杜春雨 王佳賀

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院老年病科，遼寧沈陽(yáng) 110004

金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，SA）是醫(yī)院和社區(qū)環(huán)境中最常見(jiàn)的致病菌之一，幾乎可以感染全身各個(gè)組織和器官，引發(fā)廣泛疾病，例如皮膚感染、軟組織感染、肺炎、心內(nèi)膜炎、乳腺炎、骨髓炎等[1]。SA可通過(guò)激活先天免疫防御系統(tǒng)，觸發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，引發(fā)器官損傷，導(dǎo)致多器官功能衰竭，甚至死亡。由于近幾年抗生素的不規(guī)范應(yīng)用，相關(guān)機(jī)構(gòu)監(jiān)管不力，耐藥菌株、“超級(jí)細(xì)菌”的爆發(fā)流行趨勢(shì)嚴(yán)重[2]。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 （Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）自 1961年首次被檢出后，其檢出率持續(xù)增高，它不僅對(duì)β-內(nèi)酰胺類耐藥，對(duì)氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類等抗生素均產(chǎn)生嚴(yán)重耐藥。糖肽類藥物是治療MRSA的首選藥物，也是臨床中公認(rèn)的治療MRSA最有效的藥物，但目前世界上多家醫(yī)院檢出了耐萬(wàn)古霉素SA菌株[3]。最為棘手的問(wèn)題是針對(duì)SA及其耐藥菌株感染的有效治療方案極為有限，死亡率增高，全世界均迫切需要尋找新的治療策略[4]。

無(wú)數(shù)的歷史實(shí)踐均證明，中藥的抗菌療效不容置疑。中藥毒副作用小、醫(yī)療費(fèi)用相對(duì)較低，安全性高，治療SA感染的效果顯著，逐漸得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的一致認(rèn)可與寵愛(ài)，尤其針對(duì)目前抗生素治療無(wú)效的耐藥菌株，中藥有著廣闊的應(yīng)用前景。本文將有關(guān)中藥治療SA的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為指導(dǎo)臨床制訂治療方案提供新思路。

1 中藥抗SA機(jī)制

中藥及其有效成分不僅具有顯著的殺菌效益，對(duì)于抵抗SA的耐藥性也有巨大幫助。在長(zhǎng)期的抗生素作用下，SA會(huì)產(chǎn)生基因突變，進(jìn)而相對(duì)應(yīng)的靶位蛋白理化性質(zhì)發(fā)生改變，可使SA逃脫抗生素的殺害并產(chǎn)生耐藥。研究表明，SA的耐藥性越高，其堿基突變?cè)狡毡椤Ｄ退幗瘘S色葡萄球菌gyrA基因突變是SA對(duì)氟喹諾酮耐藥的主要原因，傳統(tǒng)中藥復(fù)方黃連制劑對(duì)SA所產(chǎn)生的基因突變具有回復(fù)突變作用[5]。

生物膜的形成是SA不易被清除并產(chǎn)生耐藥的重要環(huán)節(jié)。生物膜是SA為了適應(yīng)環(huán)境、防止自身被抗生素殺滅，而將自己嵌入到自己產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)中所形成的保護(hù)系統(tǒng)。生物膜的形成為SA提供了安全生長(zhǎng)環(huán)境，使其對(duì)傳統(tǒng)的治療方案反應(yīng)差。水蛭的醇提取液在破壞SA的生物膜系統(tǒng)方面具有重要意義，將水蛭與抗生素聯(lián)用時(shí)，可有效降低抗生素的使用劑量，從而減少大劑量抗生素的毒副作用[6]。

中藥治療還可明顯改善SA細(xì)胞膜的通透性，也是抗SA的重要機(jī)制之一。SA為了抵抗抗生素的殺菌效用，可通過(guò)改變自身細(xì)胞膜的通透性，從而阻礙抗生素的殺害。有研究表明罌粟堿不僅抗菌效果顯著，對(duì)于MRSA的殺菌效果也很強(qiáng)，能明顯提高實(shí)驗(yàn)小鼠的存活率，并且這種生物堿還可明顯改變SA細(xì)胞膜的通透性，減少耐藥性的產(chǎn)生[4]。

若SA菌體內(nèi)存在β-內(nèi)酰胺酶，將使SA對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥，而中藥及所提取的有效成分可有效抑制β-內(nèi)酰胺酶的活性，從而抑制細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生；中藥還可抑制SA的外排泵作用、消除耐藥質(zhì)粒從而發(fā)揮抗SA作用，改善其耐藥性[7]；中藥及其有效成分抗SA以及逆轉(zhuǎn)SA的耐藥性效果顯著，這對(duì)臨床治療至關(guān)重要。

當(dāng)今學(xué)者們普遍認(rèn)為中藥的抑SA及其耐藥菌株有其獨(dú)到之處，與抗生素抑菌機(jī)制不同，中藥用于抗SA時(shí)，并不會(huì)產(chǎn)生耐藥，因此中藥治療被認(rèn)為是治療耐藥菌株的新途徑。但Wu等[8]卻發(fā)現(xiàn)將SA分別暴露于四環(huán)素、氯己定、黃連環(huán)境中14 d后，SA可產(chǎn)生交叉耐藥，表明抗生素、消毒劑、中藥抑菌或殺菌機(jī)制相同。這一結(jié)論與之前的相關(guān)實(shí)驗(yàn)所得結(jié)論都有所不同，有關(guān)中藥抗SA機(jī)制的研究目前尚不完善，故非常有必要開(kāi)展進(jìn)一步的研究，以確定中藥抗菌的具體機(jī)制。

2 中藥抑制SA的有效成分

隨著國(guó)內(nèi)外中藥組分相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究的不斷深入，中藥中抗SA的有效成分已經(jīng)明確，主要包括生物堿、菲類、酯類、黃酮類、異黃酮類、酚酸類等。某些中藥中所含有的特殊成分也被證實(shí)是中藥中起主要抗SA作用的化學(xué)成分。中藥是以整體辨證觀等中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，經(jīng)過(guò)采集、炮制等多個(gè)步驟獲得的藥物，一種中藥以及中藥復(fù)方制劑中可同時(shí)含有多種有效成分，從而有效抑制或殺滅SA及其耐藥菌株。

2.1 生物堿類

生物堿中小檗堿的抗菌譜最廣，對(duì)革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌均具有良好的抗菌作用。小檗堿亦稱黃連素，是中藥黃連抗菌的主要有效成分[9]。此外，苦參中含有苦參堿、氧化苦參堿、苦參次堿、槐果堿、氧化槐果堿等多種生物堿，它們均屬于喹諾里西啶生物堿，不僅具有強(qiáng)效抗SA療效，還可提高萬(wàn)古霉素的抗菌活性，調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子的釋放。麻黃草中提煉出的麻黃堿為擬腎上腺素藥，廣泛用于預(yù)防并治療支氣管哮喘的發(fā)作及各種原因?qū)е碌牡脱獕?。He等[10]發(fā)現(xiàn)麻黃堿可調(diào)節(jié)SA感染者的樹(shù)突細(xì)胞功能及其免疫應(yīng)答，促使抗炎性細(xì)胞因子的釋放增加，同時(shí)抑制促炎性細(xì)胞因子的釋放，保護(hù)宿主免受SA毒素?fù)p傷。

2.2 菲類

白及為中醫(yī)常用藥，具有收斂止血、消腫生肌等功效，常用于治療肺結(jié)核咯血、皮膚破損、燒傷等疾病。白及塊根在生產(chǎn)過(guò)程中通常被扔掉，但Guo等[11]研究表明，白及根莖可入藥，在治療感染性疾病中效果顯著。進(jìn)一步研究顯示，菲類是其塊根中最主要的有效成分，但菲類僅對(duì)SA等革蘭陽(yáng)性菌具有抗菌活性，對(duì)革蘭陰性菌無(wú)明顯抑菌效果。

2.3 酯類

Jiang等[12]發(fā)現(xiàn)烏心石內(nèi)酯在抑制小鼠炎性細(xì)胞因子、趨化因子的釋放，核因子κB（NF-κB）的激活的同時(shí)，可降低肝腎等器官損害，改善小鼠存活狀態(tài)。對(duì)于SA、MRSA所引發(fā)的腹膜炎具有出色的抗炎效果。

2.4 黃酮類

曾春暉等[13]的研究表明廣西藤茶總黃酮作用于SA時(shí)間越長(zhǎng)，SA的細(xì)胞表面、細(xì)胞間間隙、細(xì)胞直徑等超微結(jié)構(gòu)改變?cè)矫黠@，SA細(xì)胞膜通透性增加、脫氫酶活性下降幅度越大，進(jìn)而影響SA的生命代謝，發(fā)揮抑菌療效。

2.5 異黃酮類

植物雌激素本身并不是激素，是植物中具有弱雌激素作用的化合物，異黃酮及其衍生物是植物雌激素的主要成分。大豆中的大豆異黃酮抗SA作用卓越，可隨著濃度增加而增強(qiáng)，當(dāng)達(dá)到一定程度后，其抗SA作用不再增加[14]。葛根素是從中藥葛根中分離出的異黃酮類衍生物，臨床上常用于治療心血管疾病，但最近有研究表明，葛根素也可通過(guò)抑制p38MARK/NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來(lái)展現(xiàn)其抗SA活性，調(diào)節(jié)宿主的免疫功能[10]。

2.6 其他

SA感染可導(dǎo)致嚴(yán)重的炎性反應(yīng)，是SA感染病死率高的重要原因之一，某些中藥中所含的特殊有效成分能降低宿主的炎性反應(yīng)，對(duì)于減少不良事件的發(fā)生極為關(guān)鍵。絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MARK）是哺乳動(dòng)物體內(nèi)重要的細(xì)胞傳導(dǎo)通路。SA感染可刺激炎性細(xì)胞因子激活p38 MARK/NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，刺激NF-κB磷酸化，造成機(jī)體的炎性損傷。傳統(tǒng)中藥虎杖苷能夠有效阻止這一過(guò)程的發(fā)生，治療效果呈劑量依賴性，其使用劑量在15、30、45 mg/kg時(shí)都能有效抑制炎性滲出及髓過(guò)氧化物酶的活性，并降低NF-κB的磷酸化作用，改善SA所誘發(fā)的乳腺炎對(duì)乳腺組織的損害[15]。巴西木主要分布在我國(guó)的云南地區(qū)，是一種美麗的室內(nèi)盆栽觀葉植物，在巴西木中提取的巴西木素又稱蘇方木素，可通過(guò)調(diào)節(jié)TLR2及其相關(guān)通路發(fā)揮強(qiáng)有力的抗菌療效。

3 單味中藥抗SA的研究

中醫(yī)多講究復(fù)方療法，但某些單味中藥在治療SA感染過(guò)程中的效果也非常顯著。目前中醫(yī)治療SA感染多采用清熱解毒藥，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)止咳平喘藥、利水滲濕藥、化濕藥、溫里藥等也可發(fā)揮良好的抗菌療效[16]。常見(jiàn)藥包括白及、白芍、白頭翁、板藍(lán)根、柴胡、大青葉、大黃、丹參、兒茶、金銀花、黃連、黃芩、黃柏、虎杖、苦參、連翹、麻黃草、馬齒筧、蒲公英、秦皮、射干、山茱萸、五倍子、烏梅、五味子、香椿葉、梔子、紫荊皮等[17-19]。馮韜等[19]研究了6種單味中藥對(duì)SA生物膜形成的抑制作用，研究發(fā)現(xiàn)高濃度白頭翁醇提取液、蒲公英醇提取液、板藍(lán)根醇提取液在1倍最低抑菌濃度（minimum inhibitory cincentration，MIC）下對(duì)SA生物膜形成的抑制作用強(qiáng)，而在1/16、1/32 MIC濃度下反而會(huì)促進(jìn)SA生物膜的形成。

4 復(fù)方中藥抗SA的研究進(jìn)展

復(fù)方中藥依據(jù)中醫(yī)的四診八綱、辨證論治的原則，有機(jī)組合形成，能夠有效利用各個(gè)單味中藥之間的相協(xié)作用，彌補(bǔ)單味中藥血藥濃度的不足及大劑量導(dǎo)致的毒副作用。麻魚(yú)石黃湯是河北省唐山市中醫(yī)院的抗SA經(jīng)驗(yàn)用方，化裁麻杏石甘湯而來(lái)。此藥方僅麻黃、石膏、黃芩、魚(yú)腥草4味中藥，其中的麻黃辛溫解表、宣肺平喘，石膏清肺生津，黃芩性味苦寒、瀉火解毒，魚(yú)腥草清熱解毒、消癰排膿，但這4味藥配伍縝密，對(duì)于治療SA及其耐藥菌株感染效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并可避免SA對(duì)替考拉寧產(chǎn)生耐藥，減少替考拉寧的使用劑量，增強(qiáng)臨床療效[20-21]。

麻黃附子細(xì)辛湯出自我國(guó)古代著名醫(yī)書(shū) 《傷寒論》，此方劑由麻黃、附子、細(xì)辛3味中藥組成。楊露等[22]發(fā)現(xiàn)麻黃附子細(xì)辛湯與頭孢唑林聯(lián)用抗MRSA效果比單用此方或單用頭孢唑林效果好，表明二者具有協(xié)同作用，為解決治療MRSA感染這一臨床難題提供新思路。

5 中藥聯(lián)合抗生素治療SA感染

目前，對(duì)于難治SA感染，臨床工作中常采用加大抗生素使用劑量、延長(zhǎng)應(yīng)用時(shí)間、聯(lián)合應(yīng)用另一種抗生素等措施，這些措施所產(chǎn)生的毒副作用多，醫(yī)療花費(fèi)負(fù)擔(dān)重，使得SA的耐藥菌株的檢出率逐年增高，最為關(guān)鍵的是治療效果有限。但單一中藥治療因血藥濃度不足等因素，感染可能并不能及時(shí)得到控制。嚴(yán)格遵循中醫(yī)傳統(tǒng)理論，某些中藥聯(lián)合抗生素對(duì)于抑制SA生長(zhǎng)、繁衍及耐藥菌株的出現(xiàn)可產(chǎn)生協(xié)同作用，因此中西醫(yī)聯(lián)合治療是避免抗生素不規(guī)范使用的可行途徑之一。Yang等[23]研究發(fā)現(xiàn)環(huán)丙沙星與菘藍(lán)、黃芩在抗SA方面均具有協(xié)同作用，大黃僅與慶大霉素聯(lián)合使用具有抗SA活性，金銀花是中醫(yī)中常用的清熱解毒藥，但在實(shí)驗(yàn)中，并未發(fā)現(xiàn)其與任何抗生素有協(xié)同作用。之前的報(bào)道顯示，五倍子與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合可共同破壞SA細(xì)胞壁的完整性，二者具有協(xié)同作用。利奈唑胺較糖肽類抗生素對(duì)肝腎的毒性小，抗菌療效更優(yōu)，不良反應(yīng)更少，可治療對(duì)糖肽類不敏感的SA耐藥菌株。當(dāng)由板藍(lán)根、丹參、百部、貝母、黃芩、膽南星、梔子、甘草所組成的肺炎合劑與利奈唑胺聯(lián)用治療MRSA肺炎時(shí)，炎性細(xì)胞因子水平降低更為明顯，MRSA清除率更高，不良事件的發(fā)生率更低，相對(duì)安全性較高[24-25]。

高詠涵等[26]采用肉湯稀釋法分別測(cè)定了環(huán)丙沙星與黃柏、五倍子、地榆聯(lián)合應(yīng)用的MIC，觀察是否中藥聯(lián)合抗生素能縮小或關(guān)閉SA的突變選擇窗（mu tant selection window，MSW），以減少耐藥性的產(chǎn)生，結(jié)果表明環(huán)丙沙星聯(lián)合應(yīng)用不同濃度的黃柏、五倍子、地榆可使MSW明顯縮小，尤其是當(dāng)聯(lián)合4 MIC的黃柏時(shí)可關(guān)閉SA的MSW，有效防止耐藥菌株的出現(xiàn)。丹參中的丹參多酚酸鹽具有活血化瘀之功效，廣泛用于心腦血管疾病的治療，其抗菌活性逐漸受到重視，研究顯示，丹參多酚酸鹽對(duì)抑制SA感染的活性高。當(dāng)?shù)⒍喾铀猁}與氨芐青霉素、頭孢他啶、頭孢唑林、克林霉素、頭孢舒巴坦、紅霉素、磷霉素、哌拉西林-三唑巴坦、阿米卡星、左氧氟沙星這10種抗生素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)都在不同程度上顯示出積極的抗MRSA作用，協(xié)同作用最為顯著的是聯(lián)合阿米卡星，當(dāng)單獨(dú)應(yīng)用阿米卡星時(shí)，MIC為32 mg/L，當(dāng)與丹參多酚酸聯(lián)用時(shí)，MIC降低至8 mg/L。表明丹參多酚酸不僅具有強(qiáng)效抗SA活性，對(duì)于逆轉(zhuǎn)MRSA的耐藥性也有極大的益處[27]。

甲氧芐啶通過(guò)干擾細(xì)菌的葉酸代謝，發(fā)揮其廣譜抗菌療效。吳梅梅等[28]發(fā)現(xiàn)甲氧芐啶與其他抗菌藥聯(lián)用時(shí)，不僅可增強(qiáng)抗生素的殺菌療效，還可增強(qiáng)包括清熱解毒類、補(bǔ)益類、收斂藥類、外用藥類在內(nèi)的共58種中藥的抗菌作用，但對(duì)于不同種類的中藥、不同菌株增效程度不同。不同種類的菌株中，甲氧芐啶聯(lián)合中藥治療SA感染的增效作用較強(qiáng)。

總之，中藥具有資源豐富、抗菌療效卓越、毒副作用少、安全性高等優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)逐漸贏得國(guó)內(nèi)外研究者的青睞，成為治療SA感染的新途徑。但目前針對(duì)中藥抗SA的機(jī)制尚不明確，有待相關(guān)系統(tǒng)性的體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)的開(kāi)展來(lái)客觀闡明，以期于為中藥的推廣使用提供有力支撐。需要注意的是，中藥不僅能有效逆轉(zhuǎn)SA耐藥性，同時(shí)兼有促進(jìn)耐藥菌株的爆發(fā)流行的可能性，合理掌握應(yīng)用劑量是抗SA及其耐藥菌株的重要環(huán)節(jié)。中藥抗SA的應(yīng)用前景廣闊，精確區(qū)分抗SA單味中藥之間的協(xié)同、相加、拮抗作用，合理配伍應(yīng)用各味中藥，以增強(qiáng)抗SA及MRSA等耐藥菌株的療效。中西醫(yī)結(jié)合治療可相輔相成，是治療SA感染的可選途徑之一。抗SA治療方案中引入中藥治療，將是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域又一次重大提升與飛躍，提倡在臨床工作中大力推廣。