黃恩杰 綜述 羅 新 審校

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣州 510630)

高分辨率肛門鏡(high-resolution anoscopy，HRA)是應(yīng)用于肛管和肛門及周圍區(qū)域病變?cè)\治的一項(xiàng)特殊技術(shù)，工作原理與陰道鏡相似，是目前診斷肛門癌及肛門上皮內(nèi)瘤變(anal intraepithelial neoplasia, AIN)的首選檢查手段[1]。人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染與生殖系統(tǒng)腫瘤和生殖器疣密切相關(guān)，可以引起包括宮頸、陰道、外陰、陰莖、肛門及肛周等多個(gè)部位病變甚至腫瘤的發(fā)生。因此，臨床醫(yī)師逐漸開始在婦產(chǎn)科領(lǐng)域應(yīng)用HRA檢查技術(shù)，但目前尚缺乏有規(guī)模的研究。本文結(jié)合HPV感染所致外生殖器腫瘤以及國(guó)內(nèi)外HRA檢查技術(shù)的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)。

1 HRA檢查技術(shù)的發(fā)展歷程及臨床應(yīng)用

1925年德國(guó)醫(yī)生Hans發(fā)明陰道鏡，并應(yīng)用于宮頸病變的檢查。隨后，由于宮頸與肛門/肛管具有共同的組織來源及診治的需要，1991年美國(guó)加利福尼亞大學(xué)首次將陰道鏡應(yīng)用于會(huì)陰及肛門/肛周檢查。為與陰道鏡區(qū)分，在1995年將這項(xiàng)新技術(shù)命名為HRA。目前，HRA檢查采用高分辨率的雙鏡頭顯微鏡，可以對(duì)鏡下組織放大25～40倍后進(jìn)行觀察、活檢及輔助手術(shù)定向損毀病灶。

HRA檢查技術(shù)與陰道鏡在臨床上的應(yīng)用方法相似，通過觀察肛門/肛周上皮結(jié)構(gòu)及血管形態(tài)，發(fā)現(xiàn)與惡性腫瘤相關(guān)的異型上皮、異型血管，指導(dǎo)可疑病變部位的活組織檢查。不同之處在于HRA的分辨率要求比陰道鏡更高，放大倍數(shù)至少為25倍，配合使用的活檢鉗也更小，每次鉗咬的組織大小≤3 mm[1]。在行HRA引導(dǎo)下活檢術(shù)時(shí)，患者一般取左側(cè)臥位，若女性行陰道鏡檢查后需要行HRA檢查，仍可直接取截石位。操作前，首先對(duì)肛周及肛門進(jìn)行局部麻醉，在潤(rùn)滑肛門后放置肛門窺器，插入HRA鏡頭，在強(qiáng)光照射下，通過陰道鏡的光學(xué)放大系統(tǒng)檢查肛門及肛周區(qū)域，尤其注意鱗柱狀上皮交界部位，觀察檢查黏膜、血管有無病變。觀察完后，行醋酸白試驗(yàn)，用含3%或5%醋酸的4 cm×4 cm紗塊置于肛管處約1 min，使肛門黏膜充分吸收醋酸溶液，然后再做以上觀察[1～3]。必要時(shí)加用盧戈氏碘溶液，可以用于區(qū)分高度鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithlial lesion，HSIL)與低度鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithlial lesion，LSIL)。HSIL病變部位因缺乏糖原而變黃，而正常的黏膜則變?yōu)榧t褐色。對(duì)醋酸白試驗(yàn)陽性者需描述其病變部位、輪廓及邊緣，并進(jìn)一步觀察血管是否發(fā)生改變，如出現(xiàn)斑點(diǎn)狀血管、鑲嵌、顆粒狀、蜂窩狀或色素過度沉著等改變，還需要針對(duì)性對(duì)病變部位進(jìn)行活檢取材，尤其注意可疑的病變部位，包括黏膜、血管、肛管鱗柱狀上皮交界處等。Silvera等[4]將肛管分為4個(gè)象限，對(duì)懷疑HSIL病變區(qū)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)活檢，隨機(jī)活檢取材于未顯示HSIL區(qū)域，發(fā)現(xiàn)隨機(jī)活檢可將HSIL人群的檢出率提高9.8%，HSIL活檢的診斷率提高12.7%。因此，對(duì)于活檢組織取材的部位尚存爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步研究以提高HRA對(duì)肛門病變的診斷能力。HRA檢查技術(shù)與陰道鏡另外一個(gè)不同之處是該技術(shù)可直接定位病變部位下引導(dǎo)較為精準(zhǔn)的手術(shù)切除病灶，以根治高級(jí)別AIN(high-grade AIN，HGAIN)或癌灶，對(duì)病變周圍或病灶下方組織并無損傷[5]。陰道鏡用于觀察診斷，HRA則實(shí)現(xiàn)診斷與微創(chuàng)治療相結(jié)合，使病人得到及時(shí)治療，療效也更為明顯。

2 HRA檢查技術(shù)的臨床價(jià)值及缺憾

HRA檢查技術(shù)在診斷肛門/肛周病變具有很大的優(yōu)勢(shì)。HRA檢查及其引導(dǎo)下活檢是目前診斷肛門癌及AIN的金標(biāo)準(zhǔn)。Goon等[6]認(rèn)為HRA檢查技術(shù)也可用于肛門癌及AIN術(shù)后隨訪的輔助檢查，尤其對(duì)于細(xì)胞學(xué)檢查異常及人類獲得性免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者，可減少兩者復(fù)發(fā)的機(jī)率。

盡管HRA檢查技術(shù)的操作方法與陰道鏡相似，但比陰道鏡更具有挑戰(zhàn)性。這是因?yàn)楦亻T、肛管等部位有較多的皺褶、肛竇，除外還有糞便、黏液，甚至痔瘡等干擾因素，使一些隱蔽的部位難以觸及，對(duì)未進(jìn)行培訓(xùn)或經(jīng)驗(yàn)不足的操作者來說容易漏診、誤診。雖然在美國(guó)的部分城市如舊金山、紐約應(yīng)用HRA檢查來篩查和治療肛門癌和AIN多年，但仍存在一定漏診與誤診。Hillman 等[7]指出只有在接受過HRA檢查技術(shù)操作培訓(xùn)的醫(yī)師并且經(jīng)過一定的操作經(jīng)驗(yàn)的累積才能進(jìn)行較有效的篩查及干預(yù)。為提高HRA檢查的準(zhǔn)確度，減少漏診、誤診，除加強(qiáng)對(duì)操作醫(yī)師的培訓(xùn)外，Cachay等[8]也嘗試對(duì)鏡下圖像進(jìn)行三維成像處理，并將HRA圖像與臨床病史相結(jié)合，從而提高HRA檢查的準(zhǔn)確率，但對(duì)診斷的準(zhǔn)確性及敏感度尚未有具體的研究。此外，Goldstone等[9]研究顯示肛門HSIL患者行消融手術(shù)破壞病變部位后復(fù)發(fā)率仍較高，尤其HIV陽性者，但發(fā)展至肛門癌的可能性則很低。HIV陽性者1、2、3年復(fù)發(fā)率分別為53%、68%、77%，HIV陰性者1、2、3年復(fù)發(fā)率分別為49%、57%、66%。這種情況可能與HPV持續(xù)性感染及病人隨訪率低有關(guān)。因此，無明確臨床意義的非典型鱗狀細(xì)胞(atypical squamous cells of undetemined significance，ASCUS)、HSIL和HGAIN患者及肛門病變高危人群因具有很高的復(fù)發(fā)率，在早期的3～6個(gè)月應(yīng)行HRA復(fù)查，減少?gòu)?fù)發(fā)率。

HRA檢查技術(shù)的診斷標(biāo)準(zhǔn)一直沿用宮頸陰道鏡的標(biāo)準(zhǔn)，但Camus等[10]提出異議，認(rèn)為肛門部位的組織特點(diǎn)與宮頸有所不同，HRA檢查并不能完全使用宮頸陰道鏡標(biāo)準(zhǔn)。上皮及血管形態(tài)是HRA檢查觀察的基本內(nèi)容，提出HRA檢查技術(shù)的診斷標(biāo)準(zhǔn)至少包括：醋酸白試驗(yàn)陽性，盧戈氏碘染未著色，不規(guī)則上皮形態(tài)(組織易脆性、潰瘍樣改變等)及血管形態(tài)改變(斑點(diǎn)狀改變、馬賽克樣改變或不典型血管)。Camus等[10]采用以上標(biāo)準(zhǔn)使HSIL陽性檢測(cè)率提高至68.6%。盧戈氏碘染色對(duì)提高HRA檢查技術(shù)初學(xué)者的診斷能力有幫助。

3 HRA檢查技術(shù)在婦科領(lǐng)域悄然興起及應(yīng)用前景

3.1 HPV感染相關(guān)女性生殖器惡性腫瘤的流行病學(xué)

HPV是一種無包膜的閉合環(huán)狀雙鏈DNA病毒，能夠以整合的形式導(dǎo)致宿主細(xì)胞發(fā)生惡變，并具有宿主和組織特異性。目前，已發(fā)現(xiàn)的HPV型別有200種左右，約40種型別可感染生殖器及肛門/肛周區(qū)域，其中以HPV 16、18型致癌力及感染率最高。全球由可預(yù)防或治療的感染引起的惡性腫瘤病例中，HPV感染所導(dǎo)致的癌癥位居第2位，在欠發(fā)達(dá)國(guó)家地區(qū)該發(fā)生率更高，美國(guó)的一項(xiàng)調(diào)查顯示2008～2012年約有38 793例HPV感染相關(guān)癌癥發(fā)生，其中女性占比約為59%[11，12]。

由于HPV感染率上升及篩查手段和健康知識(shí)的普及，近年來發(fā)病率罕見的外陰、陰道癌及肛門癌的患病人數(shù)增加，且呈年輕化的趨勢(shì)[12，13]。盡管外陰、陰道癌及其癌前病變的發(fā)生發(fā)展機(jī)制尚未明確，但國(guó)內(nèi)外研究顯示其發(fā)病率上升及年輕化趨勢(shì)與持續(xù)性高危型HPV的感染密切相關(guān)[14～17]。與宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)相似，外陰上皮內(nèi)瘤樣病變(vulvar intraepithelial neoplasia，VIN)和陰道上皮內(nèi)瘤樣病變(vaginal intraepithelial neoplasia，VAIN)分別為外陰癌和陰道癌的癌前病變，其組織學(xué)上表現(xiàn)為外陰、陰道上皮內(nèi)出現(xiàn)異型細(xì)胞，但外陰及陰道缺乏宮頸上皮化生活躍的移行帶區(qū)，兩者發(fā)病率相比CIN要低很多。根據(jù)病理形態(tài)學(xué)、生物學(xué)及臨床特點(diǎn)，VIN又可分為普通型VIN和分化型VIN。由于大多數(shù)患者無癥狀或僅出現(xiàn)瘙癢、灼熱感等非特異性癥狀，觸診難以發(fā)現(xiàn)，臨床醫(yī)生在診斷上容易出現(xiàn)漏診、誤診而耽誤治療。

3.2 HRA檢查技術(shù)在婦科外生殖器病變檢查的興起

HPV適于生活在潮濕、溫暖的環(huán)境中，而外陰、陰道、宮頸、肛門等毗鄰的部位恰好提供這樣一個(gè)適宜的場(chǎng)所。它們既互相獨(dú)立，又互相影響、互相聯(lián)系。Sehnal等[18]報(bào)道有約一半CIN 2級(jí)以上女性合并肛門高危型HPV感染。Santoso等[19]對(duì)有宮頸、陰道及外陰癌前病變的女性中行HRA檢查，約12.2%可檢出AIN。Heráclio等[20]對(duì)324例CIN或?qū)m頸癌進(jìn)行HRA肛門檢查，204例(63%)有肛門病變，其中35例疑診為AIN，對(duì)這35例取活檢進(jìn)行病理細(xì)胞學(xué)檢查，其中19例確診為AIN。HPV感染的CIN 3級(jí)患者，其外陰、陰道及肛門肛管病變的發(fā)生率也相應(yīng)增高。Edgren 等[21]對(duì)1969～2004年超過370萬人群進(jìn)行全國(guó)性隊(duì)列研究，HPV感染所致的CIN 3級(jí)女性在外陰、陰道及肛門的惡性腫瘤的發(fā)病率比例(incidence rate ratios，IRRs)比正常女性要高，其中陰道癌、外陰癌、肛門癌的IRRs分別為6.74、2.22、4.68。郝敏等[22]發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性宮頸細(xì)胞學(xué)檢查的靈敏度有所下降，分化型VIN發(fā)生于絕經(jīng)后女性，與HPV感染無關(guān)[23]。因此，臨床醫(yī)師進(jìn)行宮頸病變篩查時(shí)，應(yīng)該要意識(shí)到宮頸病變與外陰、陰道及肛門腫瘤的聯(lián)系，尤其注意對(duì)高危型HPV感染及HIV陽性患者進(jìn)行相應(yīng)篩查。

HRA檢查技術(shù)恰好提供了一座橋梁，將女性外生殖器及肛門/周連接起來。對(duì)于HPV感染的女性，婦科醫(yī)生在診治上往往只針對(duì)宮頸，而忽視外陰、肛門/周部位的檢查。HRA檢查技術(shù)能彌補(bǔ)該方面的缺陷，對(duì)預(yù)防外陰、肛門/周病變有較為重要的臨床意義，尤其是宮頸癌或CIN病人。HRA檢查技術(shù)在國(guó)外提出并應(yīng)用于臨床20余年，但由于HRA檢查技術(shù)學(xué)習(xí)周期長(zhǎng)，且HRA檢查費(fèi)用較高及經(jīng)過技術(shù)培訓(xùn)醫(yī)生缺乏，目前HRA技術(shù)在國(guó)內(nèi)的開展存在較大局限性。盡管如此，由于HRA技術(shù)與陰道鏡技術(shù)操作方法相似，具有陰道鏡技術(shù)操作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師學(xué)習(xí)該技術(shù)具有一定的優(yōu)勢(shì)，這也是HRA檢查技術(shù)能在婦科領(lǐng)域興起并應(yīng)用于臨床實(shí)踐的一個(gè)重要基礎(chǔ)。

3.3 HRA檢查技術(shù)在婦科領(lǐng)域的應(yīng)用前景

既往在HRA檢查技術(shù)檢查領(lǐng)域，陰道鏡醫(yī)生與肛腸外科醫(yī)生間沒有很好的銜接，肛腸外科醫(yī)生主要針對(duì)肉眼可見的肛門病變進(jìn)行診療，而陰道鏡醫(yī)生只針對(duì)外陰、陰道、宮頸的癌前病變進(jìn)行診斷。鑒于HPV感染與肛門癌及女性生殖器腫瘤密切相關(guān)，HRA檢查技術(shù)的應(yīng)用不應(yīng)僅局限于肛腸外科，婦科醫(yī)師應(yīng)該也掌握HRA檢查相關(guān)技術(shù)，將陰道鏡與HRA檢查相結(jié)合，提高對(duì)女性外生殖器及肛門/周腫瘤的檢出率。

根據(jù)目前HRA檢查技術(shù)在臨床上的應(yīng)用情況，HRA檢查適用于以下人群：①肛管及肛周與外生殖器細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果異常者，如ASCUS者；②手術(shù)切除的肛門與生殖器部位的疣狀組織，病理組織學(xué)診斷結(jié)果是HGAIN者；③肛門瘙癢、肛門出血、明顯的肛門內(nèi)外團(tuán)塊狀贅生物、肉眼觀察難以確定病變細(xì)微結(jié)構(gòu)者，需放大后進(jìn)一步觀察；④短期內(nèi)出現(xiàn)迅速增大的肛門團(tuán)塊狀贅生物等癥狀者；⑤肛門癌及AIN術(shù)后需復(fù)查與監(jiān)測(cè)的輔助檢查者；⑥高危型HPV感染且有宮頸癌前病變病史或HIV陽性者；⑦宮頸癌及癌前病變術(shù)前指導(dǎo)切除范圍。

HRA檢查技術(shù)在中國(guó)推廣已有6年，但由于檢查費(fèi)用較高及操作人員技術(shù)不成熟，目前開展HRA檢查技術(shù)及相關(guān)培訓(xùn)的僅有上海等發(fā)達(dá)城市。婦科醫(yī)生有必要重視HRA檢查技術(shù)的應(yīng)用，投入一定的時(shí)間和精力，包括操作、觀察、病理等方面，以防漏診、誤診，以熟悉掌握該技術(shù)，使患者能得到及時(shí)治療。綜上所述，無論在婦產(chǎn)科還是肛腸外科，HRA檢查技術(shù)的應(yīng)用對(duì)提高外生殖器及肛門/肛周腫瘤的診治有確切的需求，但根據(jù)目前國(guó)內(nèi)開展HRA檢查技術(shù)培訓(xùn)及應(yīng)用的情況，仍需要加強(qiáng)技術(shù)人員的培訓(xùn)及宣傳。

1 Repiso JB, Padilla EL, Fernández MT, et al. Screening for anal intraepithelial neoplasia: high-resolution anoscopy-guided biopsy of the anal canal. Actas Dermosifiliogr,2017,108(1):65-66.

2 Albuquerque A. High-resolution anoscopy: Unchartered territory for gastroenterologists. World J Gastrointest Endosc,2015,7(13):1083-1087.

3 肖晶晶，隋 龍.高分辨率肛門鏡檢查技術(shù)及其臨床應(yīng)用.國(guó)際婦產(chǎn)科雜志,2013,40(4):310-313.

4 Silvera R, Gaisa MM, Goldstone SE. Random biopsy during high-resolution anoscopy increases diagnosis of anal high-grade squamous intraepithelial lesions. J Acquir Immune Defic Syndr,2014,65(1):65-71.

5 Pineda CE, Berry JM, Jay N, et al. High-resolution anoscopy targeted surgical destruction of anal high-grade squamous intraepithelial lesions: a ten-year experience. Dis Colon Rectum, 2008,51(6):829-837.

6 Goon P, Morrison V, Fearnhead N, et al. High resolution anoscopy may be useful in achieving reductions in anal cancer local disease failure rates. Eur J Cancer Care (Engl),2015,24(3):411-416.

7 Hillman RJ, Gunathilake MP, Jin F, et al. Ability to detect high-grade squamous anal intraepithelial lesions at high resolution anoscopy improves over time. Sex Health, 2016,13(2):177-181.

8 Cachay ER, Mathews WC. A tool to enhance medical care, communication, and patients’ understanding of high-resolution anoscopy. Clin Infect Dis,2014,58(6):906-907.

9 Goldstone SE, Johnstone AA, Moshier EL. Long-term outcome of ablation of anal high-grade squamous intraepithelial lesions: recurrence and incidence of cancer. Dis Colon Rectum,2014,57(3):316-323.

10 Camus M, Lesage AC, Fléjou JF, et al. Which lesions should be biopsied during high-resolution anoscopy? Prospective descriptive study of simple morphological criteria. J Low Genit Tract Dis,2015,19(2):156-160.

11 Martyn P, de Martel C, Jerome V, et al. Global burden of cancers attributable to infections in 2012:a synthetic analysis. Lancet Glob Health 2016,4:e609-616.

12 Viens LJ, Henley SJ, Watson M, et al. Human papillomavirus-associated cancers-United States, 2008-2012. MMWR Morb Mortal Wkly Rep,2016,65(26):661-666.

13 Lai J, Elleray R, Nordin A, et al. Vulval cancer incidence, mortality and survival in England: age-related trends. BJOG,2014,121(6):728-739.

14 del Pino M, Rosriguea-Carunchio L, Ordi J. Pathways of vulvar intraepithelial neoplasia and squamons cell carcinoma. Histopathology, 2013,62(1):161-175.

15 Sinno AK, Saraiya M, Thompson TD, et al. Human papilloma virus genotype prevalence in invasive vaginal cancer from a registry-based population. Obstet Gynecol,2014,123(4):817-821.

16 De Vuyst H, Clifford GM, Nascimento MC, et al. Prevalence and type distribution of human papillomavirus in carcinoma and intraepithelial neoplasia of the vulva, vagina and anus: a meta-analysis. Int J Cancer,2009,124(7):1626-1636.

17 熊菊香，王沂峰，陳高文，等.人乳頭瘤病毒與外陰癌的相關(guān)性研究.中國(guó)婦幼保健,2015,30(4):529-532.

18 Sehnal B, Dusek L, Cibula D, et al. The relationship between the cervical and anal HPV infection in women with cervical intraepithelial neoplasia. J Clin Virol,2014,59(1):18-23.

19 Santoso JT, Long M, Crigger M, et al. Anal intraepithelial neoplasia in women with genital intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol,2010,116(3):578-582.

20 Heráclio SA, Schettini J, Oliveira ML, et al. High-resolution anoscopy in women with cervical neoplasia. Int J Gynaecol Obstet, 2015,128(3):216-219.

21 Edgren G, Sparén P. Risk of anogenital cancer after diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia: a prospective population-based study. Lancet Oncol,2007,8(4):311-316.

22 郝 敏,藺 莉.絕經(jīng)后婦女宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅱ級(jí)及以上患者臨床特點(diǎn)分析.中國(guó)微創(chuàng)外科雜志,2017,17 (2):155-158.

23 Hoevenaars BM, van der Avoort IA, de Wilde PC, et al．Apanel of pl6 (INK4A), MIBl and p53 proteins can distinguish between the 2 pathways leading to vulvar squamous cell carcinoma. Int J Cancer, 2008,123(12):2767-2773.