董利森，王東曉（.解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)中心，北京 00853；2.鄂爾多斯市中心醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古 鄂爾多斯 07000）

1 臨床資料

患者，男性，86歲。主因“咳痰喘息加重1周”于2016年4月1日入院?；颊?個月前不慎扭傷腰部，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，臥床休息治療。期間患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰癥狀，體力逐漸下降，不能下床行走。1周前突發(fā)呼吸困難，伴喘息，活動后顯著，咳嗽明顯，咳痰無力，咳少量黃色膿痰。食欲差，無惡心、嘔吐，無心慌、心悸。小便正常，大便為黑便。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院胸片提示雙肺感染可能性大。為進(jìn)一步診治于2016年3月27日于我院急診科就診，完善血常規(guī)、凝血四項、生化檢驗及胸部CT檢查，給予輸液治療（具體藥物不詳）?；颊甙Y狀控制欠佳，血常規(guī)提示貧血進(jìn)行性加重，凝血酶原時間延長，為進(jìn)一步診治于2016年4月1日轉(zhuǎn)至呼吸內(nèi)科?；颊咂饺臻L期口服腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液（TPF）維持正常營養(yǎng)，無腹瀉及消化不良等出現(xiàn)。

既往腔隙性腦梗死20余年，病情穩(wěn)定，無精神異常。腰椎間盤突出癥病史9年，右跟骨骨折病史8年。2014年8月21日行右側(cè)股骨粗隆間骨折閉合復(fù)位髓內(nèi)釘內(nèi)固定術(shù)。有輸血史，對磺胺類藥物過敏，無食物過敏史。無吸煙、飲酒史。

入院查體：T 36.7 ℃，P 85次·min-1，R 21次·min-1，BP 130/85 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清，精神差，平臥位，體質(zhì)消瘦，貧血面容，全身皮膚黏膜無黃染，無皮疹、皮下出血。頸部及鎖骨上未觸及腫大淋巴結(jié)。雙肺呼吸音低，未聞及干濕性啰音。心律齊，未聞及雜音。右側(cè)股骨外側(cè)皮膚可見陳舊性手術(shù)疤痕，骶尾處見敷料包扎。四肢肌力3級，雙下肢無水腫。雙側(cè)Babinski征陰性。

輔助檢查：2016年3月27日行如下相關(guān)檢查，血常規(guī)：白細(xì)胞10.51×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比87.6%，血紅蛋白82 g·L-1，提示貧血進(jìn)行性加重。血生化：白蛋白33 g·L-1，Mg2+0.80 mmol·L-1。凝血功能：凝血酶原時間46.9 s，余正常；動脈血氣：PaO265 mm Hg，PaCO231 mm Hg，SaO276%。腦CT提示：腔隙性腦梗死。胸部CT提示：1）雙肺感染性病變；2）雙側(cè)胸腔積液；3）主動脈壁粥樣硬化，心腔密度減低。肝膽胰脾超聲未見異常。

入院診斷：1）肺部感染；2）胸腔積液；3）上消化道出血；4）失血性貧血；5）腔隙性腦梗死；6）腰椎間盤突出癥。

患者入院前長期口服腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液（TPF）維持正常營養(yǎng)，既往無不適癥狀出現(xiàn)。本次入院先后給予抗感染、祛痰、抑酸、輸血、營養(yǎng)支持以及鼻導(dǎo)管低流量吸氧等治療。先后使用注射用頭孢美唑（2 g，bid，ivgtt，9月29日停用）、注射用頭孢吡肟（1.0 g，bid，ivgtt，4月20日停用）、鹽酸米諾環(huán)素膠囊（100 mg，q 12 h，po，5月22日停用）、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g，q 12 h，ivgtt，9月12日停用）、氟康唑注射液（0.2 g，qd，ivgtt，6月27日停用）、乳酸左氧氟沙星注射液（0.5 g，qd，ivgtt，10月13日停用）、注射用比阿培南（0.3 g，bid，ivgtt，10月13日停用）、鹽酸氨溴索注射液（30 mg，bid，ivgtt，4月1日– 11月7日）以及注射用奧美拉唑（40 mg，qd，ivgtt，4月1日– 10月25日）等藥物治療。

經(jīng)過長期治療，7月10日起患者咳嗽減輕，無咳痰，氣短喘息癥狀改善，食欲尚可，二便正常，無黑便。復(fù)查血常規(guī)、血生化、離子、凝血及動脈血氣未見異常。腦CT（7月6日）提示：腔隙性腦梗死，較之前變化不大。胸部CT（7月6日）提示：1）雙肺下葉纖維條索影，未見炎性病變，較之前（3月27日）明顯吸收；2）主動脈壁粥樣硬化。

10月21日患者突然出現(xiàn)情緒煩躁，動作及言語增多，胡言亂語，憑空視物，看到病房里的半空有蘋果、蛇或者人，并對空亂抓，夜間加重，白天睡眠增多?；颊吒腥景Y狀平穩(wěn)，無咳嗽咳痰，無發(fā)熱，無氣短喘息，急查顱腦CT（10月22日）示腔隙性腦梗死，未見新發(fā)梗死性病灶。10月23日復(fù)查血常規(guī)、血生化及動脈血氣，血鎂為0.56 mmol·L-1（0.55～1.11 mmol·L-1），較入院偏低，余正常，血鎂處于正常水平，未補(bǔ)充。醫(yī)師排除疾病因素，臨床藥師積極協(xié)同醫(yī)生排查藥物因素，通過詳細(xì)查閱患者用藥情況，詢問病史、既往用藥史等，結(jié)合藥品說明書及文獻(xiàn)資料，考慮同長期服用奧美拉唑的可能性大，并且該藥初始用于預(yù)防消化道出血，患者目前無相關(guān)胃腸道不適，不具有預(yù)防應(yīng)激性潰瘍及消化道出血的用藥指征[1-4]，可停用該藥。醫(yī)生采納建議，于10月25日停用該藥，10月26日患者煩躁、幻視、胡言亂語等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，10月28日心理科會診給予奧氮平片（1.25 mg，qn），10月30日患者神志清楚，情緒穩(wěn)定，無精神異常癥狀，11月2日停用奧氮平片，患者精神癥狀良好。由于患者長期入住醫(yī)院，臨床藥師繼續(xù)監(jiān)護(hù)患者的精神癥狀，患者之后未再使用奧美拉唑，未再出現(xiàn)精神異常。

2 討論

2.1 藥品不良反應(yīng)相關(guān)性分析

根據(jù)患者入院過程中的主要用藥情況，在出現(xiàn)不良反應(yīng)時，先后使用的頭孢美唑、頭孢吡肟、米諾環(huán)素膠囊、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、氟康唑注射液等藥品至少已停藥近1個月，既往停藥之后，患者未出現(xiàn)精神異常。上述藥品引起的不良反應(yīng)相關(guān)性極低。

患者出現(xiàn)不良反應(yīng)前，無新增藥品，臨床藥師認(rèn)為該不良反應(yīng)可能與近期停用的藥物乳酸左氧氟沙星、比阿培南以及長期使用的腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液（TPF）、氨溴索、奧美拉唑鈉等有關(guān)。對藥品不良反應(yīng)相關(guān)性進(jìn)行分析：氨溴索注射液和腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液（TPF）說明書中均無精神異常不良反應(yīng)的內(nèi)容，相關(guān)性低。乳酸左氧氟沙星和注射用比阿培南均可導(dǎo)致精神異常、意識障礙等不良反應(yīng)，但喹諾酮類致精神異常一般多出現(xiàn)在用藥的3 d內(nèi)[5]（占74.17%），3 d以上不良反應(yīng)發(fā)生率低，停藥后1周出現(xiàn)的精神異常未見報道。碳青霉烯類引起精神異常不良反應(yīng)多在用藥5 h后出現(xiàn)[6]（占89.08%），尚未找到該藥停藥后致不良反應(yīng)的文獻(xiàn)資料。左氧氟沙星和比阿培南均在不良反應(yīng)發(fā)生的1周前停用，這兩種藥物相關(guān)性低。

奧美拉唑鈉藥品說明書中指出該藥可導(dǎo)致意識障礙、激動、攻擊以及幻覺等精神障礙。有文獻(xiàn)報道[7]，該藥長期使用可能會導(dǎo)致低鎂或維生素B12缺乏從而引起精神異常，發(fā)生時間在用藥3個月～1年，該患者出現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生在10月21日，即長期連續(xù)使用該藥的6個月（4月1日起用藥），患者臨床癥狀同文獻(xiàn)報道類似，復(fù)查血常規(guī)、血生化、動脈血氣，均無異常，血鎂接近最低值，較入院偏低。顱腦CT無新增病灶出現(xiàn)，不良反應(yīng)發(fā)生無法用所患疾病及身體狀況下降解釋。根據(jù)諾氏評分標(biāo)準(zhǔn)[8]，分值為6分，判定該藥與不良反應(yīng)的因果關(guān)系為很可能。因此，患者發(fā)生的不良反應(yīng)同長期使用奧美拉唑鈉的相關(guān)性大。關(guān)于轉(zhuǎn)歸情況，有文獻(xiàn)報道[9]，奧美拉唑鈉導(dǎo)致精神異常、幻視等不適癥狀最短會在停藥的1～2 d后緩解，必要時復(fù)查血鎂水平，適當(dāng)補(bǔ)充血鎂，由于患者血鎂較入院明顯降低，但仍處于正常水平，未及時補(bǔ)充?；颊呔癜Y狀轉(zhuǎn)歸情況同文獻(xiàn)類似，說明奧美拉唑鈉致不良反應(yīng)可能性大。

2.2 PPIs致精神異常的文獻(xiàn)報道

PPIs所致的精神系統(tǒng)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為頭痛、頭暈、失眠、焦慮、抑郁加重、幻視、幻覺等。有研究[10-11]顯示，PPIs致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率為5%，以奧美拉唑?qū)е碌木癞惓１壤罡?，?.85%，人群以60歲以上比例最高（25.66%）。朱平根等[12]研究顯示最短在用藥2 d時出現(xiàn)，而Hanneken等[13]報道了一名患者在用藥第4年才出現(xiàn)精神異常、幻視等不適，國內(nèi)外研究其不良反應(yīng)的發(fā)生時間差異較大，可能與所觀察的精神異常表現(xiàn)不同而有較大偏差。朱平根等[12]主要觀察的是頭痛、頭暈、失眠等常見精神異常，而Hanneken等[13]主要觀察的是幻視、幻覺等罕見的精神異常表現(xiàn)。Park等[7]一項關(guān)于PPIs致低鎂引起精神異常的Meta分析顯示，患者至少在使用藥物3個月～1年才可能出現(xiàn)明顯的低鎂相關(guān)的精神異常表現(xiàn)。

患者在連續(xù)使用奧美拉唑長達(dá)6個月后，突然出現(xiàn)了精神異常、幻視等不良反應(yīng)，同PPIs所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)相似。同時，患者為86歲的老年男性，出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險較高，不良反應(yīng)出現(xiàn)時間在用藥6個月后，發(fā)生不良反應(yīng)時其血鎂較之前明顯下降。臨床藥師建議停藥后，患者癥狀在停藥第2天明顯緩解，與文獻(xiàn)報道的發(fā)生時間及轉(zhuǎn)歸情況一致。

2.3 PPIs導(dǎo)致精神異常的機(jī)制

PPIs導(dǎo)致精神異常、幻視的機(jī)制尚不明確，可能是由于長期用藥導(dǎo)致[14]：1）抑酸作用時間長，影響Mg2+吸收，導(dǎo)致低鎂血癥，增加精神異常的發(fā)生風(fēng)險；2）長期使胃酸pH ＞ 4，使得維生素B12與內(nèi)因子結(jié)合受到影響，抑制維生素B12的吸收，出現(xiàn)認(rèn)知功能減退導(dǎo)致精神異常；3）長期抑制胃酸分泌，導(dǎo)致胃液pH值升高，促進(jìn)腸道菌群的生長，增加細(xì)菌易位，并且改變多種免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，對由沙門氏菌、彎曲桿菌和艱難梭菌引起的腸道感染的易感性增強(qiáng)[14-15]，增加相關(guān)感染的風(fēng)險，一定程度上會導(dǎo)致精神錯亂的發(fā)生。從藥動學(xué)特點來說，質(zhì)子泵抑制劑可以穿過血腦屏障，阻斷液泡型ATP合酶，導(dǎo)致β-淀粉樣蛋白降解減少，增加大腦神經(jīng)原纖維纏結(jié)的發(fā)生，出現(xiàn)精神異常，甚至?xí)?dǎo)致或加重癡呆[16-17]。一項PPIs影響視網(wǎng)膜細(xì)胞的研究顯示[13]，苯并咪唑類PPIs（包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑等）會阻斷視網(wǎng)膜細(xì)胞上的電壓依賴離子通道的負(fù)性轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致大量的Ca2+流入椎體細(xì)胞，影響了星形細(xì)胞膜通透性的改變，從而擾亂了星形細(xì)胞向椎體細(xì)胞的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，影響其在神經(jīng)節(jié)和兩極細(xì)胞中的正常表達(dá)，導(dǎo)致出現(xiàn)異常的空間定位及顏色感知，表現(xiàn)為幻視及視覺障礙。

患者進(jìn)食量少，飲食較為單一，長期依靠腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液（TPF）維持正常的營養(yǎng)，獲取的營養(yǎng)成分有限，加之長期使用PPIs，又會抑制營養(yǎng)成分的吸收，可能導(dǎo)致血鎂降低、維生素B12吸收減弱，從而增加精神異常不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2011年3月發(fā)布公告，警惕長期使用PPIs引起的低鎂血癥，并建議在用藥前及用藥過程中監(jiān)測患者的血鎂情況。研究顯示[14]，PPIs導(dǎo)致精神異?？赡芡铝幸蛩赜嘘P(guān)：年齡（＞ 60歲）、癡呆病史、既往精神錯亂病史、高空墜落史以及服用PPIs等。該病例為老年患者，長期使用奧美拉唑，具有出現(xiàn)精神異常的高危因素。

綜上，老年人長期使用奧美拉唑，可能會導(dǎo)致精神異常的出現(xiàn)，尤其對于飲食結(jié)構(gòu)單一，營養(yǎng)成分?jǐn)z入較少的老年人在用藥過程中需要監(jiān)護(hù)精神癥狀及血鎂水平，避免血鎂降低導(dǎo)致精神異常。再有，奧美拉唑為前體藥物，需要經(jīng)過肝臟CYP2C19和CYP3A4代謝，才能發(fā)揮抑酸作用。對于肝功能減退、合并疾病多、服用藥物種類較多的老年人而言，很可能服用的部分藥物也在肝臟通過CYP2C19和CYP3A4代謝，當(dāng)這些藥物與奧美拉唑同服，由于藥物間的相互作用會影響奧美拉唑在體內(nèi)的有效血藥濃度，導(dǎo)致相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生[18]，對于必須使用PPIs的患者建議可選擇對CYP2C19和CYP3A4依賴性較低的泮托拉唑和雷貝拉唑。臨床藥師參與臨床治療實踐，應(yīng)加強(qiáng)自身藥學(xué)知識儲備，及時發(fā)現(xiàn)相關(guān)藥品不良反應(yīng)，提出解決方案，對提高臨床治療水平具有重要意義。

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