇、精神障礙等ADE。本研究11份谷紅注射液的報告單次給藥劑量為20～40 mL，qd或20 mL，bid，超劑量使用導(dǎo)致患者出現(xiàn)皮疹、寒戰(zhàn)、心慌胸悶等不適。

3.2.3 超溶媒 本次調(diào)查中注射用紅花黃色素，說明書建議使用0.9%氯化鈉注射液稀釋，但是6份報告顯示臨床均使用5%葡萄糖注射液稀釋，患者出現(xiàn)過敏性休克、心慌、靜脈炎等ADE。谷紅注射液說明書推薦本品每10～20 mL宜使用溶媒體積為250～500 mL，而臨床采用100 mL 0.9%氯化鈉注射液作溶媒，溶媒體積小、藥物濃度過高，造成患者局部紅腫、疼痛等靜脈反應(yīng)。由于中藥注射劑成分復(fù)雜，溶媒不合適時，易發(fā)生鹽析、有效成分析出等，增加不溶性微粒的數(shù)量，造成血腫、損傷和壞死等[13]，還會增加內(nèi)毒素和致敏原，從而增加ADE風(fēng)險。

3.2.4 超給藥途徑用藥 本次調(diào)查，在呼吸科和小兒科，氨溴索注射劑廣泛用于霧化吸入，一些患者吸入后出現(xiàn)咳嗽、咽痛、呼吸困難等不適。近年來有一些文獻(xiàn)報道使用鹽酸氨溴索注射液霧化吸入治療慢性支氣管炎、哮喘等呼吸道疾病，療效優(yōu)于靜脈給藥，但是《臨床用藥須知》[14]中并未推薦氨溴索注射液霧化吸入的給藥方式。呼吸道上皮表層覆蓋著中性等滲液體，而鹽酸氨溴索注射液為酸性溶液（pH=5.0），用生理鹽水（pH 5.0～7.5）稀釋，pH增加導(dǎo)致本品產(chǎn)生游離堿沉淀，附著在氣道表面，增加氣道刺激性而加重咳嗽或氣道痙攣[15]。此外，超聲霧化吸入是局部直接給藥，較其他給藥途徑劑量可大大減少，但臨床仍依據(jù)靜脈給藥劑量去霧化給藥，劑量大于霧化所需劑量，其安全性尚不能確定。

3.2.5 超年齡與人群 左氧氟沙星說明書“禁忌癥”項下明確說明：在未成年動物中使用本藥可致關(guān)節(jié)病變、骨或軟骨病變，故國內(nèi)資料建議18歲以下兒童禁用本藥全身制劑（除用于吸入性炭疽外）。但本次調(diào)查有3份ADE報告將左氧氟沙星用于治療兒童中耳炎、上呼吸道感染，患兒出現(xiàn)皮疹、眩暈、嘔吐等不適，是否對骨關(guān)節(jié)及軟骨組織產(chǎn)生影響尚不能定論，仍需遠(yuǎn)期隨訪觀察。此用法屬于禁忌癥用藥，完全違反說明書規(guī)定，應(yīng)禁止這類用藥錯誤發(fā)生。

3.3 我院對超說明書用藥行為的管理措施

為進一步規(guī)范臨床用藥，2017年6月我院制定了《超說明書用藥管理規(guī)定》：①加強對超說明書用藥的監(jiān)控與干預(yù)，通過合理用藥軟件等信息系統(tǒng)提示，禁止醫(yī)師開具不合理處方。②臨床藥師在審方時嚴(yán)格把關(guān)，對臨床超說明書用藥情況開展常規(guī)監(jiān)測和系統(tǒng)評價。③醫(yī)院加強對合理用藥的宣傳教育和培訓(xùn)力度。④完善并及時維護美康藥品信息系統(tǒng)，方便醫(yī)師開藥時及藥師審方時查詢相關(guān)藥品信息。⑤將超說明書用藥納入績效管理，對不合理用藥行為采取全院公示批評、績效扣分等處罰措施。⑥尊重患者的知情權(quán)，醫(yī)師應(yīng)告知超說明書用藥的風(fēng)險和受益，由患者自主決定，并且簽署超說明書用藥的知情同意書。

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