林 珍，蔣 娟，吳小楓，史 濤（解放軍第174醫(yī)院藥劑科，福建 廈門 361003）

藥品不良反應（ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應[1]。藥品不良反應監(jiān)測是藥品安全監(jiān)管、保障患者安全用藥的重要手段?，F對我院2013–2016年收集上報的ADR報告進行統(tǒng)計分析，以期促進臨床安全用藥，減少或避免ADR的發(fā)生。

1 資料與方法

資料來源于2013–2016年我院上報到全軍藥品不良反應監(jiān)測中心的ADR報告2621例。采用回顧性調查分析法，使用Microsoft Excel軟件對報告中患者的性別、年齡、給藥途徑、藥品劑型、藥物類別、抗菌藥物種類、累及的系統(tǒng)/器官損害、ADR程度分級情況、轉歸以及報告者職業(yè)進行統(tǒng)計分析。根據《新編藥物學》[2]對抗菌藥物類別進行分類。對同一報告累及多個系統(tǒng)/器官的分別計算頻次。

2 結果

2.1 ADR報告中患者性別與年齡分布

2621例ADR報告中，男性患者1363例，女性患者1258例，男女之比為1.08 : 1，男性略高于女性。2013年男女比例最高為1.20 : 1，之后男女比例逐年下降，至2016年男女之比為0.98 : 1。報告中以70歲以上的患者為主，共計524例（19.99%）；其次為51 ～60歲的患者，共計482例（18.39%）；再次為61～70歲的患者，共計427例（16.29%）。見表1。

表1 患者性別與年齡分布Tab 1 Gender and age distribution of patients

2.2 引起ADR的給藥途徑分布

2013–2016年ADR報告中，排名前3位的給藥途徑均為靜脈滴注、口服、靜脈注射。靜脈滴注共計1802例（68.75%），其次是口服給藥（19.19%），再次為靜脈注射（3.97%）。見表2。

表2 引起ADR的給藥途徑分布Tab 2 Distribution of routes of administration involved in ADR

2.3 ADR與藥品劑型關系

根據2013–2016年的藥品劑型分布可以看出注射劑、片劑、膠囊均排名前三位。注射劑引起的ADR次數最多，共計2040例（77.83%）；片劑次之，共計335例（12.78%）。見表3。

表3 藥品劑型分布Tab 3 Distribution of drug dosage forms

2.4 ADR所涉及的藥物類別

在2621例ADR所涉及的藥品中，排名前3位的為抗感染藥、抗腫瘤藥、心血管系統(tǒng)用藥，分別占22.47%、17.05%、10.38%?？垢腥舅幹锌咕幬镆鸬腁DR有543例，占抗感染藥的92.19%。詳見表4。

表4 ADR所涉及的藥物類別前十位及構成比Tab 4 The top 10 categories of drugs involved in ADR and constituent ratio

2.5 ADR所涉及的抗菌藥物種類

在543例抗菌藥物引起的ADR中，喹諾酮類抗菌藥物最多，共計124例（22.84%），其中以左氧氟沙星最多，為81例（65.32%）；其次為β-內酰胺類與β-內酰胺酶抑制劑復方制劑116例（21.36%），其中以頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉最多，共計34例，占29.31%；再次為頭孢菌素類抗菌藥物104例（19.15%），其中以頭孢替安最多，共計37例，占35.58%。以單品種計，以左氧氟沙星最多，其次為奧硝唑，再次為頭孢替安。見表5。

2.6 ADR所涉及的系統(tǒng)/器官損害

我院2621例ADR共累及3018例次系統(tǒng)/器官損害。2013–2016年累及前五位的系統(tǒng)/器官損害為消化系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害、全身性損害、心血管系統(tǒng)損害、血液系統(tǒng)損害，其中消化系統(tǒng)損害常年居首位，共計累及748例次，占24.78%，主要表現為惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、唾液增加等。見表6。

2.7 ADR程度分級情況

2621例ADR報告中，以一般的ADR報告為主，有2155例（82.22%）；其次為嚴重的ADR有250例（9.54%）；再次為新的一般的ADR有203例（7.74%）；新的嚴重的ADR報告僅為13例（0.50%）。見表7、8。其中新的一般的ADR涉及110個第一懷疑藥品品種，其中中藥制劑占大多數，共29個（26.36%），以單品種計，丹參川芎嗪注射液、谷紅注射液引起的新的一般的ADR最多，各有10例次，其次為注射用磷酸肌酸鈉，共有7例次。

表5 ADR所涉及的抗菌藥物種類及構成比Tab 5 Types and constituent ratio of antimicrobial agents involved in ADR

表6 ADR所涉及的系統(tǒng)/器官損害例次及構成比Tab 6 The number and constituent ratio of systems and organs involved in ADR

表7 ADR程度分級情況Tab 7 Classi fi cation of ADR degree

表8 新的嚴重的ADR分布情況Tab 8 Distribution of related information about new serious ADR

2.8 ADR轉歸統(tǒng)計

我院2621例ADR患者經過停藥或對癥處理后，至報告時痊愈1931例（73.67%）；好轉646例（24.64%）；未好轉40例（1.53%）；不詳2例（0.08%）；死亡2例（0.08%）。其中1例死亡病例患者因急性支氣管炎相繼服用頭孢地尼分散片、頭孢克肟分散片后出現大皰性疹，最后因膿毒血癥導致死亡。另外一例患者因直腸癌術后11個月復發(fā)入院，給予替吉奧膠囊化療后出現Ⅳ度骨髓抑制，予停藥及對癥處理后，患者病情仍在進展，后因全身多器官功能衰竭導致患者死亡。

2.9 報告者職業(yè)分布

根據我院ADR上報系統(tǒng)對報告者職業(yè)的設定，將所有上報人員分為醫(yī)師、藥師、護士、其他、不詳。醫(yī)師報告的數量逐年增多，共計2578例（98.36%）。護士上報40例（1.53%）；藥師上報僅3例（0.11%）；無其他、不詳上報者。

3 討論

3.1 ADR上報的數量和質量

我院上報的ADR主要來源于住院患者，門診上報的ADR數量較少。報告的數量逐年增多，2016年上報的ADR數量是2013年的2.47倍，這可能與醫(yī)務人員對ADR上報的意識和重視程度有很大的提高有關。在數量不斷增加的同時ADR報告的質量也有很大的提升。這可能與以下因素有關：我院之前ADR報表對患者發(fā)生ADR的情況和處理描述過于簡單，現ADR上報不僅要在報表中記錄ADR的相關情況，還需在患者病歷中詳細記錄ADR的發(fā)生時間、表現、處置情況、轉歸等信息；我院定期在院內網發(fā)布ADR上報情況和藥品不良信息通報，并展開重點藥物監(jiān)測，舉辦ADR培訓和講座；我院目前ADR的上報均為自愿呈報、可疑即報，并非所有上報的ADR報表均為合格報表，我科ADR監(jiān)測員通過查詢說明書、文獻進一步分析藥品與ADR之間的關聯(lián)性，排除干擾因素，剔除不合格報表再上報到監(jiān)測中心，故有效提高了報告質量。下一步的工作重點是減少漏報和少報現象。

3.2 ADR與患者性別和年齡的關系

我院ADR報告統(tǒng)計結果提示，男性患者總例數略高于女性患者，可能與軍隊醫(yī)院就診患者的特殊性相關。ADR可發(fā)生于各個年齡段，我院以70歲以上的患者為主，其次為51～60歲的患者，再次為61～70歲的患者，三者合計1433例，占54.67%，可見老年患者更容易引起ADR，這可能與老年患者機體退化、藥物代謝慢、血漿蛋白含量降低，藥物容易積蓄有關，并且老年患者基礎疾病多，合并用藥種類增多，增加了ADR發(fā)生的概率，故老年患者在診療過程中應合理選擇藥物，并及時根據藥動學、藥效學及個體差異調整用量，遵循個體化給藥原則[3]。我院ADR報告中10歲以下僅56例，兒童肝腎功能發(fā)育不全，也是ADR的高發(fā)人群，我院上報數量較少可能與我院非兒童?？漆t(yī)院，就診患者較少有關，但是兒童用藥仍需引起重視。

3.3 ADR與給藥途徑、藥品劑型的關系

2013–2016年上報ADR報告中靜脈滴注給藥的ADR發(fā)生率逐年上升，均位居首位，這可能與靜脈滴注給藥方式使用廣泛有關。靜脈滴注給藥藥物直接入血，無首過效應，對機體作用強，同時輸液中的pH值、熱原、配伍、滴注速度、輔料等都可能是引起ADR的因素，故當患者在靜脈滴注藥品時更需引起關注?？诜o藥引起的ADR次之，可能與口服給藥經過胃腸道吸收入血液循環(huán)，起效慢，不良反應的癥狀較輕、觀察及反饋滯后等因素相關。故臨床上應根據患者病情，盡量遵循“能口服不肌注、能肌注不輸液”的原則，盡可能避免靜脈給藥帶來的風險，加強患者的用藥教育和隨訪工作[4]。

3.4 ADR所涉及的藥物類別及抗菌藥物種類

我院將ADR所涉及的藥品分為26類，其中抗感染藥常年居于第一位，這可能與抗感染藥物種類多、臨床使用不合理等因素有關；抗腫瘤藥常年居于第二位，可能與腫瘤患者多為中老年患者，器官衰退，生理機能下降，同時抗腫瘤藥治療窗窄，特異性差異有關[5]。隨著每年上報例數的增加，2016年血液系統(tǒng)用藥、神經系統(tǒng)用藥、鎮(zhèn)痛藥有明顯增加，這可能與各科室醫(yī)務人員對ADR上報越來越重視有關。

抗感染藥引起的ADR主要表現為惡心、腹瀉、皮疹、過敏樣反應等?？咕幬镏幸脏Z酮類引起的ADR最多，這與其他文獻報道結果一致[6]，與其抗菌譜廣、無需皮試使用方便，口服吸收良好，廣泛應用于臨床有關。其不良反應主要表現為皮疹、瘙癢、紅斑疹、惡心、嘔吐、腹瀉、靜脈炎、潮紅等，隨著喹諾酮類藥物的廣泛應用，需警惕其可能引起重癥肌無力、周圍神經病變、影響糖尿病患者的血糖控制水平等情況[7]。以單品種計，以左氧氟沙星引起的ADR最多，這與其他文獻報道結果一致[6]。左氧氟沙星所致的不良反應主要表現為神經系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及其附件、全身性損害等。故醫(yī)院應加強抗菌藥物的培訓和分級管理，特別是對喹諾酮藥物的使用更應該嚴格，以提高抗菌藥物應用的合理性。臨床使用抗菌藥物過程中應盡量避免無指征用藥、聯(lián)合用藥、注意詢問患者過敏史，注意交叉過敏反應等，以減少不良反應的發(fā)生。

抗腫瘤藥的ADR主要表現為惡心、嘔吐、皮疹、骨髓抑制、肝腎功能異常等，抗腫瘤藥物對血液系統(tǒng)的損害明顯高于其他藥物，提示在臨床應用時需定期復查血象、肝腎功能，此外，還需重視遠期的ADR如心臟毒性等[5]。

心血管系統(tǒng)用藥的ADR主要表現為皮疹、頭暈、心悸、惡心等，使用心血管藥物的多為老年患者，故心血管系統(tǒng)用藥引起的ADR也較多，在臨床使用過程中應注意關注患者的血壓、心率等情況。

3.5 ADR所涉及的系統(tǒng)/器官損害

2013–2016年我院ADR報告所累及最多的系統(tǒng)/器官損害均為消化系統(tǒng)損害，這與文獻報道結果相一致[3-4]，但是大多文獻ADR所累及最多的系統(tǒng)/器官損害為皮膚及其附件損害[8-9]。消化系統(tǒng)損害的發(fā)生與給藥劑量、速度、時間、途徑、患者體質等因素相關，我院消化系統(tǒng)損害較多可能與患者相對容易觀察、主訴較多有關，大部分癥狀較輕，停藥或對癥處理可緩解。消化系統(tǒng)損害癥狀輕但其發(fā)生率高，應引起醫(yī)務人員重視。其次為皮膚及其附件損害，主要表現為皮疹、瘙癢、紅斑疹、蕁麻疹等，易于發(fā)現與診斷，一般予以停藥或抗過敏治療后可緩解。再次為全身性損害，主要表現為過敏樣反應、高熱、寒戰(zhàn)、過敏性休克等，多是由于抗感染藥物使用較多引起。故用藥過程中應密切關注患者病情變化，定期監(jiān)測其肝腎功能、各項生理指標的變化，及時發(fā)現ADR。

3.6 ADR程度分級情況

2013–2016年上報的ADR中，均以一般的ADR報告為主并且呈逐年上升趨勢，這類ADR通常臨床易于診斷和發(fā)現，癥狀都比較輕，經對癥處理轉歸較好。嚴重的ADR上報數量逐年增多，共計250例，這類ADR主要是抗感染藥、抗腫瘤藥引起的，常對人體器官造成嚴重傷害或危及生命或導致住院等情況，需及時處理。新的ADR共有216例，主要原因是由于藥品上市前研究因為條件限制，使現有說明書上ADR不夠全面；同一個藥品可能因為廠家不同而說明書內容有所差異，在我院ADR上報工作中均以本院在用藥品的廠家說明書為準，故可能出現我院判斷為新的ADR，而其他廠家說明書中有記載。新的一般的ADR中中藥制劑占大多數。中藥制劑中除有效成分外，還有蛋白質、色素等生物大分子物質，無法對其所有成分作出定性和定量分析，臨床使用中滴速過快、超說明書用藥等因素都可能引起ADR[10]。新的ADR可預見性差，故藥品上市后的監(jiān)測對藥品的安全使用至關重要。

3.7 新的嚴重的ADR情況

新的嚴重的ADR共有13例，引起藥源性急性嚴重過敏反應的共有4例，均為用藥數分鐘到數小時發(fā)生的Ⅰ型超敏反應[11]。其中一例患者使用尖吻蝮蛇血凝酶后出現過敏性休克。文獻提示該藥屬異性蛋白，具有抗原性，引起的不良反應多發(fā)生在30 min內[12]，提示臨床用藥前要詳細詢問患者過敏史，皮試陰性者方可用藥，用藥30 min內應密切關注患者體征變化。另外3例是由地佐辛注射液、氯化鈉注射液、谷紅注射液引起的藥源性嚴重過敏樣反應。特別需要注意的是地佐辛注射液在我院使用較多，文獻提示其不良反應的發(fā)生可能與性別、肝臟疾病、科室、滴速、聯(lián)合用藥有關[13]，故在臨床使用中需多加注意。有3例由骨肽氯化鈉注射液、肝水解肽注射液、脾多肽注射液引起，上述藥物為豬或牛的提取物，進入體內易成為抗原，故臨床使用過程中需警惕其不良反應的發(fā)生。有2例由頭孢菌素類抗菌藥物引起，臨床上尚未對頭孢菌素類抗菌藥物使用前是否皮試做統(tǒng)一規(guī)定，建議患者用藥前使用藥品原液進行常規(guī)皮試（說明書有要求的按說明書執(zhí)行），以減少不良反應的發(fā)生[14]。

我院在用巴氯芬片的廠家說明書未提及該藥引起意識模糊，但是其他廠家說明書提及意識模糊為常見不良反應，故在臨床用藥過程中可參照其他廠家說明書對我院在用藥品進行預警。丁二磺酸腺苷蛋氨酸說明書提示長期大量應用未見不良反應，其引起的惡心、嘔吐、胸痛、呼吸困難需做進一步臨床觀察。參麥注射液引起的不良反應文獻報告較多，但其引起高血壓的報道較少，其引起高血壓的機制可能與其使Ca2+內流增多有關，故在用藥前后應常規(guī)監(jiān)測血壓。前列地爾注射液出現溶血性貧血，需進一步臨床考察。以上新的嚴重的ADR中大部分ADR轉歸良好，但是醫(yī)務人員也應提高警惕，特別是及時發(fā)現慢性、潛在、隱匿的ADR，以免對機體造成更大傷害。

3.8 ADR報告者職業(yè)

我院醫(yī)師上報的ADR逐年增多，這可能與我院根據各科室上報情況，設定科室ADR信息聯(lián)絡員和上報基數，制定獎懲措施有關，提高了醫(yī)師上報的積極性。護士僅占1.53%，護士工作在醫(yī)療一線，直接面對患者，應更容易發(fā)現ADR，護士上報較少可能與其對ADR上報的意識不足有關。護士對患者的病情變化非常了解，特別是在患者用藥過程中，能直接發(fā)現ADR，及時向醫(yī)師報告并協(xié)助處理，故要充分發(fā)揮護士在ADR監(jiān)測中的優(yōu)勢[9]。我院藥師報告的ADR較少，可能與藥師長期負責藥品的采購、調劑工作有關，在患者的臨床診療活動中參與度不高，下一步需要臨床藥師發(fā)揮自身優(yōu)勢在ADR監(jiān)測工作中發(fā)揮積極作用。

4 小結

綜上，ADR的發(fā)生與多種因素相關，并在臨床用藥中無法完全避免，提示我們在用藥過程中應嚴格按照說明書用藥，密切關注患者的病情和用藥情況，還應強化不良反應監(jiān)測工作，以保障患者的用藥安全?？刹扇∫韵麓胧和晟葡鄳贫?，進一步落實獎懲措施，提高醫(yī)務人員上報的積極性；加強醫(yī)務人員ADR培訓工作；重視嚴重的、新的ADR的上報工作，減少漏報、瞞報現象；臨床藥師應深入臨床，關注患者用藥情況，對患者進行用藥教育，做好ADR監(jiān)測工作；藥學人員應積極展開用藥咨詢工作，做好ADR宣傳工作，如發(fā)放合理用藥宣傳冊，提高患者安全用藥的意識。通過醫(yī)務人員共同努力，以減少不良反應發(fā)生，確保臨床用藥安全、有效。

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