王珍 鄭松② 徐錫楓 錢(qián)元 張健

結(jié)直腸癌作為國(guó)內(nèi)、外常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，每年全球約100萬(wàn)例患者被確診為結(jié)直腸癌，并且超過(guò)50萬(wàn)例患者直接或間接死于結(jié)直腸癌［1］。經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的探索，雖然結(jié)直腸癌的治療已經(jīng)取得較長(zhǎng)遠(yuǎn)的進(jìn)步，但晚期結(jié)直腸患者的預(yù)后依然欠佳。

對(duì)晚期不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，首選姑息性系統(tǒng)化療［2-4］。標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的患者可加用靶向藥物，后線可應(yīng)用瑞戈非尼和三氟胸苷-Tipi嘧啶（TAS-102），或進(jìn)入臨床研究，但中國(guó)多數(shù)晚期結(jié)直腸癌患者通常經(jīng)濟(jì)上不能承受其昂貴的治療價(jià)格，且基因檢測(cè)的昂貴費(fèi)用及多數(shù)醫(yī)院不能常規(guī)開(kāi)展也限制了靶向藥物的應(yīng)用，臨床研究普及性較差，均不適用于我國(guó)人群。因此，臨床上迫切需要一種新的治療方案來(lái)延長(zhǎng)晚期結(jié)直腸癌患者的生存期。有研究表明治療過(guò)程中氟尿嘧啶類(lèi)、伊立替康及奧沙利鉑的應(yīng)用均可有效改善預(yù)后［5］。本研究基于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者，評(píng)估改良FOLFOXIRI方案作為后線治療的療效及不良反應(yīng)，以期為我國(guó)晚期結(jié)直腸癌患者后線治療提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析杭州市第一人民醫(yī)院和杭州市腫瘤醫(yī)院2011年1月至2016年12月收治的晚期結(jié)直腸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的不可切除的轉(zhuǎn)移性晚期結(jié)直腸癌患者；ECOG評(píng)分≤1；具備RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)中的可測(cè)病灶；將奧沙利鉑為基礎(chǔ)或伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案作為初始一線治療方案，或二者互為一、二線治療方案，治療失?。膊∵M(jìn)展；患者不能耐受不良反應(yīng)）后換用FOLFOXIRI方案。

1.2 方法

1.2.1 改良FOLFOXIRI方案 標(biāo)準(zhǔn)FOLFOXIRI方案：第1天，伊立替康180 mg/m2靜脈輸注＞90 min；續(xù)接奧沙利鉑85 mg/m2、亞葉酸鈣200 mg/m2持續(xù)靜脈輸注；續(xù)接5-氟尿嘧啶2 400 mg/m2，從第1天起持續(xù)靜脈泵入46 h；若聯(lián)合貝伐單抗，第1天5 mg/kg靜脈輸注；每2周重復(fù)。另一種方案為第1天，伊立替康300～350 mg/m2靜脈輸注＞90 min；續(xù)接奧沙利鉑130mg/m2、亞葉酸鈣200 mg/m2持續(xù)靜脈輸注；第1～14天口服卡培他濱850～1 250 mg/m2，每天2次，隨后休息7天；若聯(lián)合貝伐單抗，則在第1天采用7.5 mg/kg靜脈輸注；每3周重復(fù)。

標(biāo)準(zhǔn)FOLFOXIRI方案中劑量是基于歐洲人群數(shù)據(jù)設(shè)定的，考慮到亞洲人群的基本特征及腫瘤進(jìn)展的患者體力不能耐受高劑量的化療，本研究對(duì)標(biāo)準(zhǔn)FOLFOXIRI方案進(jìn)行了劑量減量（10%～15%）。其中伊立替康相關(guān)毒性主要表現(xiàn)在早發(fā)性或遲發(fā)性腹瀉、脫水和嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少［6］。既往有研究顯示伊立替康的劑量應(yīng)該基于尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）的基因型來(lái)個(gè)體化調(diào)整［7］。在種族差異方面，亞洲人群中UGT1A1*28純和突變僅為1.2%～5%，UGT1A1*6突變發(fā)生率高達(dá)13%～23%［8］，而雜合突變型者與野生型相比，其3級(jí)以上腹瀉和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較大，因此本研究中伊立替康減量較少（0～5%）。而奧沙利鉑的神經(jīng)毒性具有不可逆和累積效應(yīng)［9-10］，減量較多（15%～20%）。治療過(guò)程中同時(shí)進(jìn)行預(yù)防性治療，出現(xiàn)3～4級(jí)粒細(xì)胞減少時(shí)給予集落刺激因子，出現(xiàn)血小板減少時(shí)給予重組人白介素-11、重組人血小板生成素或輸注血小板治療等。如果出現(xiàn)患者不能耐受的不良反應(yīng)、疾病進(jìn)展，患者拒絕繼續(xù)治療或死亡，則停止治療。

1.2.2 療效評(píng)估 治療前評(píng)估包括病史及體格檢查、ECOG評(píng)分、血常規(guī)、血生化檢測(cè)、腫瘤指標(biāo)、心電圖、胸部、全腹CT檢查。治療后每4個(gè)周期復(fù)查CT進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，近期療效評(píng)價(jià)參考由歐洲癌癥治療研究組織（EORTC）、美國(guó)癌癥研究所（NCI）、加拿大國(guó)家癌癥研究所（NCIC）聯(lián)合制定的“實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”（RECIST）［11］，分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、病變穩(wěn)定（stable disease，SD）及進(jìn)展（progressive disease，PD），客觀緩解率（objective remission rate，ORR）為 CR+PR，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）為 CR+PR+SD。不良反應(yīng)根據(jù)國(guó)立癌癥研究所通用毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）［12］進(jìn)行分級(jí)，分為0～4級(jí)。

1.2.3 隨訪 采用門(mén)診、電話等方式對(duì)研究納入的13例患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間從患者首次確診并治療開(kāi)始，至患者疾病進(jìn)展或死亡，末次隨訪時(shí)間為2017年6月。

無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）定義為從治療開(kāi)始當(dāng)天直到第1次觀察到疾病進(jìn)展，總生存期（overall survival，OS）定義為從治療開(kāi)始當(dāng)天直到觀察到各種原因?qū)е碌乃劳觥?/p>

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，對(duì)生存數(shù)據(jù)采用Kaplan-Meier分析并繪制生存曲線。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效及安全性

本研究篩選出杭州市第一人民醫(yī)院和杭州市腫瘤醫(yī)院2011年1月至2016年12月應(yīng)用奧沙利鉑為基礎(chǔ)或伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案作為初始一線治療方案，或互為一線和二線治療方案，疾病進(jìn)展后換用改良FOLFOXIRI方案的13例患者作為研究對(duì)象，中位年齡為54（41～68）歲?；颊呋€特征見(jiàn)表1。

全部患者均接受不良反應(yīng)評(píng)估。13例患者共接收了62個(gè)周期化療，中位化療周期為4（1～8）個(gè)周期；最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、周?chē)窠?jīng)病變，其中觀察到的3～4級(jí)的不良反應(yīng)有貧血、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少，血小板減少和周?chē)窠?jīng)病變（表2）。在隨訪期間里，9例因疾病進(jìn)展去世，其余4例仍在接受后續(xù)治療，未出現(xiàn)治療相關(guān)的死亡。

所有患者均進(jìn)行了療效評(píng)估。13例患者中有10例在4周期FOLFOXIRI方案化療后按照RECIST進(jìn)行了療效評(píng)估。10例患者中未觀察到CR病例，3例（30%）獲得PR，6例（60%）獲得SD，1例（10%）出現(xiàn)PD。在所有觀察到的數(shù)據(jù)中，ORR為30%，CBR為90%。13例患者mPFS為4.5（95%CI：2.5～6.5）個(gè)月，由于觀察時(shí)間較短，有4例患者未達(dá)到觀察終點(diǎn)OS，mOS為14（95%CI：5.7～22.3）個(gè)月（圖1）。

表1 患者基線特征（n=13）

2.2 聯(lián)合靶向藥物

13例患者中10例單純應(yīng)用改良FOLFOXIRI方案，3例聯(lián)合靶向藥物（貝伐單抗）。10例單純應(yīng)用改良FOLFOXIRI方案的患者中觀察到主要不良反應(yīng)有貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐和周?chē)窠?jīng)病變，其中3～4級(jí)不良反應(yīng)有貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少和周?chē)窠?jīng)病變；3例聯(lián)合靶向藥物的患者中3～4級(jí)不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和周?chē)窠?jīng)病變（表3）。單純應(yīng)用改良FOLFOXIRI方案的患者，其中7例在4個(gè)周期化療后療效評(píng)價(jià)ORR為28.6%，CBR為85.7%，10例患者mPFS為4.5（95%CI：1.29～7.7）個(gè)月；其中1例未達(dá)到OS，其余患者mOS為14（95%CI：5.7～22.3）個(gè)月。3例聯(lián)合靶向藥物治療的患者中，ORR為33.3%，CBR為100%，mPFS為6.0（95%CI：2.0～10.0）個(gè)月，均未達(dá)到觀察終點(diǎn)OS。

表2 根據(jù)NCI-CTC分級(jí)觀察到的不良反應(yīng) n（%）

圖1 患者PFS及OS生存曲線

2.3 維持治療

13例病例中有4例在應(yīng)用改良FOLFOXIRI方案治療過(guò)程中應(yīng)用了卡培他濱單藥維持治療。9例單純應(yīng)用改良FOLFOXIRI方案的患者中觀察到主要不良反應(yīng)有貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少，其中3～4級(jí)不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少，血小板減少、周?chē)窠?jīng)病變；4例應(yīng)用了維持治療的患者中可見(jiàn)3～4級(jí)貧血、白細(xì)胞減少、周?chē)窠?jīng)病變（表4）。單純應(yīng)用改良FOLFOXIRI方案的患者，其中6例在4個(gè)周期改良FOLFOXIRI方案化療后療效評(píng)價(jià)ORR為33.3%，CBR為83.3%，9例患者mPFS為3.4（95%CI：1.6～5.2）個(gè)月；其中1例未達(dá)到OS，1例失訪，mOS為14（95%CI：3.7～24.3）個(gè)月。4例應(yīng)用維持治療的患者中，ORR為25%，CBR為100%，mPFS為5.5（95%CI：2.6～8.4）個(gè)月，僅1例達(dá)到觀察終點(diǎn)。

表3 改良FOLFOXIRI方案組與聯(lián)合靶向治療組不良反應(yīng) n（%）

表4 改良FOLFOXIRI方案組與聯(lián)合維持治療組不良反應(yīng) n（%）

3 討論

晚期不可切除的結(jié)直腸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療是系統(tǒng)性化療，主要應(yīng)用的是三類(lèi)細(xì)胞毒性藥物［13-14］（氟尿嘧啶類(lèi)、伊立替康及奧沙利鉑）。近幾年，F(xiàn)OLFOXIRI也被列為轉(zhuǎn)移性不可切除晚期結(jié)直腸癌患者初始治療的一種選擇。既往有2項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)將其與FOLFIRI方案進(jìn)行了對(duì)比［15-16］。GONO臨床研究結(jié)果顯示FOLFOXIRI顯著提高了mPFS和mOS，而HORG研究則發(fā)現(xiàn)兩個(gè)治療組間的OS沒(méi)有差異。兩項(xiàng)研究均提示會(huì)增加不良反應(yīng)，但均處于可控范圍內(nèi)。

經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展的患者，僅接受最佳支持治療后生存期為4～6個(gè)月［17-18］，而后線加用靶向治療或進(jìn)入臨床研究在中國(guó)存在諸多限制，難以普及。因此，針對(duì)中國(guó)人群二線標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展的晚期腸癌患者的治療方案仍需要進(jìn)一步研究。一項(xiàng)關(guān)于經(jīng)氟尿嘧啶類(lèi)聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康治療后的晚期腸癌患者應(yīng)用三藥聯(lián)合方案治療的Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，15例經(jīng)過(guò)奧沙利鉑或伊立替康，不聯(lián)合靶向治療后耐藥的晚期腸癌患者中有5例治療后經(jīng)RECIST評(píng)估有效［19］?；诖吮狙芯刻岢黾僭O(shè)“在晚期結(jié)直腸患者治療中氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康三藥聯(lián)合可以逆轉(zhuǎn)氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康的耐藥問(wèn)題”。

本研究評(píng)估了經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的晚期腸癌患者應(yīng)用改良FOLFOXIRI方案的療效及不良反應(yīng)。值得注意的是，本研究針對(duì)的是經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的晚期腸癌患者，其本身腫瘤負(fù)荷較大，這對(duì)mOS、mPFS也會(huì)有影響，但研究獲得的ORR和CBR均較高。Chaix等［20］的研究入組了法國(guó)Georges-Francois Leclerc癌癥中心2009年1月至2013年1月的49例經(jīng)至少二線治療后疾病進(jìn)展后應(yīng)用FOLFIRINOX聯(lián)合貝伐單抗治療的患者。與其相比，本研究mPFS（4.5個(gè)月vs.5.8個(gè)月）與mOS（14個(gè)月vs.11.9個(gè)月）均相仿，觀察到的不良反應(yīng)均出現(xiàn)，但程度較輕，推測(cè)這主要與本研究對(duì)化療方案進(jìn)行了改良，劑量不同程度下調(diào)有關(guān)。本研究13例病例中，所有觀察到的不良反應(yīng)均在既往將FOLFOXIRI方案作為一線治療方案的研究中［15-16］出現(xiàn)過(guò)，藥物相關(guān)的不良反應(yīng)均在可控范圍之內(nèi)，未出現(xiàn)治療相關(guān)的死亡。觀察到的3～4級(jí)不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少、貧血、中性粒細(xì)胞減少、周?chē)窠?jīng)病變，未觀察到3～4級(jí)腹瀉。推測(cè)這可能與伊立替康的劑量下調(diào)有關(guān)。本研究由于受病例數(shù)和基因檢測(cè)技術(shù)的限制，未能進(jìn)一步研究腹瀉與UGT1A1基因型的關(guān)系，但今后在應(yīng)用改良FOLFOXIRI方案時(shí)，應(yīng)關(guān)注UGT1A1非野生型的這類(lèi)人群，可能需要更早的干預(yù)，以免發(fā)生遲發(fā)性腹瀉或中性粒細(xì)胞減少。

雖然本研究結(jié)果與上述提出的“假設(shè)”相符，但三藥聯(lián)合化療逆轉(zhuǎn)氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康的獲得性耐藥的機(jī)制仍尚不清楚。伊立替康的藥理作用是特異性地與可誘導(dǎo)可逆性單鏈斷裂的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ相結(jié)合，從而使DNA雙鏈結(jié)構(gòu)解旋，或伊立替康及其活性代謝物SN-38可與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ-DNA復(fù)合物結(jié)合，從而阻止斷裂單鏈的再連接；而奧沙利鉑通過(guò)產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。伊立替康耐藥機(jī)制其中一種學(xué)說(shuō)是通過(guò)激活p38通路從而抑制伊立替康誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［21-22］，但是p38通路的激活增強(qiáng)了奧沙利鉑的凋亡作用［23］。因此，本研究推測(cè)，伊立替康誘導(dǎo)p38通路激活，進(jìn)而增強(qiáng)奧沙利鉑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用，恢復(fù)奧沙利鉑對(duì)耐藥癌細(xì)胞的療效。

另外，本研究將靶向藥物和維持治療作為亞組分析。貝伐單抗跨線治療有一定獲益［24］，推測(cè)在三線后治療再次應(yīng)用貝伐單抗仍有一定療效。OPTIMOX1［25］和 OPTIMOX2［26］兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果表明，晚期結(jié)腸癌患者在既往接受奧沙利鉑為基礎(chǔ)的全身化療經(jīng)6個(gè)月的治療間歇后再次應(yīng)用奧沙利鉑同樣可以獲益，并減少神經(jīng)毒性。本研究中，應(yīng)用改良FOLFOXIRI方案聯(lián)合靶向治療的患者，ORR（33.3%vs.28.6%）、CBR（100%vs.85.7%）和mPFS（6.0個(gè)月 vs.4.5個(gè)月）均有所獲益，但骨髓抑制等不良反應(yīng)有所增加。經(jīng)過(guò)卡培他濱單藥維持治療的患者ORR（33.3%vs.25%），CBR（100%vs.83.3%）和mPFS（3.4個(gè)月vs.5.5個(gè)月）較未聯(lián)合維持治療的患者差。推測(cè)這是由于維持治療的患者多是因?yàn)槿幝?lián)合方案使其有所獲益，但又不能耐受其持續(xù)應(yīng)用的不良反應(yīng)，因此需要應(yīng)用維持治療暫時(shí)緩解，治療療效欠佳，但本組病例中經(jīng)維持治療的患者ORR為33%，CBR為100%，這也顯現(xiàn)出維持治療在改良FOLFOXIRI方案后線治療晚期結(jié)直腸癌患者中起到的作用。

本研究也存在一定的局限性，首先是病例數(shù)較少，對(duì)PFS、OS及不良反應(yīng)發(fā)生率的評(píng)估可能存在偏差，其次是本研究為回顧性研究，隨訪研究跨度長(zhǎng)，可能存在信息偏倚。本研究中，患者體力狀況允許的前提下，標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后應(yīng)用改良FOLFOXIRI方案mPFS和mOS獲益明顯，且可以達(dá)到較高的ORR和CBR。因此FOLFOXIRI方案或可成為延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者生存期的新選擇。但FOLFOXIRI方案是否真的對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者的后線治療有PFS及OS的獲益，仍需要大樣本的Ⅲ期隨機(jī)臨床研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。