牛曉輝 劉巍峰

黑色素瘤的發(fā)病率逐年升高，2017年全美約有87 100例新發(fā)的黑色素瘤，其中9 730例死亡。雖然黑色素瘤僅占皮膚惡性腫瘤的1%，但死亡率居皮膚腫瘤之首。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為早期黑色素瘤預(yù)后的重要因素，約20%中等厚度的病變出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［1］。早期診斷高危淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者并確定是否行即刻淋巴結(jié)清掃（complete lymph node dissection，CLND）的預(yù)期獲益優(yōu)于等待觀察，患者是否能夠承受手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險尤為關(guān)鍵。前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）技術(shù)在北美、澳大利亞和西歐地區(qū)廣泛開展并得到一致認(rèn)可，在中國也逐漸開展SLNB技術(shù)，用于評估黑色素瘤患者是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險［2］。SLNB相對高精度和低風(fēng)險的操作程序被臨床上用于指導(dǎo)后期的手術(shù)治療，如CLND和輔助治療，其對于臨床試驗的入組標(biāo)準(zhǔn)篩選同樣具有指導(dǎo)意義［3］。Wong等［3］研究并總結(jié)了黑色素瘤SLNB相關(guān)的臨床研究和文獻報道，并且發(fā)布了SLNB指南，明確指出SLNB是淋巴結(jié)評估及分期的可靠方法。

1 黑色素瘤SLNB的指征

黑色素瘤SLNB的指征包括［3］：1）任何部位腫瘤厚度≥1 mm病變；2）合并潰瘍；目前在中國多采用該標(biāo)準(zhǔn)。SLNB推薦用于任何部位Breslow厚度為1～4 mm（T2、T3期）的黑色素瘤，該策略獲得了多數(shù)學(xué)者的認(rèn)可［4］，是提供精確分期的有效途徑。針對較厚的黑色素瘤（T4；Breslow厚度≥4 mm），SLNB作為分期的重要依據(jù)并有利于局部病灶的控制。2012年發(fā)布的SLNB指南提出，尚無充足的證據(jù)支持黑色素瘤（T1；Breslow厚度＜1 mm）常規(guī)行SLNB而獲益，僅僅對于部分選擇性的高危病例，可能通過SLNB在分期上提早預(yù)知。這些高危因素包括潰瘍和有絲分裂≥1/mm2，尤其是Breslow厚度為0.76～1.00mm的腫瘤。

2 黑色素瘤SLNB對于預(yù)后的指導(dǎo)意義

SLNB是黑色素瘤重要的評估標(biāo)準(zhǔn)和分期方法，受益于大量的多中心臨床試驗［3］。其中全球多中心選擇性淋巴結(jié)切除試驗（multicenter selective lymphadenectomy trial，MSLT）最為著名。MSLT-Ⅰ［1］研究的開展始于1994年1月，終于2002年3月，共納入1 347例患者，Breslow厚度為1.2～3.5 mm。分為SLNB組和觀察組，評估第一終點為黑色素瘤特異性生存率（melanoma specific survival，MSS），第二終點為無疾病生存率（disease free survival，DFS）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SLNB組5年DFS顯著高于觀察組（78.3±1.6）%vs.（73.1±2.1）%，P=0.009，兩組間無顯著性差異（P=0.580）。SLNB陽性患者的5年DFS為（53.4±4.9）%，顯著低于陰性患者（83.2±1.6）%，P＜0.001，二者的MSS分別為（72.3±4.6）%和（90.2±1.3）%，P＜0.001。提示SLNB不僅能夠提高DFS，而且可以指導(dǎo)預(yù)后。在MSLT-Ⅰ研究結(jié)果公布后，對于SLNB陽性的病例推薦行CLND，從而達到區(qū)域病灶的控制。但是對于SLNB陽性行CLND后生存期是否比觀察組顯著提高？MSLT-Ⅰ研究并未作答。由于此項研究兩組5年總生存率（overall survival，OS）分別為（86.6±1.6）%和（87.1±1.3）%，無顯著性差異，所以有學(xué)者對SLNB提出質(zhì)疑［1］。

Morton等［4］針對上述問題做了進一步研究，總結(jié)了MSLT-Ⅰ研究中的病例，并且納入314例厚的黑色素瘤病例，做出長期隨訪觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于中等厚度的10年黑色素瘤SLNB組和觀察組MSS分別為（81.4±1.5）%和（78.3±2.0）%，無顯著性差異（P=0.180），同樣在較厚的黑色素瘤比較中，兩組OS亦無顯著性差異。10年DFS顯示，SLNB組為（71.3±1.8）%，顯著優(yōu)于觀察組（64.7±2.3）%，P=0.010。在較厚的黑色素瘤比較中，兩組的DFS分別為（50.7±0.4）%和（40.5±4.7）%，同樣呈顯著性差異（P=0.030）。在10年預(yù)后指導(dǎo)方面，中等厚度且SLNB陰性的MSS為（85.1±1.5）%，顯著優(yōu)于SLNB陽性（62.1±4.8）%，P＜0.001。對于較厚的黑色素瘤，SLNB陰性和陽性的MSS分別為（64.6±4.9）%和（48.0±7.0）%，同樣前者優(yōu)于后者（P=0.030）。在多因素分析中，前哨淋巴結(jié)的狀態(tài)為腫瘤復(fù)發(fā)和死亡的重要預(yù)后因素。

3 SLNB后CLND的困惑

SLNB作為重要的預(yù)后因素在MSLT-Ⅰ研究的5年和10年生存分析中均未顯示出MSS的差異，而且行SLNB后CLND存在相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險［5］，對于CLND回顧性的研究結(jié)果并未得出肯定的結(jié)論［6-8］，現(xiàn)有的前瞻性研究尚無充足的證據(jù)表明即刻CLND優(yōu)于晚期清掃，但就此摒棄SLNB陽性即刻CLND，證據(jù)尚不充足［9］。甚至在部分非前哨淋巴結(jié)累及的微轉(zhuǎn)移患者中具有和臨床可觸及的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相似的不良預(yù)后［10-11］。因此，針對上述問題開展了更大規(guī)模的全球多中心隨機對照臨床研究MSLT-Ⅱ［12］。

MSLT-Ⅱ［12］研究納入2004年12月至2014年3月全球63個中心3 531例黑色素瘤患者，分為前哨淋巴結(jié)陽性組和陰性組，其中陰性組采用RT-PCR檢測，最終將1 939例行SLNB患者分為CLND組和觀察組進行隨機分析。評估的第一終點為MSS，第二終點包括OS、DFS、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（distant metastasis free survival，DMFS）等。3年的隨訪結(jié)果表明，CLND組和觀察組的MSS分別為（86.0±1.3）%和（86.0±1.2）%，P=0.420。CLND組和觀察組的DFS分別為（68.0±1.7）%和（63.0±1.7）%，P=0.050。淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的3年局部控制率分別為（93.0±1.0）%和（77.0±1.5）%，P＜0.001。經(jīng)校正統(tǒng)計后，病理評估明確前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，局部復(fù)發(fā)率CLND組較觀察組低（P＜0.001）。在DMFS方面，兩組間無顯著性差異（P=0.310）。MSLT-Ⅱ研究對預(yù)后因素的分析顯示，在入組的患者中（包括RT-PCR陽性患者），Berslow厚度和病理報告中前哨淋巴結(jié)陽性的枚數(shù)在CLND組和觀察組均為重要的預(yù)后因素，且在觀察組中性別可以顯著影響預(yù)后。然而，由于采用RT-PCR法檢測在預(yù)后方面存在顯著性差異，因此MSLT-Ⅱ研究進行了亞組分析，僅包括前哨淋巴結(jié)陽性患者。此時在觀察組中，性別不再是影響預(yù)后的因素，Berslow厚度在兩組間仍為獨立危險因素，但此時CLND組的非前哨淋巴結(jié)的病理狀態(tài)是影響預(yù)后的因素，并非受累前哨淋巴結(jié)的枚數(shù)（P=0.005）。在即刻行CLND的患者中，隨著時間的推移隨訪，病理檢查發(fā)現(xiàn)非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的DMFS為11.5%，非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者3年和5年DMFS分別為17.9%和19.9%。在觀察組中，通過超聲或物理檢查發(fā)現(xiàn)，非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者3年和5年DMFS分別為22.9%和26.1%。觀察組在上述兩個時間點均顯著高于CLND組（分別為P=0.020和P=0.005）。CLND組和觀察組的淋巴水腫比例分別為24.1%和6.3%，P＜0.001。

MSLT-Ⅰ研究使得SLNB成為國際上通行的指南和綱領(lǐng)性文獻［2，13］，但是SLNB陽性患者是否即刻行CLND仍存在爭議，MSLT-Ⅱ研究結(jié)果提示，SLNB陽性患者是否行進一步CLND更加值得商榷，在第一終點MSS無顯著性提高的前提下，是否行CLND存在爭議。與一項483例隨機對照前瞻性研究相似［9］，MSLT-Ⅱ研究采用1 939例患者隨機對照的數(shù)據(jù)闡述了其核心思想：1）SLNB陽性患者即刻行CLND其MSS未顯著獲益；2）即刻行CLND可使分期明確，淋巴結(jié)局部控制率潛在獲益。SLNB陽性是否即刻行CLND需要綜合判斷。有研究發(fā)現(xiàn)［14-15］，在MSLT-Ⅱ研究中諸多患者的淋巴結(jié)負(fù)荷較小，許多患者采用RT-PCR法檢測，其預(yù)后較好，不同于既往的回顧性研究中采用淋巴結(jié)評估方法。任何臨床試驗前的預(yù)測均未影響總體結(jié)果，由于該試驗中RT-PCR法檢測出陽性患者僅占隨機研究人群的12%。且病理檢測到的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者例數(shù)超過了統(tǒng)計的例數(shù)。較前哨淋巴結(jié)相對負(fù)荷較小的患者更易出現(xiàn)非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而在此試驗中，前哨淋巴結(jié)負(fù)荷較大的患者例數(shù)較少，對統(tǒng)計學(xué)分析有局限性影響［14-15］。利用基于前哨淋巴結(jié)腫瘤負(fù)荷大小和原發(fā)腫瘤特征來預(yù)測非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的評估方法或許可以幫助確定CLND的獲益人群［16-18］。

MSLT-Ⅱ研究證實了非前哨淋巴結(jié)的病理狀態(tài)是影響預(yù)后的因素，而前哨淋巴結(jié)受累枚數(shù)與黑色素瘤MSS無顯著相關(guān)性。盡管上述研究結(jié)果與既往研究結(jié)果不符，但其與多個研究機構(gòu)的回顧性數(shù)據(jù)相一致［10-11］。非前哨淋巴結(jié)狀態(tài)對預(yù)后影響的前瞻性試驗證實了其分期價值。如缺乏該信息可能會影響未行CLND的患者行輔助治療。CLND降低了約70%的區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率，顯著降低了疾病復(fù)發(fā)的總風(fēng)險。該項研究中［10-11］，DMFS無顯著性差異且遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移時間點的采集事件較少，因此亟需進一步的研究。MSLT-Ⅱ研究難以確定失訪患者未行CLND的安全性評估，也無法確定在無條件行淋巴結(jié)超聲檢查的機構(gòu)中接受治療的患者情況，因此該試驗存在局限性。行CLND易伴隨手術(shù)的并發(fā)癥［19］，CLND組和觀察組分別有24%和6%患者存在淋巴水腫，盡管與手術(shù)相關(guān)的不良反應(yīng)時間較短，且對淋巴水腫和其他并發(fā)癥的全面評估和比較亟需進一步的隨訪，但是MSLT-Ⅱ研究認(rèn)為觀察組患者需行CLND，而未行CLND的劣勢將被并發(fā)癥減少的優(yōu)勢所抵消。本研究CLND結(jié)果缺乏與MSS相關(guān)的優(yōu)勢，與MSLT-Ⅰ研究結(jié)果形成對照。在MSLT-Ⅰ研究中，與延遲手術(shù)相比，中等厚度的黑色素瘤早期行CLND預(yù)后較好。但是在MSLT-Ⅱ研究中，完成CLND后缺乏生存獲益，早期清掃多為前哨淋巴結(jié)受累，而非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，對于早期未能甄別的患者，仍可以在后期的挽救性清掃中獲益，提示干預(yù)時機值得商榷。早期行CLND在MSLT-Ⅱ研究中未提高OS，可能由于治療效果的稀釋，約75%患者在非前哨淋巴結(jié)中無黑色素瘤轉(zhuǎn)移［20-21］?？傊槍LNB陽性患者行CLND在腫瘤分期和淋巴結(jié)區(qū)域控制方面均獲益，由于伴隨著并發(fā)癥，所以亟需對生存獲益開展進一步研究。

4 SLNB指征的更新和分期意義

2018年Wong等［22-23］再次發(fā)布了美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）和外科腫瘤學(xué)會（SSO）的操作指南，繼2012年Wong等［3，24］研究后再次提出SLNB的指征問題，共計12項研究對SLNB和淋巴結(jié)觀察等問題進行了闡述［5，25-31］。在MSLT-Ⅰ研究10年的隨訪中，DFS和DMFS均明確獲益，但是對于頭頸部的黑色素瘤，SLNB未見明確獲益［28］。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明并推薦：1）腫瘤厚度＜0.8 mm且不伴有潰瘍的T1a期薄的黑色素瘤不推薦行常規(guī)的SLNB；2）對于T1b期（Breslow厚度為0.8～1.0 mm或＜0.8 mm但是伴有潰瘍），經(jīng)過綜合分析可以潛在獲益的病例推薦行SLNB；3）對于中等厚度的黑色素瘤，T2或T3期，Breslow厚度為1.0～4.0 mm，推薦行SLNB［31-32］；4）對于T4期，Breslow厚度＞4.0 mm的病例經(jīng)過利弊權(quán)衡，如可獲益也在考慮范圍［5，23-24，33-35］。

SLNB對黑色素瘤分期具有重要指導(dǎo)意義，可以準(zhǔn)確地確定淋巴結(jié)陰性（Ⅰ、Ⅱ期）或淋巴結(jié)陽性（Ⅲ期）患者，并且便于區(qū)域病灶的控制和輔助治療的開展。AJCC分期系統(tǒng)將分期與預(yù)后有效地結(jié)合。此時，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移枚數(shù)和淋巴結(jié)表現(xiàn)（隱匿病變或臨床上可見）均為Ⅲ期患者預(yù)后的獨立預(yù)測因素。2009年AJCC分期系統(tǒng)，進一步細(xì)化了N分類，分為微轉(zhuǎn)移和宏轉(zhuǎn)移。黑色素瘤宏轉(zhuǎn)移可被臨床檢測（非腫瘤直徑大小標(biāo)準(zhǔn)）及病理證實，而微轉(zhuǎn)移是臨床隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，僅能通過H&E染色或免疫組織化學(xué)檢測到。當(dāng)前的分期系統(tǒng)提高了SLNB檢測轉(zhuǎn)移病灶的價值（即使僅少數(shù)細(xì)胞聚集），需結(jié)合免疫組織化學(xué)法檢測。RT-PCR尚未被證明能夠用于確定陽性淋巴結(jié)及預(yù)后的檢測。因此，N分類的更多細(xì)化工作被用于分類，分類中的顯著差異可驗證預(yù)后是否顯著。如5年OS，僅1枚前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移陽性患者為70%，≥4枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為39%［36-37］。SLNB出現(xiàn)并發(fā)癥的情況較為少見。MSLT-Ⅰ研究報道的總體并發(fā)癥發(fā)生率為10.1%，CLND為32.7%。MSLT-Ⅰ研究報道SLNB最常見的并發(fā)癥為積液（5.5%）、感染（4.6%）和傷口開裂（1.2%）［1，5］。多數(shù)并發(fā)癥均為短期，通過傷口護理及選擇性使用抗生素即可完全恢復(fù)。

2017年中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）黑色素瘤指南指出，SLNB是病理分期評估區(qū)域淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的重要方法。通常不推薦對原發(fā)腫瘤厚度≤0.75 mm患者行SLNB，傳統(tǒng)的危險因素如潰瘍、有絲分裂和淋巴血管侵犯在上述患者中是否行SLNB指導(dǎo)意義有限。危險因素一旦出現(xiàn)，是否行SLNB需考慮患者的個人意愿。腫瘤厚度為0.76～1.00 mm的患者可結(jié)合臨床考慮行SLNB。對于腫瘤厚度＞1 mm的患者推薦行SLNB，原發(fā)病灶可以同時或分次切除。鑒于中國皮膚黑色素瘤的潰瘍比例發(fā)生率高達60%以上，且預(yù)后較差，因此當(dāng)活檢技術(shù)或病理檢測技術(shù)受限，從而無法獲得可靠的浸潤深度時，合并潰瘍的患者均推薦行SLNB。SLNB有助于準(zhǔn)確獲得N分期，提高患者的DFS，但對OS無影響。如果前哨淋巴結(jié)為陽性，應(yīng)即刻行CLND。前哨淋巴結(jié)內(nèi)腫瘤負(fù)荷較?。ㄇ吧诹馨徒Y(jié)的轉(zhuǎn)移灶直徑＜0.1 mm）的患者無需行CLND。

綜上所述，SLNB在黑色素瘤的分期和預(yù)后中均具有重要意義，對于是否行CLND，目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和既往的認(rèn)知尚存爭議，亟需開展進一步研究和臨床實踐來驗證。