陶興茹，陳海燕（鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450000）

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）為葉酸還原酶抑制劑，通過抑制二氫葉酸還原為有活性的四氫葉酸，從而阻斷DNA的生物合成，目前已成為應(yīng)用于白血病、淋巴瘤、頭頸部腫瘤、骨肉瘤以及多種自身免疫性疾病最為廣泛的一種抗代謝藥物。尤其大劑量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HD-MTX）沖擊治療可以透過血腦和血睪屏障，消滅隱藏在其中的腫瘤細(xì)胞，可以降低惡性腫瘤的髓外復(fù)發(fā)，對提高總體無病生存率起到了重要作用，研究[1]顯示常以MTX 1～5 g·m-2作為HD-MTX治療急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）的安全劑量。由于MTX毒性的選擇性差，HD-MTX在清除腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對所有快速分裂的正常細(xì)胞如腸道上皮細(xì)胞、口腔黏膜細(xì)胞和骨髓細(xì)胞也有嚴(yán)重的毒性作用[2]。因此，臨床使用HD-MTX化療時(shí)，較易出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)[3-4]，主要表現(xiàn)為：骨髓抑制、黏膜潰瘍、胃腸反應(yīng)、肝腎臟功能異常、皮膚損害、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。大劑量甲氨蝶呤化療時(shí)，約三分之二以上的患兒出現(xiàn)皮膚黏膜損害和胃腸道反應(yīng)，其他不良反應(yīng)可見肝腎功能損害、發(fā)熱、骨髓抑制、過敏反應(yīng)等，且這些不良反應(yīng)多見于甲氨蝶呤排泄延遲的患兒。雖然水化、堿化、亞葉酸鈣解救等規(guī)范化治療的施行，降低了相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生[5]，但仍有一部分患者出現(xiàn)MTX的排泄延遲。因此，如何在保證MTX療效的前提下，快速、有效地拮抗MTX毒性，減少M(fèi)TX排泄延遲引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)，成為臨床上的關(guān)注熱點(diǎn)?，F(xiàn)將臨床藥師對1例甲氨蝶呤排泄延遲引起不良反應(yīng)的患兒藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程匯報(bào)如下。

1 病例概況

患兒，男性，10歲3個(gè)月，體質(zhì)量40 kg，體表面積1.24 m2，因“確診急性淋巴細(xì)胞白血病2個(gè)月余，擬行HD-MTX方案化療”于2017年5月27日入院?；純?個(gè)月前因發(fā)現(xiàn)雙下肢瘀點(diǎn)1個(gè)月，淋巴結(jié)腫大3 d住院治療，經(jīng)骨髓常規(guī)及免疫分型確診為“急性淋巴細(xì)胞白血?。↙2型，普通B型，中危組）”，中危因素：初診時(shí)年齡＞10歲，免疫標(biāo)記：Common B-ALL。分子生物學(xué)：Ig基因重排（FR1-JH、FR2-JH、FR3-JH）、TCR基因重排（TCRD）均陽性。染色體核型分析：55，XY，+X，+4，+6，+8，+10，+13，+17，+21，+21（18）/46，XY（2）。經(jīng)誘導(dǎo)化療后達(dá)到完全緩解，此次在鞏固強(qiáng)化治療后采用HD-MTX方案化療。

入院查體：T 36.2 ℃，HR 118次·min-1，R 24次·min-1，BP 111/74 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清，精神可，雙肺呼吸音清，查體未見明顯異常。入院診斷為“急性淋巴細(xì)胞白血?。↙2型，普通B型，中危組）”。

2 主要治療經(jīng)過

入院后完善相關(guān)檢查，進(jìn)行化療前評估，排除化療禁忌，開始行HD-MTX化療前水化、堿化尿液，2017年5月29日給予HD-MTX 6.21 g（5 g·m-2）化療，具體為0.5 g入100 mL液體，在60 min內(nèi)快速靜脈滴注，余量于23 h內(nèi)均勻滴入，同時(shí)三聯(lián)鞘注地塞米松5 mg + 阿糖胞苷0.03 g + MTX 12.5 mg，并予以5%碳酸氫鈉堿化尿液及水化，化療前給予鹽酸昂丹司瓊注射液（4 mg，st）止吐輔助治療，化療過程順利。并于開始化療36 h給予亞葉酸鈣（18.5 mg，q 6 h，ivgtt）進(jìn)行解救。藥師建議醫(yī)師監(jiān)測甲氨蝶呤24 h和48 h血藥濃度，了解甲氨蝶呤在體內(nèi)的代謝情況，化療后第2天患兒出現(xiàn)精神食欲差、惡心、頻繁嘔吐、腹痛腹瀉、頭痛頭暈、關(guān)節(jié)痛和腰部肌肉痛。血藥濃度監(jiān)測示甲氨蝶呤血清藥物濃度分別為143.36 μmol·L-1（24 h）和10.72 μmol·L-1（48 h）。藥師協(xié)助醫(yī)師考慮是甲氨蝶呤延遲排泄引起的不良反應(yīng)，建議繼續(xù)止吐、增加水化堿化量，及增加亞葉酸鈣給藥劑量（37 mg，q 6 h）等對癥處理，醫(yī)生予以采納。醫(yī)生考慮頻繁嘔吐對消化道黏膜損傷，2017年5月31日加用注射用奧美拉唑和西咪替丁注射液保護(hù)胃黏膜，藥師考慮奧美拉唑可延遲甲氨蝶呤的排泄，建議停用，醫(yī)生采納建議。藥師協(xié)同醫(yī)生密切監(jiān)測患者臨床癥狀，化療后第4天患兒口腔黏膜出現(xiàn)潰瘍破損，繼續(xù)加強(qiáng)口腔護(hù)理，輔助檢查急診丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）285 U·L-1，生化示ALT 293 U·L-1，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）236 U·L-1，加用丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷注射液保肝治療?；純簮盒膰I吐仍嚴(yán)重，2017年6月1日將昂丹司瓊改為格拉司瓊注射液（3 mg，qd）止吐。2017年6月5日患兒出現(xiàn)發(fā)熱，T 38.1 ℃，稍有咳嗽，查血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.72×109·L-1、中性粒細(xì)胞絕對值0.57×109·L-1、血紅蛋白88 g·L-1，血小板計(jì)數(shù)44×109·L-1，給予哌拉西林他唑巴坦（1.67 g，q 8 h）抗感染治療，并予重組人粒細(xì)胞刺激因子（150 μg，st）升白細(xì)胞、止血等對癥處理。經(jīng)對癥治療，甲氨蝶呤血清藥物濃度逐漸下降，依次是1.06 μmol·L-1（96 h）、0.73 μmol·L-1（120 h）、0.44 μmol·L-1（144 h）、0.32 μmol·L-1（192 h）、0.20 μmol·L-1（240 h）。2017年6月8日輔助檢查校正肌酐清除率（Ccr） 57.28 mL·min-1，提示患兒腎功能有輕度損傷，給予阿魏酸哌嗪片輔助治療。2017年6月9日患兒體溫正常，惡心嘔吐、腹痛腹瀉、頭痛頭暈、關(guān)節(jié)痛、腰部肌肉痛、口腔黏膜潰瘍、肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，粒細(xì)胞缺乏癥狀得到糾正，患兒一般情況可，于2017年6月9日出院。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

在患兒進(jìn)行化療的過程中，臨床藥師根據(jù)該患兒的具體情況制定了監(jiān)護(hù)目標(biāo)：1）關(guān)注患兒用藥后是否出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，監(jiān)測患兒藥品用法用量；2）監(jiān)測MTX血藥濃度，協(xié)助臨床醫(yī)生制定治療方案；3）臨床藥師做好患者用藥教育和咨詢工作。

3.1 止吐藥的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患兒采用大劑量甲氨蝶呤進(jìn)行化療，雖已給予堿化水化等處理，化療后第2天患兒出現(xiàn)精神食欲差，惡心、頻繁嘔吐、腹痛腹瀉等胃腸道反應(yīng)，頭痛頭暈、關(guān)節(jié)痛和腰部肌肉痛。患兒嘔吐頻繁，根據(jù)兒童癌癥抗腫瘤藥物分類指南[6]，該患兒應(yīng)用的甲氨蝶呤（5 g·m-2）屬于中度催吐危險(xiǎn)的化療藥物。國內(nèi)外指南[7-9]關(guān)于中度催吐危險(xiǎn)的化療藥物的預(yù)防和治療，推薦應(yīng)用昂丹司瓊/格拉司瓊/帕洛諾司瓊+地塞米松預(yù)防和治療嘔吐，該患兒化療前已應(yīng)用昂丹司瓊和地塞米松止吐，指南[7,9]推薦兒童昂丹司瓊給藥劑量為治療前一次5 mg·m-2應(yīng)用，然后5 mg·m-2，q 12 h給藥，每次最大劑量不超過8 mg。該患兒化療前給予昂丹司瓊4 mg，iv，患兒仍出現(xiàn)頻繁嘔吐，藥師認(rèn)為昂丹司瓊給藥劑量偏低，止吐效果欠佳，建議醫(yī)師將昂丹司瓊劑量增加至指南推薦劑量5 mg·m-2，醫(yī)師予以采納，將昂丹司瓊改為6 mg，qd。治療2 d后患兒仍有嘔吐，有研究[10]顯示，昂丹司瓊與格拉司瓊進(jìn)行比較，后者預(yù)防治療急性嘔吐效果更優(yōu)，當(dāng)止吐控制不佳時(shí)可將昂丹司瓊改為格拉司瓊。指南[7,9]推薦格拉司瓊用于中致吐化療藥物所致急性嘔吐劑量為靜脈用40 μg·kg-1，iv，qd，該患兒使用昂丹司瓊止吐未見好轉(zhuǎn)，2017年6月1日醫(yī)生將昂丹司瓊更換為格拉司瓊注射液3 mg（75 μg·kg-1），qd，該患兒應(yīng)用劑量較指南推薦兒童用藥劑量偏大。經(jīng)治療患兒嘔吐癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。

3.2 甲氨蝶呤排泄延遲的處理

甲氨蝶呤在體內(nèi)主要經(jīng)腎臟排泄，臨床上可以通過充分水化、堿化尿液、保持雙通道靜脈滴注、監(jiān)測血藥濃度、應(yīng)用四氫葉酸鈣解救以及加強(qiáng)口腔黏膜、肛門皮膚的護(hù)理等措施，降低MTX的毒性作用[11]，但仍有一部分患者出現(xiàn)MTX的排泄延遲。MTX排泄延遲定義為超過時(shí)間-血藥安全濃度標(biāo)準(zhǔn)，各個(gè)研究中心對MTX的延遲排泄有不同的判斷標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)學(xué)者將MTX的排泄延遲定義為用藥24 h后血藥濃度≥10 μmol·L-1，48 h的血藥濃度≥1 μmol·L-1，72 h的血藥濃度≥0.2 μmol·L-1[5]。該患兒入院后先給予堿化液體輸注，使尿液pH ＞ 7，化療時(shí)給予大量的水化4000 mL·m-2·d-1促進(jìn)甲氨蝶呤排泄，給藥36 h后加用注射用亞葉酸鈣18.5 mg，q 6 h解救甲氨蝶呤，經(jīng)血藥濃度監(jiān)測示甲氨蝶呤血清藥物濃度分別為143.36 μmol·L-1（24 h），10.72 μmol·L-1（48 h），即提示MTX存在明顯排泄延遲，給藥增加亞葉酸鈣劑量（37 mg，q 6 h）繼續(xù)解救。患兒口腔黏膜出現(xiàn)潰瘍破損，為減少甲氨蝶呤對患兒口腔黏膜的損傷，另給予注射用亞葉酸鈣+滅菌注射用水漱口，加強(qiáng)口腔、皮膚和肛門的護(hù)理。

對于MTX的排泄延遲，臨床藥師認(rèn)為：一方面是加強(qiáng)亞葉酸鈣解救，另外一方面需分析該患者是否存在引起延遲排泄的因素。大劑量MTX排泄延遲影響因素包括[12]：①生理因素：包括年齡、腎功能；②藥物相互作用：包括質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、非甾體類抗炎藥、抗菌藥物；③代謝酶與轉(zhuǎn)運(yùn)體。結(jié)合該患者情況，化療前腎功能未見明顯異常，代謝酶及轉(zhuǎn)運(yùn)體基因未檢測，藥物相互作用方面該患兒化療時(shí)出現(xiàn)腹痛，加用奧美拉唑保護(hù)胃黏膜，研究顯示二者聯(lián)合使用會(huì)增加MTX排泄延遲的概率[13]，增加甲氨蝶呤的血藥濃度[14-15]。2016年5月美國FDA更新警告信息，指出質(zhì)子泵抑制劑與甲氨蝶呤聯(lián)用時(shí)可能會(huì)升高甲氨蝶呤和其代謝產(chǎn)物的血清水平，導(dǎo)致甲氨蝶呤中毒。因此藥師建議停用奧美拉唑。經(jīng)對癥治療，甲氨蝶呤血清藥物濃度逐漸下降至安全范圍0.20 μmol·L-1（240 h），2017年6月9日停止亞葉酸鈣的解救。

3.3 肝腎功能的監(jiān)護(hù)

使用大劑量甲氨蝶呤化療時(shí)可引起患者肝腎功能異常，甲氨蝶呤引發(fā)的肝損傷雖然大多數(shù)停藥后可恢復(fù)，但如果處理不及時(shí)，可造成嚴(yán)重的肝細(xì)胞破壞，會(huì)導(dǎo)致不可逆的損傷。該患兒化療之前肝腎功能未見明顯異常，2～3 d監(jiān)測一次肝功能，化療后第4天患兒輔助檢查示ALT 293 U·L-1，AST 236 U·L-1，提示肝功能損害，藥師建議對癥保肝治療，加用丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷保肝，復(fù)方甘草酸苷通過抑制磷脂酶A2的活性，阻斷花生四烯酸在起始階段的代謝水平，發(fā)揮肝細(xì)胞增殖促進(jìn)作用。腺苷蛋氨酸可同時(shí)通過轉(zhuǎn)硫基作用，增加生成細(xì)胞內(nèi)主要解毒劑谷胱甘肽和半胱氨酸，增加肝細(xì)胞的解毒作用。兩者作用機(jī)制不同，合用時(shí)治療肝損傷具有較好療效。

甲氨蝶呤主要通過腎臟排泄，引起腎毒性的主要機(jī)制為MTX及其代謝產(chǎn)物在腎小管沉積造成腎小管阻塞從而產(chǎn)生腎毒性，該患兒給藥前及給藥過程中給予充分堿化尿液和大量水化，尿液pH ＞ 7.5，患兒生化檢查示尿素偏低，考慮腎功能失調(diào)或肝損傷，給予內(nèi)生肌酐清除率監(jiān)測，結(jié)果顯示校正Ccr 57.28 mL·min-1偏低，即提示患兒腎功能有輕度損傷，給予阿魏酸哌嗪片輔助治療。

3.4 化療后粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的監(jiān)護(hù)

骨髓抑制是甲氨蝶呤常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)，常出現(xiàn)在化療結(jié)束后7～10 d時(shí)，主要引起外周血白細(xì)胞和血小板減少，尤其在應(yīng)用大劑量甲氨蝶呤后，臨床藥師在該患兒化療后每日監(jiān)測患兒血常規(guī)，評價(jià)骨髓抑制情況，2017年6月5日化療后第7天，患兒出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.1 ℃，稍有咳嗽， 查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.72×109·L-1、中性粒細(xì)胞絕對值0.57×109·L-1、血紅蛋白88 g·L-1，血小板計(jì)數(shù)44×109·L-1，《中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（2016年版）》對粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的患兒強(qiáng)烈推薦盡早經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗菌藥物治療，因此藥師建議加用哌拉西林他唑巴坦（1.67 g，q 8 h）抗感染治療，并予重組人粒細(xì)胞刺激因子（150 μg，st）升白細(xì)胞、止血等對癥處理。另外囑患兒清潔口腔及肛周皮膚，減少感染的發(fā)生。2017年6月9日患兒體溫正常，血常規(guī)示粒細(xì)胞缺乏狀態(tài)逐漸改善，停止抗感染治療。

在本例患兒甲氨蝶呤延遲排泄解救過程中，臨床藥師與醫(yī)師密切合作，利用自身藥學(xué)知識，協(xié)助醫(yī)師處理藥品不良反應(yīng)，更早的提供解救方法，減輕藥物對患者的危害。一直持續(xù)檢測甲氨蝶呤血藥濃度至安全范圍以下，為臨床解救治療提供很好的依據(jù)，對臨床醫(yī)師判斷病情變化提供技術(shù)支持。

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