綜述 審校

到目前為止，肺癌是導(dǎo)致全球癌癥死亡的主要原因，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占原發(fā)性肺癌的85%以上［1-2］，肺癌是中國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤［3］，并且近年來發(fā)病率逐年上升，大多數(shù)患者在初診時(shí)已處于中晚期，失去手術(shù)和根治性放療的機(jī)會(huì)。盡管近年來針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）和ROS1易位/重排基因突變的靶向治療取得顯著療效，然而這些突變僅占NSCLC的10%～20%［4］，因此以鉑類為基礎(chǔ)的化療仍是晚期NSCLC患者的主要治療手段，疾病緩解率僅為15%～30%［5-6］，平均生存期為12.9個(gè)月，5年生存率低于15%［7-8］。由于免疫治療在臨床前和臨床研究中取得良好療效，程序性死亡受體1（programmed cell death-1，PD-1）/程序性死亡配體 1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）成為NSCLC免疫治療的新方法。

抗腫瘤免疫應(yīng)答是機(jī)體抗腫瘤的重要防線，腫瘤免疫逃逸是腫瘤賴以生存的重要特征，T細(xì)胞活化是一種嚴(yán)格調(diào)控的過程，既需要抗原遞呈細(xì)胞（antigen presenting cells，APC）表面的主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）-抗原肽復(fù)合物提供的第一信號(hào)，又需要其表面協(xié)同刺激分子（B7）提供的第二信號(hào)［9］，協(xié)同刺激分子不但可以提供增強(qiáng)免疫的共刺激信號(hào)，還可以提供抑制免疫的共抑制信號(hào)，上述免疫抑制信號(hào)在自身免疫耐受、移植免疫耐受和腫瘤免疫逃逸等過程中發(fā)揮重要作用，免疫抑制信號(hào)即為免疫檢查點(diǎn)。PD-1是Ⅰ型跨膜蛋白，屬于CD28家族［10］，主要表達(dá)在活化T細(xì)胞上的抑制性受體，PD-1的功能性配體有PD-L1（B7-H1）和PD-L2（B7-DC），均是B7家族成員，但不同于經(jīng)典B7家族成員，僅限于在APC上表達(dá)［11］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1表達(dá)于多種惡性腫瘤細(xì)胞，如NSCLC［12］，與T細(xì)胞表面的抑制性受體PD-1結(jié)合后，可顯著抑制殺傷性T細(xì)胞的功能，并誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的分泌和表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸［13］。本文對(duì)近年來PD-1/PD-L1抑制劑治療NSCLC的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PD-1檢查點(diǎn)抑制劑

1.1 nivolumab（BMS-936558）

nivolumab是一種抗PD-1完全人源化的IgG4型單克隆抗體，并且是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的首個(gè)抗PD-1靶向藥物用于既往治療失敗的晚期NSCLC治療。一項(xiàng)nivolumab劑量爬坡大型臨床Ⅰ期試驗(yàn)［14］，共入組296例不同類型惡性腫瘤患者，包括76例具有可評(píng)估病變既往治療失敗的晚期NSCLC患者，分別給予劑量不等的nivolumab（0.1～10.0 mg/kg，1次/2周），行12個(gè)周期直至疾病進(jìn)展或完全緩解，NSCLC患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）所有劑量為18%（14/76），65%患者的治療反應(yīng)持續(xù)時(shí)間高達(dá)1年或以上，組織學(xué)分型鱗癌的ORR為33%（6/18），非鱗癌為13%（7/56）。在總體研究人群中，14%患者發(fā)生3～4級(jí)不良反應(yīng)，3例患者死于肺炎?；趎ivolumab在NSCLC中的臨床療效和良好的耐受性，Gettinger等［15］開展了擴(kuò)展性臨床Ⅰ期試驗(yàn)，旨在探討nivolumab的最佳給藥劑量，分為nivolumab 1、3、10 mg/kg劑量組，每2周給藥1次，8周為1個(gè)周期，給藥時(shí)間為96周，結(jié)果顯示所有劑量組的ORR均為17%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間17個(gè)月，中位總生存期（median overall survival，mOS）為9.9個(gè)月，鱗癌和非鱗癌患者的ORR和總生存期（overall survival，OS）無明顯差異。進(jìn)一步的研究顯示，1、3、10 mg/kg劑量組的ORR分別為3%、24.3%和20.3%，OS分別為9.2、14.2和9.2個(gè)月，該研究顯示了nivolumab的總體耐受性良好，14%患者出現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)，3例（2%）患者死于藥物相關(guān)性肺炎，基于該研究的療效和安全性數(shù)據(jù)，nivolumab 3 mg/kg q2w成為未來研究的標(biāo)準(zhǔn)給藥劑量，為后續(xù)nivolumab用于晚期NSCLC患者臨床研究奠定了基礎(chǔ)。

一項(xiàng)單臂CheckMate 063臨床Ⅱ期試驗(yàn)［16］，評(píng)估了nivolumab治療肺鱗癌的療效和安全性，共納入117例晚期復(fù)發(fā)難治性肺鱗癌患者，研究的主要終點(diǎn)ORR為14.5%（17/117），26%（30/117）患者疾病穩(wěn)定，中位進(jìn)展時(shí)間為3.3個(gè)月，17%患者出現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)，包括乏力（4%）、肺炎（3%）和腹瀉（3%），該研究提示nivolumab對(duì)復(fù)發(fā)難治性肺鱗癌患者具有一定療效，并且不良反應(yīng)可耐受。基于此，Brahmer等［17］針對(duì)一線治療失敗的晚期肺鱗癌患者開展了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床Ⅲ期試驗(yàn)（CheckMate 017），共納入272例一線化療期間或之后疾病進(jìn)展的晚期肺鱗癌患者，對(duì)比nivolumab與多西他賽的療效和安全性。nivolumab和多西他賽的ORR分別為20%和9%（P=0.008），mOS分別為9.2個(gè)月和6.0個(gè)月（HR=0.59，95%CI：0.44～0.79），中位無進(jìn)展生存期（median progression free disease，mPFS）分別為3.5個(gè)月和2.8個(gè)月（HR=0.62，95%CI：0.47～0.81），基于上述研究 nivolumab的良好療效和可耐受的不良反應(yīng)，美國(guó)FDA批準(zhǔn)nivolumab用于既往治療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肺鱗癌患者。CheckMate 057［18］對(duì)比了在既往一線治療失敗的非鱗NSCLC患者中nivolumab和多西他賽的療效，兩組mOS分別為12.2個(gè)月和9.4個(gè)月（HR=0.73，95%CI 0.59～0.89），mPFS分別為2.3個(gè)月和4.2個(gè)月，在無進(jìn)展生存期（progression free disease,PFS）方面nivolumab并不優(yōu)于多西他賽，但該研究的ORR和1年OS方面，nivolumab組均優(yōu)于多西他賽組（19%vs.8%，19%vs.12%，P＜0.05），根據(jù)腫瘤PD-L1的表達(dá)水平（≥1%、≥5%和≥10%）分為不同亞組，在所有亞組中nivolumab的療效均優(yōu)于多西他賽，nivolumab組和多西他賽組嚴(yán)重的與治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10%和54%?；诖?，F(xiàn)DA批準(zhǔn)nivolumab用于既往治療失敗的非鱗晚期NSCLC患者。nivolumab組和多西他賽組的ORR分別為17%和4%，多西他賽組中位緩解持續(xù)時(shí)間為5.3個(gè)月，而nivolumab組尚未達(dá)到；nivolumab組主要觀察終點(diǎn)OS與多西他賽組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，呈顯著獲益優(yōu)勢(shì)（HR=0.68，97.7%CI：0.52～0.90；P=0.000 6）；根據(jù)腫瘤組織學(xué)類型和PD-L1表達(dá)水平進(jìn)行的亞組分析結(jié)果顯示，nivolumab組的OS優(yōu)于多西他賽組。nivolumab組3～4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率低于多西他賽組。該研究的陽性結(jié)果與上述國(guó)際大型臨床研究CheckMate 057和CheckMate 017結(jié)果相一致。提示CheckMate系列研究均對(duì)PD-L1表達(dá)水平的療效預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行了亞組分析，分析結(jié)果表明在鱗型晚期NSCLC患者中應(yīng)用nivolumab時(shí)，可以不受限于PD-L1的表達(dá)。

CheckMate 012［19］探索了 nivolumab 單藥一線治療NSCLC的安全性和療效，71%患者出現(xiàn)了治療相關(guān)的不良反應(yīng)，常見的不良反應(yīng)包括疲勞（29%）、皮疹（19%）、惡心（14%）、腹瀉（12%）、瘙癢（12%）和關(guān)節(jié)痛（10%），10例患者（19%）出現(xiàn)了3～4級(jí)治療相關(guān)的不良反應(yīng)，ORR為23%（12/52），包括4例患者持續(xù)完全緩解，mPFS為3.6個(gè)月，mOS為19.4個(gè)月，18個(gè)月和1年生存率分別為57%和74%，該研究表明nivolumab單藥一線治療晚期NSCLC具有可耐受的安全性和較長(zhǎng)的持續(xù)緩解時(shí)間。CheckMate 026試驗(yàn)［20］旨在比較nivolumab和化療作為一線治療的療效，對(duì)于化療期間疾病進(jìn)展的患者可入組nivolumab組，對(duì)于423例PD-L1表達(dá)≥5%的患者，首要觀察終點(diǎn)PFS nivolumab組略短于化療組（4.2個(gè)月vs.5.9個(gè)月），兩組OS相近分別為14.4個(gè)月和13.2個(gè)月，不良反應(yīng)發(fā)生率為71%vs.92%，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為18%vs.51%，與化療相比，nivolumab具有良好的安全性，nivolumab未能取代鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療在晚期NSCLC一線治療中的地位。

Hellmann等［21］報(bào)道了nivolumab聯(lián)合ipilumumab一線治療晚期NSCLC的研究結(jié)果，在4個(gè)不同劑量組中，ORR范圍為13%～49%，3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為29%～37%，調(diào)節(jié)ipilimumab給藥的次數(shù)，使該聯(lián)合治療的不良反應(yīng)發(fā)生率得以改善。在療效方面，無論P(yáng)D-1陽性組還是陰性組根據(jù)綜合數(shù)據(jù)分析，推薦每2周使用nivolumab 3 mg/kg+每6周使用ipilumumab進(jìn)行進(jìn)一步研究，該研究結(jié)果為隨機(jī)對(duì)照臨床Ⅲ期試驗(yàn)開展奠定了基礎(chǔ)（CheckMate 227）。

1.2 pembrolizumab

pembrolizumab是靶向PD-1的高親和力人源化IgG4型單克隆抗體。KEYNOTE-001［22］評(píng)估了pembrolizumab的療效和安全性，共入組495例晚期NSCLC患者，ORR為19.4%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為12.5個(gè)月，mPFS為3.7個(gè)月，mOS為12.0個(gè)月。常見的不良反應(yīng)為疲勞（19.4%）、瘙癢（10.7%）、食欲下降（10.5%），甲狀腺功能減退癥（6.9%），肺炎（3.6%）和輸注相關(guān)反應(yīng)（3%）等。免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)較為少見。將PD-L1表達(dá)陽性的截?cái)嘀翟O(shè)為50%，PD-L1陽性組ORR高達(dá)45.2%，mPFS為6.3個(gè)月。在陰性組PFS僅為3.7個(gè)月，揭示了PD-L1高表達(dá)與藥物反應(yīng)性之間的相關(guān)性，同時(shí)證實(shí)了pembrolizumab在PD-L1表達(dá)比例≥50%、在既往治療的疾病進(jìn)展的晚期NSCLC患者中具有良好的抗腫瘤活性，且不良反應(yīng)可耐受。隨后，一項(xiàng)多中心的隨機(jī)臨床Ⅱ/Ⅲ期研究（KEYNOTE-010）［23］，入組了993例既往治療失敗和PD-L1表達(dá)比例≥1%的晚期NSCLC患者，對(duì)比了pembrolizumab與多西他賽療效。將患者隨機(jī)以1:1:1分為3組，分別給予pembrolizumab 2 mg/kg、10 mg/kg和多西他賽75 mg/m2，ORR分別為18%、18%和9%，OS分別為10.4、12.7和8.5個(gè)月。無論pembrolizumab低劑量組（HR=0.71，95%CI：0.58～0.88）還是高劑量組（HR=0.61，95%CI：0.49～0.75），與多西他賽相比OS均顯著延長(zhǎng)。然而，3組患者的mPFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該試驗(yàn)根據(jù)PD-L1截?cái)嘀禐?0%進(jìn)行亞組分析，在腫瘤PDL1表達(dá)比例≥50%的患者中，與多西他賽相比，pembrolizumab明顯延長(zhǎng)于PFS。pembrolizumab治療相關(guān)的3～5級(jí)不良反應(yīng)與多西他賽相比較略少（2 mg/kg為13%，10 mg/kg為16%，多西他賽為35%）。根據(jù)2016年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）的最新分析結(jié)果，所有觀察終點(diǎn)（OS、PFS和ORR）均伴隨PD-L1表達(dá)比例的增加而增加，PD-L1表達(dá)比例≥75%的患者ORR最高，OS、PFS最長(zhǎng)?；诖?，F(xiàn)DA批準(zhǔn)pembrolizumab用于治療PD-L1≥1%、既往化療失敗的晚期NSCLC患者。在NSCLC中，關(guān)于檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療的研究相對(duì)較為少見，Langer等［24］開展的一項(xiàng)pembrolizumab聯(lián)合化療（卡鉑+培美曲塞）和（卡鉑+培美曲塞）治療非鱗NSCLC的研究（KEYNOTE021G）結(jié)果顯示，pembrolizumab化療組ORR為57%，單純化療組為30%（P=0.001 6），pembrolizumab化療組的PFS、OS均較化療組延長(zhǎng)。pembrolizumab化療組的不良反應(yīng)更為常見，包括惡心、嘔吐、腹瀉、疲勞、皮疹、肝酶升高和某些自身免疫性疾病的發(fā)生率，PDL1表達(dá)水平與pembrolizumab聯(lián)合化療獲益之間無相關(guān)性?；诖?，F(xiàn)DA批準(zhǔn)pembrolizumab聯(lián)合化療治療非鱗NSCLC患者，但亟需大樣本量的驗(yàn)證性試驗(yàn)為上述研究提供更多信息。一項(xiàng)pembrolizumab與化療的頭對(duì)頭隨機(jī)對(duì)照研究（KEYNOTE-024）［25］，納入標(biāo)準(zhǔn)為PDL1表達(dá)比例≥50%，局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，并且需排除EGFR突變和ALK重排，共納入305例患者，隨機(jī)分為pembrolizumab組和化療組，PFS為10.3個(gè)月vs.6.0個(gè)月，mOS為30個(gè)月vs.16.5個(gè)月，ORR為44.8%vs.27.8%，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為73.4%vs.90.0%。基于此，F(xiàn)DA批準(zhǔn)pembrolizumab用于PD-L1表達(dá)比例≥50%，局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療。

2 PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑

2.1 atezolizumab

atezolizumab是抗PD-L1完全人源化的IgG1單克隆抗體。臨床Ⅰ期試驗(yàn)［26］評(píng)估了atezolizumab在晚期實(shí)體瘤中的療效和安全性，在該研究中，患者耐受性良好，僅12.6%患者出現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)，其中最常見的為乏力。在所有腫瘤類型中均觀察到臨床療效，ORR 為 21%（n=175），NSCLC的 ORR（n=53）為23%。對(duì)于NSCLC，免疫組織化學(xué)法檢測(cè)表達(dá)PD-L1的腫瘤中可見較高的ORR。隨后，一項(xiàng)臨床Ⅱ期試驗(yàn)POPLAR［27］比較了atezolizumab與多西他賽在既往治療失敗的NSCLC中的安全性和療效，盡管兩組ORR均為15%，未能改善，但atezolizumab組OS優(yōu)于多西他賽組（12.6個(gè)月vs.9.7個(gè)月，HR=0.73，P=0.04），atezolizumab組較多西他賽組中位緩解持續(xù)時(shí)間顯著延長(zhǎng)（18.6個(gè)月vs.7.2個(gè)月），atezolizumab組的ORR與PD-L1表達(dá)呈正相關(guān)（PD-L1陰性時(shí)為8%，PD-L1表達(dá)比例≥50%時(shí)為38%），PD-L1陽性患者OS更長(zhǎng)，與atezolizumab組治療相關(guān)的3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為11%，而多西他賽組為39%。該研究顯示，在既往治療失敗的NSCLC患者中，與多西他賽相比，atezolizumab組顯著改善了患者OS，并且不良反應(yīng)可耐受。BIRCH試驗(yàn)［28］結(jié)果顯示，atezolizumab在PD-L1選擇的晚期NSCLC患者中取得了較好的療效，ORR為27%，OS尚未達(dá)到。OAK是一項(xiàng)比較atezolizumab和多西他賽在既往治療失敗晚期NSCLC患者中療效的多中心臨床Ⅲ期試驗(yàn)［29］，該研究結(jié)果顯示，atezolizumab與多西他賽化療相比在OS方面顯著延長(zhǎng)4.2個(gè)月（13.8個(gè)月vs.9.6個(gè)月，HR=0.74，95%CI：0.63～0.87，P=0.000 4）。并且按照組織學(xué)分類及PD-L1表達(dá)情況分層分析后發(fā)現(xiàn)，atezolizumab的OS均優(yōu)于多西他賽組，并且PD-L1陰性患者的OS也能獲益，atezolizumab是首個(gè)被報(bào)道在PD-L1陰性患者中OS改善的免疫藥物，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡芘c該試驗(yàn)中使用的PD-L1抗體SP142敏感性相對(duì)較差有關(guān)。基于POPLAR和OAK研究的結(jié)果，2016年10月FDA批準(zhǔn)atezolizumab用于晚期NSCLC的二線治療。

2.2 durvalumab

durvalumab是一種具有選擇性、高親和力的人源化IgG1型抗PD-L1單克隆抗體。一項(xiàng)臨床Ⅰ、Ⅱ期試驗(yàn)［30］評(píng)估了durvalumab在晚期NSCLC和其他實(shí)體瘤中的療效，晚期NSCLC的ORR為14%，PD-L1表達(dá)陽性的截?cái)嘀禐?5%，陽性組ORR為27%，而陰性組僅為5%。一項(xiàng)開放標(biāo)簽的臨床Ⅰb期研究評(píng)價(jià)了durvalumab聯(lián)合tremelimumab一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC的安全性［31］，治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為36%，由于藥物不良反應(yīng)出現(xiàn)停藥發(fā)生率為26%，抗腫瘤活性與PD-L1的表達(dá)狀態(tài)無關(guān)，PD-L1陽性和陰性患者均具有一定的有效率。不可切除局部晚期NSCLC同步放化療后mPFS為8個(gè)月，5年OS低于15%［32］，鑒于較低的PFS和5年OS，有研究者開展了一項(xiàng)針對(duì)該研究人群的隨機(jī)、雙盲、PACIFIC臨床Ⅲ期試驗(yàn)［33］，旨在評(píng)估durvalumab和安慰劑在局部晚期NSCLC中的鞏固治療效果，鞏固給藥時(shí)間為12個(gè)月，durvalumab組和安慰劑組的ORR分別為28.4%和16%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；mPFS分別為16.8個(gè)月和5.6個(gè)月（HR=0.52，P＜0.001）；中位死亡和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間為23.2個(gè)月和14.6個(gè)月（P＜0.001）；根據(jù)PD-L1表達(dá)水平和是否吸煙進(jìn)行的亞組分析顯示，與安慰劑組相比，durvalumab組能夠延長(zhǎng)PFS；durvalumab組具有良好的安全性，durvalumab組與安慰劑組3級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為29.9%和26.1%。基于此，F(xiàn)DA批準(zhǔn)durvalumab用于局部晚期、不可切除的同步放化療后NSCLC患者的鞏固治療。

2.3 avelumab

avelumab是一種抗PD-L1完全人源化IgG1型單克隆抗體，一項(xiàng)多臂臨床Ⅰ期試驗(yàn)JAVELIN［34］評(píng)估了avelumab在轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤中的臨床療效。在既往治療失敗的晚期NSCLC亞組中，ORR為12%，SD為38%，mPFS為11.6周，其中，ORR在PD-L1陽性亞組（PD-L1表達(dá)≥1%）和陰性亞組中相近（14.4%vs.10.0%），在avelumab作為一線治療的晚期NSCLC亞組中［35］，ORR為18.7%，SD為45.3%，其中，PD-L1陽性亞組高于陰性亞組（20.0%vs.0）?；诖?，正在開展的臨床Ⅲ期試驗(yàn)評(píng)估了avelumab與多西他賽在復(fù)發(fā)NSCLC中的療效和安全性（JAVELIN LUNG 200）。

綜上所述，無論在鱗狀還是非鱗狀NSCLC患者中，PD-1/PD-L1抑制劑作為二、三線甚至一線治療均取得一定療效，對(duì)優(yōu)勢(shì)人群的選擇，部分臨床試驗(yàn)將PD-L1表達(dá)作為療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，PD-L1表達(dá)的檢測(cè)主要依賴免疫組織化學(xué)法，但檢測(cè)方法、試劑和陽性臨界值的判定等均缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，無論P(yáng)D-L1陽性或陰性，均有可能從PD-1/PD-L1抑制劑治療中獲益，其預(yù)測(cè)價(jià)值存在爭(zhēng)議，亟需大樣本更深入的研究來篩選更為合適的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。