禹 雪 綜述 凌曉鋒 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院普通外科，北京 100191)

肝內(nèi)膽管結(jié)石病是常見的膽道疾病，患病率具有明顯的地區(qū)差異，東亞和東南亞地區(qū)患病率高，為2%～2.5%，西方國家肝內(nèi)膽管結(jié)石病罕見，患病率為0.6%～1.3%。東亞地區(qū)如日本、韓國和中國對該疾病的治療有較深入的研究。肝內(nèi)膽管結(jié)石病雖屬于良性膽道疾病，但常伴有膽管炎反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致肝膿腫、肝臟萎縮、纖維化，尤其部分肝內(nèi)膽管結(jié)石病患者可進展為肝內(nèi)膽管細胞癌[1,2]，使患者預(yù)后不佳。隨著微創(chuàng)時代的到來，介入、內(nèi)鏡等治療方法越來越受到重視。內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術(shù)(endoscopic sphincterotomy, EST) 越來越多地應(yīng)用于肝內(nèi)膽管結(jié)石病的治療，但是EST治療肝內(nèi)膽管結(jié)石病存在許多爭議。本文對EST治療肝內(nèi)膽管結(jié)石病進行文獻總結(jié)，為今后臨床實踐提供參考。

1 Oddi括約肌

人們已認識到Oddi 括約肌在維護膽道系統(tǒng)與胰管系統(tǒng)的正常壓力、膽道與胰管系統(tǒng)的無菌狀態(tài)以及阻止十二指腸液反流等方面具有不可替代的作用；損傷Oddi 括約肌與嚴重的反流性膽管炎、結(jié)石復(fù)發(fā)密切相關(guān)[3,4]。保護Oddi括約肌結(jié)構(gòu)和功能的完整性受到越來越多學(xué)者和外科醫(yī)生的重視。

肝內(nèi)膽管結(jié)石病的各種治療方法中對是否保留Oddi括約肌結(jié)構(gòu)和功能的完整性有不同的觀點。保留Oddi括約肌的主要手術(shù)方式包括肝臟部分切除術(shù)、保留Oddi括約肌的肝門膽管狹窄成形皮下盲襻埋置術(shù)(Oddi sphincter-preserved cholangioplasty with hepatico subcutaneous stoma，OSPCHS)，共同特點是通過病肝切除、膽管狹窄矯正等解決上游病變的同時，均保持Oddi括約肌功能的完整性，療效得到大多數(shù)膽道外科醫(yī)生的認可。廢除Oddi括約肌的手術(shù)方式主要是膽腸吻合術(shù)，長期隨訪結(jié)果顯示與結(jié)石和膽管炎復(fù)發(fā)以及膽管癌的發(fā)生密切相關(guān)。隨著微創(chuàng)時代的到來，內(nèi)鏡逆行胰膽管造影 (endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP) 聯(lián)合EST的非手術(shù)治療方法越來越受到重視。由于EST無需全身麻醉和開腹，經(jīng)自然腔道取石，患者痛苦小，因此，EST在肝內(nèi)膽管結(jié)石病治療中的應(yīng)用日益增多，并且有超越手術(shù)治療的趨勢[5]。但是EST破壞Oddi括約肌的結(jié)構(gòu)，對其功能的完整性是否有影響仍存在爭議，如何評價EST在肝內(nèi)膽管結(jié)石中的治療地位成為焦點[6]。

2 EST治療肝內(nèi)膽管結(jié)石病的適應(yīng)證、禁忌證與并發(fā)癥

Kawai等[7]最早報道采用EST治療膽總管結(jié)石，隨后EST應(yīng)用范圍擴大，可采用取石網(wǎng)籃或氣囊導(dǎo)管清除肝內(nèi)膽管結(jié)石。絕大多數(shù)學(xué)者認為EST治療肝內(nèi)膽管結(jié)石具有很大的局限性。對于肝內(nèi)結(jié)石數(shù)目較少，主要分布于Ⅰ級肝管，不伴膽管狹窄或經(jīng)球囊擴張能解除狹窄患者，可考慮EST治療。對于肝內(nèi)多發(fā)結(jié)石分布廣泛，膽道狹窄不能有效處理的患者，EST治療是禁忌證，因為EST破壞括約肌功能，感染及反流引起的膽管炎反復(fù)發(fā)生會導(dǎo)致膽管狹窄及較高的結(jié)石再發(fā)率。EST創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，EST操作有關(guān)的心腦血管意外以及死亡等并發(fā)癥少見，主要的并發(fā)癥包括術(shù)后胰腺炎、出血、腹膜后穿孔[8,9]，EST后Oddi括約肌功能受到不同程度的破壞[10，11]，EST后膽道積氣發(fā)生率為19%～42%[12,13]，88%～100%的患者膽道內(nèi)可見細菌[14，15]。膽管癌的發(fā)生與Oddi括約肌功能的喪失密切相關(guān)[16,17]。反流的腸內(nèi)容物、細菌污染的膽汁、膽道感染均可引起膽管上皮炎癥，長期反復(fù)的炎癥刺激有可能誘發(fā)膽管上皮癌變，因此，臨床診療中一定要注意保護Oddi括約肌的功能，嚴格把握EST治療的指征[18,19]。以往認為合并肝內(nèi)膽管結(jié)石是EST治療的禁忌證，由于EST創(chuàng)傷小，并發(fā)癥低等優(yōu)點，臨床上應(yīng)用日益廣泛，目前，國際上尚無關(guān)于EST治療的統(tǒng)一規(guī)范的適應(yīng)證與禁忌證，這也是亟待解決的問題。

3 EST治療肝內(nèi)膽管結(jié)石病的現(xiàn)狀

EST治療肝內(nèi)膽管結(jié)石病主要體現(xiàn)在以下2個方面：第一，外科醫(yī)生或者消化科醫(yī)生專門采用EST作為肝內(nèi)膽管結(jié)石病的主要治療手段。第二，EST作為肝內(nèi)膽管結(jié)石病術(shù)前、術(shù)后的輔助治療手段。肝內(nèi)膽管結(jié)石病常合并急性膽管炎甚至急性重癥膽管炎，內(nèi)鏡醫(yī)生常常采用EST取出膽道結(jié)石，以解除膽道梗阻，控制膽道感染，改善肝功能，為患者進行決定性手術(shù)做準備；部分肝內(nèi)膽管結(jié)石病患者已行手術(shù)或介入等治療，采用EST作為殘余、復(fù)發(fā)結(jié)石的取石工具。

3.1 EST作為肝內(nèi)膽管結(jié)石病的主要治療手段，療效評價存在爭議

日本全國范圍內(nèi)多中心調(diào)查結(jié)果統(tǒng)計表明[5,20]，在肝內(nèi)膽管結(jié)石病多種治療方法中，包括肝切除術(shù)、膽總管十二指腸吻合術(shù)、膽管切開取石術(shù)、肝移植在內(nèi)的手術(shù)治療比例下降，EST等微創(chuàng)治療明顯上升。2011年，66.7%的肝內(nèi)膽管結(jié)石病患者采用非手術(shù)方法治療，非手術(shù)治療方法成為一線治療，EST所占比例最多，由1998年0.2%上升至2011年22.7%，手術(shù)治療應(yīng)用于非手術(shù)方法治療不徹底的患者。Kayhan等[21]報道日本57例肝內(nèi)膽管結(jié)石行EST，僅40%的患者結(jié)石完全清除，30.9%的患者結(jié)石部分清除，另有29%的患者取石失??；合并膽管狹窄的患者取石成功率明顯低于無膽管狹窄者，中位隨訪時間2.73年，38.5%患者結(jié)石復(fù)發(fā)。雖然EST不能實現(xiàn)結(jié)石完全清除，但EST治療肝內(nèi)膽管結(jié)石病無圍術(shù)期死亡，僅1例因出血使取石中斷，EST治療肝內(nèi)膽管結(jié)石病微創(chuàng)、安全，越來越多的日本外科醫(yī)生將EST作為首選治療方法。Takezawa等[22]認為EST并未完全破壞Oddi括約肌功能，通過收集、分析患者EST治療前后膽汁中胰酶成分，EST治療后1周膽汁中胰酶成分顯著高于術(shù)前，1年后膽汁中胰酶含量與術(shù)前膽汁成分無明顯差異，提示Oddi括約肌功能的損傷可以恢復(fù)。此外，由于膽管炎反復(fù)發(fā)作、結(jié)石排出刺激，部分患者本身伴有Oddi括約肌功能障礙。對于此類本身存在Oddi括約肌結(jié)構(gòu)和功能異常的患者，EST并未加重其損傷。

Cheon等[23]回顧研究韓國236例肝內(nèi)膽管結(jié)石病，其中20.8%采用EST治療，38.1%采用肝切除術(shù)，41.1%采用經(jīng)皮肝膽道鏡取石術(shù)(percutaneous transhapatic cholangioscopic lithotripsy, PTCSL)。EST組結(jié)石清除率最低，為57.1%，肝切除組結(jié)石完全清除率為83.3%，PTCSL組為63.9%；EST組術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率最高，為25%，肝切除術(shù)組和PTCSL組分別為18%、21%。多因素分析表明，結(jié)石分布于雙側(cè)膽管、膽管狹窄、EST治療方式為結(jié)石殘留的危險因素。殘余結(jié)石與術(shù)后反復(fù)膽管炎發(fā)作密切相關(guān)，殘余結(jié)石組患者無癥狀時間明顯縮短。因此，Cheon等[23]建議對于結(jié)石僅位于一側(cè)，膽管合并狹窄，肝葉萎縮，可疑合并癌變者，行肝切除術(shù)；年齡大于80歲，肝臟功能失代償、手術(shù)風(fēng)險大或者拒絕手術(shù)的患者考慮PTCSL或EST取石。然而，另一項韓國研究[24]多因素分析表明，肝切除術(shù)(HR=0.28，95%CI: 0.12～0.65，P=0.003)、結(jié)石殘留 (HR=1.77，95%CI: 1.05～2.98，P=0.033)以及結(jié)石復(fù)發(fā)(HR=4.02，95%CI: 1.31～12.36，P=0.015)是肝內(nèi)膽管結(jié)石病治療后膽管炎復(fù)發(fā)的獨立預(yù)后因素，而Oddi括約肌功能受損(HR=1.26，95%CI: 0.74～2.13，P=0.393)不是導(dǎo)致膽管炎復(fù)發(fā)的獨立預(yù)后因素，但本研究將膽腸吻合和EST同時歸為Oddi括約肌功能異常組，并未將EST單獨進行比較，可能導(dǎo)致結(jié)果存在偏倚。

但是中國學(xué)者Tan等[25]報道EST治療肝內(nèi)膽管結(jié)石病的長期隨訪結(jié)果與上述研究結(jié)果存在部分差異。EST治療肝內(nèi)膽管結(jié)石病的結(jié)石清除率僅為67.4%(31/46)，明顯低于腹腔鏡肝切除術(shù)94.6%(35/37)、腹腔鏡膽管切開取石術(shù)82.9%(34/41)，3組結(jié)石復(fù)發(fā)率分別37.0%(17/46)、10.8%(4/37)、29.3%(12/41)。多因素分析提示結(jié)石殘余、膽管狹窄、Oddi括約肌功能異常、ERCP/EST是膽管炎復(fù)發(fā)的獨立危險因素。Ling 等[26]采用傳統(tǒng)開放經(jīng)十二指腸Oddi括約肌切開成形術(shù)(conventional open surgical transduodenal sphincteroplasty，COSTS)、EST治療肝內(nèi)膽管結(jié)石病，術(shù)后EST組膽管炎發(fā)生率(76.5% vs. 82.4%)和重癥膽管炎發(fā)生率(29.4% vs. 23.5%)較術(shù)前無明顯降低；COSTS組術(shù)后膽管炎發(fā)生率(86.7% vs. 100%)和重癥膽管炎發(fā)生率(26.7% vs. 46.7%) 較術(shù)前亦無明顯降低。EST、COSTS對Oddi括約肌的結(jié)構(gòu)和功能造成影響，因此，肝內(nèi)膽管結(jié)石患者須慎重采用以上治療。但是臨床上我們也發(fā)現(xiàn)，對部分膽管炎復(fù)發(fā)病人再次施行手術(shù)切除含有膽管狹窄和結(jié)石的病肝，如果病肝切除徹底，雖然腸內(nèi)容物反流的問題依然存在，追蹤隨訪膽管炎卻不再發(fā)作；如病肝未能完全去除，則膽管炎仍將復(fù)發(fā)。這些事實表明，術(shù)后膽管炎復(fù)發(fā)的根本原因是殘留在上游的膽管狹窄和結(jié)石，腸內(nèi)容物反流為膽管炎復(fù)發(fā)的誘因。

肝內(nèi)膽管結(jié)石病患者常合并膽管狹窄，未能有效處理的狹窄導(dǎo)致膽汁淤積、結(jié)石形成、膽管炎反復(fù)發(fā)作。EST聯(lián)合球囊擴張、支架植入治療肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管狹窄，以往的研究表明，17%～45%成功處理的狹窄出現(xiàn)再狹窄[27]。雖然膽道支架的植入使部分患者的結(jié)石清除率增高，但療效并非與期待一致：①留置支架處出現(xiàn)再發(fā)狹窄；②長期隨訪部分患者并發(fā)肝內(nèi)膽管細胞癌[5，28]。各國肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管癌的比例相近，日本為12%，韓國為9%，臺灣為5%，香港為10%[23，29，30]。以往的研究[31，32]表明，膽管狹窄、結(jié)石殘余、肝臟萎縮、僅僅取石的治療方式(EST/PTCSL)為膽管癌的危險因素，而肝切除通過病灶切除降低了膽管癌的發(fā)生率。

3.2 EST作為肝內(nèi)膽管結(jié)石病的輔助治療手段，尚需進一步研究

肝內(nèi)膽管結(jié)石病患者術(shù)前伴有急性梗阻性膽管炎時，EST無需麻醉，具有操作簡捷、可重復(fù)性和并發(fā)癥少的特點，適合高齡難以耐受手術(shù)、既往有多次膽道手術(shù)史、腹腔粘連重、不適合或不愿意行傳統(tǒng)手術(shù)者[33]。通過EST去除肝外膽管結(jié)石，達到解除膽道梗阻，保持膽汁通暢，同時又最大限度保存有功能的肝臟組織，從而解除或緩解膽道梗阻，建議待患者全身情況改善、完善術(shù)前準備后，再行手術(shù)治療。但EST是否會對后續(xù)的決定性手術(shù)產(chǎn)生影響，是否會降低其療效，長期結(jié)果尚未見報道，這也是未來進一步研究的方向。

EST可作為術(shù)后或其他治療手段后的輔助治療：腹腔鏡肝切除聯(lián)合EST治療伴有肝臟萎縮、纖維化、膽管癌的肝內(nèi)外膽管結(jié)石；對于無肝纖維化或萎縮的復(fù)雜肝內(nèi)外膽管結(jié)石采用PTCSL與EST聯(lián)合的方法[28，34]。Huang等[35]報道209例肝內(nèi)膽管結(jié)石病采用PTCSL治療后結(jié)石復(fù)發(fā)、出現(xiàn)癥狀，19例采用EST輔助取石治療，結(jié)果19例均再次出現(xiàn)癥狀，其中14例發(fā)生復(fù)發(fā)性膽管炎，余5例因膽管癌、肝臟纖維化死亡，提示EST作為輔助治療手段效果不盡如人意。此外，尚有EST聯(lián)合體外超聲碎石治療肝內(nèi)外膽管結(jié)石的報道[36]，均取凈結(jié)石，無明顯并發(fā)癥，但該方法的遠期療效未見報道。

4 小結(jié)

EST在肝內(nèi)膽管結(jié)石病中的應(yīng)用日益增多，為部分患者提供微創(chuàng)取石手段，同時也帶來各種臨床問題，目前尚無基于循證醫(yī)學(xué)的專家共識及治療指南，EST的適應(yīng)證、Oddi括約肌的切開范圍等問題亟待規(guī)范。EST的療效評價存在爭議，盲目擴大應(yīng)用范圍可能會帶來嚴重后果。在肝內(nèi)膽管結(jié)石病的治療中，應(yīng)重視保護Oddi括約肌功能，謹慎使用EST。

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