黃翠麗，郭代紅，朱 曼，蘇 暢,2，吳 旭,2，趙粟裕，馬 亮，趙鵬芝，趙 靚（.解放軍總醫(yī)院臨床藥學(xué)

中心，北京 100853；2.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 401331）

喹諾酮類藥物具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、口服吸收好、組織濃度高等特點(diǎn)被臨床廣泛用于治療各種感染性疾病，是近20年臨床使用較廣泛的一類抗菌藥物。但隨著此類藥物臨床使用量增加，其嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道越來(lái)越多，已引起了廣泛關(guān)注[1]。嚴(yán)重ADR/ADE通常會(huì)導(dǎo)致患者住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)、永久性器官損傷、殘疾甚至死亡等，影響了患者的用藥安全。ADR報(bào)告是進(jìn)行ADR分析評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)，其中嚴(yán)重報(bào)告的數(shù)量和比例是影響ADR報(bào)告系統(tǒng)敏感度的重要指標(biāo)之一，熟悉并掌握喹諾酮類藥物嚴(yán)重ADR/ADE，對(duì)抗感染治療有著重要意義。本文擬對(duì)解放軍ADR監(jiān)測(cè)中心2009–2015年喹諾酮類藥物的嚴(yán)重ADR/ADE進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)其發(fā)生規(guī)律及特點(diǎn)，旨為臨床提供藥品安全性信息，積極發(fā)揮ADR監(jiān)測(cè)的預(yù)警作用。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

基于軍隊(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADR監(jiān)測(cè)管理系統(tǒng)，調(diào)取2009–2015年解放軍ADR監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)中可疑藥品為喹諾酮類藥物的ADR/ADE報(bào)告，共計(jì)9819例，從中篩選出報(bào)告類型為嚴(yán)重的ADR/ADE報(bào)告，報(bào)告均為按照國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[2]，評(píng)價(jià)為“肯定”、“ 很可能”和“可能”的有效報(bào)告310例。

1.2 數(shù)據(jù)整理

采用回顧性分析方法，對(duì)涉及嚴(yán)重ADR/ADE的患者年齡、性別、引起嚴(yán)重ADR/ADE的藥品種類、藥品劑型、給藥途徑、累及系統(tǒng)/器官損害、嚴(yán)重ADR/ADE的報(bào)告人職業(yè)分布、報(bào)告類型、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)、轉(zhuǎn)歸等運(yùn)用Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總和分析。

ADR名稱按照《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》[3]進(jìn)行整理，并對(duì)其累及的系統(tǒng)/器官進(jìn)行分類，對(duì)同一報(bào)告累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，涉及多個(gè)臨床表現(xiàn)的分別計(jì)算頻次。按照《臨床用藥須知》（2010年版）[4]和《新編藥物學(xué)》（第17版）[5]對(duì)喹諾酮類藥物類別進(jìn)行分類，同一藥品不同劑型或不同廠家的計(jì)為1個(gè)品種。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用Fisher檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 喹諾酮類藥物嚴(yán)重ADR/ADE報(bào)告的基本情況

310例喹諾酮類藥物嚴(yán)重ADR/ADE占同期喹諾酮類藥物ADR/ADE總報(bào)告數(shù)的3.15%，其中嚴(yán)重的298例（96.13%），新的嚴(yán)重的12例（3.87%）。310例嚴(yán)重ADR/ADE中肯定10例（3.23%）；很可能的159例（51.29%）；可能的141例（45.48%）。報(bào)告人職業(yè)分布主體為醫(yī)生，上報(bào)180例（58.06%），藥師上報(bào)77例（24.84%），護(hù)士上報(bào)53例（17.10%）。

2.2 患者的性別和年齡

男性患者170例（54.84%），女性患者140例（45.16%），男女比例為1.21 : 1?；颊叩钠骄挲g為（57.64±22.27）歲，最小為18歲，最大為100歲，患者各年齡段分布組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=28.95，P＜ 0.05），詳見(jiàn)表1。

表1 患者的年齡及性別分布Tab 1 Age and gender distribution of patients

2.3 給藥途徑及藥品劑型

310例嚴(yán)重ADR/ADE共涉及4種給藥途徑，其中靜脈滴注262例（84.52%）、口服42例（13.55%）、靜脈注射4例（1.29%），僅眼內(nèi)用藥2例（0.64%）。涉及6種藥品劑型，按構(gòu)成比由高到低的順序依次為：注射劑257例（82.90%）、片劑36例（11.61%）、粉針劑8例（2.58%）、膠囊劑6例（1.94%）、滴眼劑2例（0.65%）、分散片1例（0.32%）等。

2.4 喹諾酮類藥物品種

310例嚴(yán)重ADR/ADE共涉及11個(gè)藥物品種，詳見(jiàn)表2。排名前五位分別為左氧氟沙星122例（39.35%），莫西沙星116例（37.42%），環(huán)丙沙星22例（7.10%），加替沙星13例（4.19%），帕珠沙星10例（3.23%）。

表2 310例嚴(yán)重ADR/ADE的藥物品種分布Tab 2 The drug distribution of 310 serious ADR/ADE

2.5 累及的系統(tǒng)/器官及不良反應(yīng)表現(xiàn)

310例嚴(yán)重ADR/ADE累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，383例次，詳見(jiàn)表3。全身性損害最多見(jiàn)93例次（24.28%），主要的不良反應(yīng)表現(xiàn)包括過(guò)敏性休克、過(guò)敏樣反應(yīng)、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、暈厥等；其次為皮膚及其附件損害51例次（13.32%），主要的不良反應(yīng)表現(xiàn)包括皮疹、瘙癢、水皰疹、多形性紅斑、剝脫性皮炎。神經(jīng)紊亂位居第3位，主要的不良反應(yīng)表現(xiàn)有意識(shí)模糊、譫妄等。排序前10位的嚴(yán)重ADR/ADE和相應(yīng)項(xiàng)下排序前5位的單品種分布情況，詳見(jiàn)表4。

表3 嚴(yán)重ADR/ADE累及系統(tǒng)/器官分布Tab 3 The distribution of system and organ involved in serious ADR/ADE

2.6 轉(zhuǎn)歸和死亡病例

310例嚴(yán)重ADR/ADE中治愈95例（30.65%）；好轉(zhuǎn)145例（46.77%）；持續(xù)10例（3.23%）；留下后遺癥58例（18.70%）；死亡2例（0.65%）。1例死亡報(bào)告中患者患暴發(fā)性肝衰竭。

3 討論

3.1 報(bào)告人職業(yè)及患者基本情況

310例嚴(yán)重ADR/ADE報(bào)告中，報(bào)告人職業(yè)以醫(yī)生和藥師為主，護(hù)士次之，原因推測(cè)與醫(yī)生是直接接觸患者并給予診療者，而藥師尤其是臨床藥師，通過(guò)開(kāi)展?？婆R床藥學(xué)服務(wù)、處方審核、合理用藥咨詢、用藥教育等工作，可及時(shí)識(shí)別和發(fā)現(xiàn)潛在的用藥安全問(wèn)題，在患者安全、合理用藥方面發(fā)揮著不可忽視的作用。

表4 排序前10位ADR名稱與涉及的前5位喹諾酮類藥物Tab 4 The top 10 ADR/ADE and top 5 quinolones in terms of occurrence frequency

310例嚴(yán)重ADR/ADE報(bào)告中，男性患者多于女性患者，涉及多個(gè)年齡段患者，其中60歲以上的老年患者占45.48%，提示隨著我國(guó)人口的老齡化趨勢(shì)，在臨床開(kāi)展針對(duì)老年患者的ADR監(jiān)測(cè)工作將成為ADR領(lǐng)域的工作重點(diǎn)。此外，老年患者由于臟器功能衰退，容易導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，血漿白蛋白低，血中游離藥物濃度偏高，易導(dǎo)致藥物療效過(guò)強(qiáng)而發(fā)生ADR/ADE，且合并多種基礎(chǔ)疾病如高血壓、心臟病、糖尿病，需要聯(lián)合、長(zhǎng)期用藥，為發(fā)生ADR/ADE的易感因素[6]，用藥中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)老年患者的用藥監(jiān)護(hù)，減少或避免嚴(yán)重ADR/ADE的發(fā)生。喹諾酮類藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有一定的關(guān)節(jié)軟骨毒性，在未成年動(dòng)物中可引起關(guān)節(jié)病，因此禁用于未成年患者。此次分析報(bào)告中，雖然出現(xiàn)嚴(yán)重ADR/ADE最小患者為18歲，但有2例18歲患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛癥狀，考慮該類藥物的關(guān)節(jié)軟骨毒性，建議18歲患者使用要慎重。

3.2 給藥途徑及給藥劑型

引起嚴(yán)重ADR/ADE的藥品劑型以注射劑和粉針劑為主，占85.48%。給藥途徑以靜脈滴注為主，占84.52%。以上信息提示從患者安全用藥的角度出發(fā)，口服用藥能治愈的盡量不要靜脈用藥[7]?！犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則》也指出：對(duì)于輕、中度感染的大多數(shù)患者，應(yīng)予口服治療，選取口服吸收良好的抗菌藥物品種，不必采用靜脈注射給藥；接受注射用藥的感染患者經(jīng)初始注射治療病情好轉(zhuǎn)并能口服時(shí)，應(yīng)及早轉(zhuǎn)為口服給藥[8]。

3.3 藥物種類及累及的系統(tǒng)/器官

310例嚴(yán)重ADR/ADE報(bào)告中，以左氧氟沙星（39.74%）和莫西沙星（37.79%）為主，與其他相關(guān)報(bào)道結(jié)果[9]一致，提示與喹諾酮類藥物臨床使用率較高有關(guān)。310例嚴(yán)重ADR/ADE累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，以全身性損害最多見(jiàn)，其次為皮膚及其附件損害和神經(jīng)紊亂。從表4可見(jiàn)：過(guò)敏性休克位居首位，涉及的藥物以左氧氟沙星、莫西沙星、洛美沙星、加替沙星、環(huán)丙沙星等為主，提示氟喹諾酮類藥物抗菌譜廣，使用方便，不需皮試，但仍存在過(guò)敏性休克的風(fēng)險(xiǎn)。引起肝功能異常的品種中莫西沙星位居首位，其余為左氧氟沙星、洛美沙星、環(huán)丙沙星、加替沙星。過(guò)敏樣反應(yīng)中左氧氟沙星、莫西沙星等藥物較為常見(jiàn)。提示在喹諾酮類藥物的應(yīng)用中除關(guān)注藥物的療效，還應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者的肝功能、過(guò)敏反應(yīng)以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。另外有2例80歲以上的患者分別出現(xiàn)肌腱炎、肌腱斷裂癥狀。跟腱炎、肌腱斷裂是氟喹諾酮類藥物罕見(jiàn)的不良反應(yīng)。臨床經(jīng)驗(yàn)表明，老年人應(yīng)用該類藥物，特別是合用長(zhǎng)期大劑量皮質(zhì)激素治療時(shí)，易造成肌腱損傷。2008年7月8日，美國(guó)FDA在氟喹諾酮類藥物處方信息中，添加了黑框警告，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)應(yīng)用氟喹諾酮類藥物可導(dǎo)致肌腱炎和肌腱斷裂的危險(xiǎn)。FDA公告稱[10]，年齡＞ 60歲的腎、心和肺移植受者，當(dāng)同時(shí)用皮質(zhì)激素時(shí)，此危險(xiǎn)進(jìn)一步增加。只有證明或高度懷疑患有細(xì)菌感染性疾病患者，才被考慮選用氟喹諾酮類藥物治療和預(yù)防?；颊呷舫霈F(xiàn)腱疼痛、腫脹、炎癥或腱斷裂情況，應(yīng)立即停用并就診。

3.4 轉(zhuǎn)歸情況及死亡病例

310例嚴(yán)重ADR/ADE治愈和好轉(zhuǎn)的報(bào)告占絕大多數(shù)，僅有部分病例表現(xiàn)為持續(xù)、有后遺癥和死亡，說(shuō)明一旦患者發(fā)生嚴(yán)重ADR，醫(yī)務(wù)人員能及時(shí)處理，使得大多數(shù)ADR能得到有效控制，但仍有少數(shù)ADR會(huì)給患者帶來(lái)嚴(yán)重?fù)p傷甚至死亡，應(yīng)引起足夠重視。1例死亡病例報(bào)告中，為暴發(fā)性肝衰竭所致，可疑藥物為莫西沙星，兩者的因果關(guān)系評(píng)價(jià)為可能。由于德國(guó)相繼出現(xiàn)口服莫西沙星引起肝衰竭死亡的報(bào)告，于是歐洲藥品管理（EMEA）人用藥物委員會(huì)（CHMP）審查了全部含莫西沙星口服藥的安全性資料。在2008年7月會(huì)議上，CHMP 得出下述結(jié)論[11]：莫西沙星口服劑型對(duì)臨床適應(yīng)證的好處超過(guò)危險(xiǎn)，但出于安全考慮，CHMP建議限制其應(yīng)用，并加強(qiáng)對(duì)莫西沙星口服劑型存在腹瀉、心衰（婦女和老年人）、嚴(yán)重皮膚反應(yīng)和致死性肝損傷危險(xiǎn)的警告。提示暴發(fā)性肝衰竭作為危及患者生命的嚴(yán)重ADR，是在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生的一種強(qiáng)烈的多臟器累及癥候群，臨床應(yīng)高度重視此類ADR的防范和救治。

4 小結(jié)

喹諾酮類藥物ADR/ADE報(bào)告的收集和評(píng)價(jià)，有助于加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員對(duì)喹諾酮類藥物安全性的認(rèn)識(shí)。從本文對(duì)310例喹諾酮類藥物嚴(yán)重ADR/ADE的報(bào)告分析看，涉及多個(gè)藥物品種，可累及多個(gè)系統(tǒng)/器官損害，提示臨床應(yīng)用喹諾酮類藥物時(shí)，需根據(jù)患者的實(shí)際情況和藥物的ADR特點(diǎn)，針對(duì)性的評(píng)估患者的肝功能、過(guò)敏反應(yīng)以及神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀體征變化。在重視抗感染療效的同時(shí)，還應(yīng)警惕潛在的藥品安全問(wèn)題，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及時(shí)干預(yù)，最大程度地降低用藥安全風(fēng)險(xiǎn)。

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