● 韓變利 張曉峰

GnRH激動劑是婦科內(nèi)分泌疾病治療的常用藥物，其生物效應(yīng)是天然GnRH的50～100倍，作用于人體后主要在垂體水平發(fā)揮作用，一般表現(xiàn)為刺激、抑制、恢復(fù)3個階段。臨床上常用的有亮丙瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、布色瑞林等。GnRH激動劑在體外受精-胚胎移植(IVF-ET)、子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌癥、手術(shù)前子宮肌瘤、性早熟等婦科內(nèi)分泌疾病中得到了廣泛應(yīng)用。其具有明顯的治療作用，而長期應(yīng)用也顯示出了明顯的不良反應(yīng)，最主要的表現(xiàn)為低雌激素癥狀，如潮熱出汗、陰道干燥等。這些不良反應(yīng)給眾多使用該藥的患者帶來困擾，降低了其生活質(zhì)量。張曉峰教授通過臨床觀察，認(rèn)為長期應(yīng)用GnRH激動劑所表現(xiàn)出來的卵巢功能抑制狀態(tài)與中醫(yī)圍絕經(jīng)期中的心腎不交證密切相關(guān)，其以交通心腎法進(jìn)行辨治，在不影響其療效的同時(shí)減輕了GnRH激動劑的不良反應(yīng)。

1 GnRH激動劑應(yīng)用后致腎陰虛證

GnRH-a是一類人工合成的十肽物化合物，它可與體內(nèi)GnRH競爭受體，短期表現(xiàn)為促LH、FSH的刺激效應(yīng)。若繼續(xù)給藥則體內(nèi)GnRH受體缺乏，抑制垂體LH和FSH的合成與釋放，使卵巢合成、釋放雌孕激素顯著減少，血雌激素水平降到絕經(jīng)期水平，造成人工絕經(jīng)狀態(tài)，稱為“藥物性卵巢切除”。GnRH激動劑在持續(xù)應(yīng)用5～7天后，垂體開始表現(xiàn)為降調(diào)節(jié)作用，血清FSH、LH水平降低，隨后血清E2、P開始下降，10～14天后降低到基礎(chǔ)水平以下[1]。GnRH激動劑應(yīng)用后12周多出現(xiàn)低雌激素癥狀，如潮熱、出汗、陰道干燥、性欲低下、失眠、易激惹等和骨質(zhì)疏松表現(xiàn)。符合中醫(yī)圍絕經(jīng)期綜合征之腎陰虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：證見烘熱汗出、頭暈耳鳴、腰膝酸軟或足跟痛、少寐多夢、大便干燥或皮膚瘙癢、陰部干澀、舌紅少苔、脈細(xì)數(shù)。

2 交通心腎法治療GnRH激動劑不良反應(yīng)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎乃先天之本，腎藏精，主生殖。《景岳全書》曰：“命門為精血之?！瓰樵?dú)庵迮K之陰氣非此不能滋，五臟之陽氣非此不能發(fā)。”腎陰不足，陰不維陽，虛陽上越，故烘熱汗出；水虧不能上制心火，心神不寧，故失眠多夢；腎陰不足，陰虛內(nèi)熱，津液不足，故五心煩熱，口燥咽干?！陡登嘀髋啤吩疲骸澳I無心之火則水寒，心無腎之水則火熾。心必得腎水以滋潤，腎必得心火以溫暖?！比裟I水不足，不能上濟(jì)于心，心火獨(dú)亢，熱擾心神，神明不安，而出現(xiàn)烘熱汗出，心悸失眠等癥狀。腎者水也，心者火也，臨證當(dāng)知腎傳心而水不制。《校注婦人良方》云：夫腎乃陰中之陰也，主閉藏之；肝乃陰中之陽也，主疏泄者，二臟皆有相火，其系上屬于心，心火一動，則相火翕然而從之。故滋腎陰以濟(jì)心火，心腎得交，則夜眠晝安。張曉峰教授提出GnRH激動劑長期應(yīng)用后由于雌激素缺乏常伴隨烘熱汗出、煩躁失眠等諸多證候，此乃腎陰不足，不能上濟(jì)于心，心腎不交，水火失濟(jì)所致。張教授結(jié)合30多年的臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為應(yīng)用GnRH激動劑治療后暫時(shí)抑制了垂體的功能與婦人絕經(jīng)前后的特殊生理階段特點(diǎn)頗為吻合。故其病機(jī)當(dāng)以腎陰虛為本，因臨床以心腎不交證型多見，故治療應(yīng)調(diào)補(bǔ)腎之陰陽、交通心腎為主。

3 遣方用藥

張教授針對本病，多采取交通心腎、滋水寧心之法，常用自擬經(jīng)驗(yàn)方坎離交泰湯加減進(jìn)行治療。其基本方藥為：當(dāng)歸、炒白芍、熟地、生龍骨、生牡蠣、川黃連、肉桂。此方是由坎離丸和交泰丸兩方加減化裁而來，重在滋水寧心、交通心腎。婦人以血為用，血為陰精，乃腎水所化，故以熟地黃、當(dāng)歸、炒白芍伍用，有四物湯之補(bǔ)血調(diào)血之義；肉桂、黃連二藥參合重在治療心腎不交之怔忡不寐。李時(shí)珍說：“一冷一熱，一陰一陽，陰陽相濟(jì)，最得制方之妙，所以有成功而無偏勝之害也?！鄙埞恰⑸迪爟伤幭辔?，互相促進(jìn)，益陰潛陽，鎮(zhèn)靜安神，如張錫純云：“人身陽之精為魂，陰之精為魄。龍骨能安魂，牡蠣能強(qiáng)魄。魂魄安定，精神自足，虛弱自愈。是龍骨、牡蠣，固為魂魄精神之要藥也”。隨癥加減：若見烘熱汗出明顯者加浮小麥、五味子；失眠健忘加茯神、遠(yuǎn)志；口咽干燥加沙參、麥冬；腰膝酸軟者加杜仲、續(xù)斷。全方寒熱并用，交通心腎，滋水寧心。

4 典型病案

賈某，女，34歲，已婚。2016年3月5日初診。月經(jīng)量多伴經(jīng)行腹痛半年，烘熱出汗1周。半年前勞累外加與丈夫生氣后出現(xiàn)月經(jīng)量多，為既往經(jīng)量2倍，伴經(jīng)期下腹墜痛。至西醫(yī)院查B超提示：子宮大，子宮腺肌瘤，建議手術(shù)切除子宮。因其畏懼，拒絕手術(shù)，予肌注達(dá)菲林治療，用藥40天后出現(xiàn)陣發(fā)性烘熱汗出，伴夜間失眠多夢。心情煩躁，周身乏力，口干，便秘，小便黃，陰道干澀，舌質(zhì)紅，苔少，脈細(xì)數(shù)。月經(jīng)規(guī)律，周期28天，末次月經(jīng)2016年1月6日，肌注達(dá)菲林后月經(jīng)未潮。孕2產(chǎn)2，無生育要求。此心腎不交，治擬滋腎寧心。擬坎離交泰湯加減，藥用：當(dāng)歸10g，炒白芍15g，熟地15g，生龍骨30g，生牡蠣30g，川黃連9g，肉桂3g，浮小麥30g，北沙參15g，麥冬12g。6劑，每天1劑。

3月13日二診：烘熱出汗次數(shù)減少，睡眠改善，仍便秘，小便黃，舌紅，苔薄黃。以上方加生地15g。6劑，每天1劑。

4月20日三診：因工作出差未及時(shí)就診，訴服中湯藥后諸證皆減輕，停用達(dá)菲林3個周期后月經(jīng)復(fù)潮，末次月經(jīng)2016年4月12日，經(jīng)量如常，輕微腹痛。復(fù)查B超，子宮及子宮腺肌瘤均較前縮小。此次就診，要求中成藥治療?？紤]病之本乃屬中醫(yī)“癥瘕”范疇，予桂枝茯苓丸長期服用。

按GnRH激動劑長期應(yīng)用后與絕經(jīng)期婦女所致低雌激素狀態(tài)是發(fā)病的基礎(chǔ)。由于卵巢功能受到抑制或是減退，正常的下丘腦-垂體-卵巢軸之間的平衡失調(diào)，影響了自主神經(jīng)中樞及其支配下的各臟器功能，從而出現(xiàn)一系列自主神經(jīng)功能失調(diào)的癥狀，如烘熱汗出、失眠煩躁、骨質(zhì)疏松等[3]。本病以腎虛為本，腎的陰陽平衡失調(diào)常影響到心、肝、脾臟。其中尤以心主神明、心主血脈的功能失常最為重要。心屬火，位居于上而屬陽，腎屬水，位居于下而屬陰。從陰陽的升降理論來說，心火必須下降于腎，腎水必須上濟(jì)于心，這樣心腎之間的生理功能才能協(xié)調(diào)，而稱為“心腎相交”。本案以坎離交泰湯加減治之，滋水寧心、交通心腎，故而取效。且方中生龍骨、生牡蠣兩藥相伍，不僅益陰潛陽，鎮(zhèn)靜安神，又有軟堅(jiān)散結(jié)之效，減輕癥狀的同時(shí)也助癥瘕之原發(fā)病的治療。

5 小結(jié)

GnRH激動劑在體外受精-胚胎移植(IVF-ET)、子宮內(nèi)膜異位癥等疾病中應(yīng)用廣泛。同時(shí)伴隨的副反應(yīng)也困擾著廣大婦女，西醫(yī)常用反向添加治療及性激素替代與GnRH激動劑聯(lián)合應(yīng)用[4]，臨床多用替勃龍來抑制其副作用。激素替代方法作用明確有效，但本身也存在諸多副作用如增加心血管疾病、乳腺癌發(fā)病率等危險(xiǎn)性[5]。較多研究發(fā)現(xiàn)結(jié)合中藥不僅可以減少GnRH激動劑不良反應(yīng)，還可以有助于原發(fā)病的治療[6]。張曉峰教授從事中醫(yī)婦科臨床多年，在婦科病的中醫(yī)治療方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，他指出心居高位而屬陽，腎居低位而屬陰，心火下降于腎，腎水上滋于心，心腎的生理功能才能協(xié)調(diào)。正如《素問》所云：“升已而降，降者為天；降己而升，升者為地。天氣下降，氣流于地；地氣上升，氣騰于天?！迸R床上針對患者使用GnRH激動劑后的副反通過辨證論治，應(yīng)用交通心腎之法使心得腎水以滋潤，腎得心火以溫暖，陰陽平衡，氣血調(diào)和，從而明顯改善了其低雌激素引起的一系列癥狀。