侯媛芳

（重慶華森制藥股份有限公司，重慶 401121）

馬來酸桂哌齊特（Cinepazide Maleate，1），化學(xué)名稱為（E）-1-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂?；┻哙喉樁∠┒猁}，由法國(guó)賽諾菲-安萬特制藥公司開發(fā)，用于心、腦及外周血管方面疾病的藥物，最早于1974年在法國(guó)批準(zhǔn)上市，我國(guó)于2002年由北京四環(huán)制藥最早仿制上市。馬來酸桂哌齊特是一種外周血管擴(kuò)張劑，廣泛用于心、腦及外周血管方面的疾病：如冠心病，心絞痛，心肌梗塞，下肢動(dòng)脈粥樣硬化等[1-2]，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下1所示。

本文根據(jù)有關(guān)馬來酸桂哌齊特的文獻(xiàn)報(bào)道合成方法，結(jié)合其合成過程中的起始原料，對(duì)目標(biāo)化合物1的合成方法進(jìn)行綜合描述。

1 合成方法歸納總結(jié)

馬來酸桂哌齊特Base的結(jié)構(gòu)主要由兩大基團(tuán)構(gòu)成，即3，4，5-三甲氧基肉桂?；?-[（1-吡咯烷基-羰基）-甲基]哌嗪基兩部分。因此，本文將根據(jù)這兩個(gè)主結(jié)構(gòu)片段來進(jìn)行合成路線的歸納總結(jié)。

1.1 合成路線一

合成路線一如圖1所示[3]：以3，4，5-三甲氧基肉桂酸和1-[（1-吡咯烷基-羰基）-甲基]哌嗪為起始原料得到化合物1。該路線合成步驟較少，收率高，但3，4，5-三甲氧基肉桂酸和1-[（1-吡咯烷基-羰基）-甲基]哌嗪價(jià)格昂貴，限制了其工業(yè)化放大生產(chǎn)。

圖1 合成路線一

1.2 合成路線二

合成路線二如圖2所示[4]：以3，4，5-三甲氧基肉桂酸和四氫吡咯烷為起始原料合成。該路線與路線一相比，不同之處在于將關(guān)鍵中間體1-[（1-吡咯烷基-羰基）-甲基]哌嗪的合成工藝往前延伸了兩個(gè)合成步驟，避免了購買價(jià)格的昂貴中間體，工藝的成本有所降低。路線的關(guān)鍵步驟為氯乙酰吡咯烷與哌嗪鹽酸鹽的縮合反應(yīng)，若反應(yīng)條件控制不當(dāng)，容易生成哌嗪的二取代產(chǎn)物，造成收率降低，成本升高。

圖2 合成路線二

1.3 合成路線三

合成路線三如圖3所示[5-6]：以3，4，5-三甲氧基苯甲醛和四氫吡咯烷為起始原料合成化合物1。該合成路線與路線二相比，將關(guān)鍵中間體1-[（1-吡咯烷基-羰基）-甲基]哌嗪和3，4，5-三甲氧基肉桂酸二者的合成工藝均往前延伸，避免了直接購買兩個(gè)價(jià)格昂貴的中間體，工藝成本較路線二進(jìn)一步降低。該路線的關(guān)鍵步驟為wittig反應(yīng)得到的中間體，只要該步驟控制得當(dāng)，該路線有望成為商業(yè)化放大生產(chǎn)的主要合成路線。

圖3 合成路線三

1.4 合成路線四

合成路線四如圖4所示[7]：以3，4，5-三甲氧基肉桂酸和四氫吡咯烷為起始原料合成化合物1。該合成路線與路線二相比，不同之處在于哌嗪是與3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反應(yīng)得到4-（3，4，5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪。這樣合成路線設(shè)計(jì)的好處在于哌嗪是與3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反應(yīng)，因?yàn)榭臻g位阻的原因容易得到哌嗪的單取代物。因此該路線較路線二容易進(jìn)行反應(yīng)條件控制，收率將更高。

圖4 合成路線四

2 討 論

從以上合成路線，得出以下結(jié)論：（1）路線一合成步驟少，收率相對(duì)較高，但起始原料價(jià)格昂貴，限制了工業(yè)化放大生產(chǎn)的可行性；（2）路線二避免了直接購買價(jià)格昂貴的中間體，工藝成本有所降低，但該路線易因反應(yīng)條件控制不當(dāng)生成哌嗪的二取代產(chǎn)物，造成收率降低，成本升高；（3）路線三將關(guān)鍵中間體1-[（1-吡咯烷基-羰基）-甲基]哌嗪和3，4，5-三甲氧基肉桂酸二者的合成工藝均往前延伸，避免了購買兩個(gè)價(jià)格昂貴的中間體，工藝成本較路線二進(jìn)一步降低，該路線有望成為商業(yè)化放大生產(chǎn)的主要合成路線。（4）路線四避開了價(jià)格昂貴的中間體1-[（1-吡咯烷基-羰基）-甲基]哌嗪，但未避開價(jià)格較貴的3，4，5-三甲氧基肉桂酸，因此限制了其工業(yè)化放大生產(chǎn)。

綜上所述，合成路線三因原藥易得，生產(chǎn)成本低，最適合用于工業(yè)化放大生產(chǎn)。

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