高秀娟 綜述 巴一 審校

胃癌是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，我國是胃癌發(fā)病率和死亡率均較高的國家［1］。對于晚期胃癌，治療手段主要包含手術(shù)、放療和化療的姑息性治療，但5年生存率仍然較低。腫瘤的免疫治療是一種新興的治療方法，其有望突破傳統(tǒng)治療方法的局限性，為癌癥的治療提供新方案。目前，腫瘤的免疫治療方法包括非特異性免疫增強(qiáng)劑、細(xì)胞因子、免疫細(xì)胞的過繼治療、腫瘤疫苗、單克隆抗體治療等。

1 非特異性免疫增強(qiáng)劑

鏈球菌制劑（OK-432）、香菇多糖等可以促進(jìn)單核細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的活性、增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的活性，并且可以促進(jìn)多種細(xì)胞因子的釋放。OK-432是一種常用的非特異性免疫增強(qiáng)劑，可以對Ⅲ期胃癌的患者起到一定的延長生存期的作用。有研究報道，通過刺激多種細(xì)胞因子的釋放、增加免疫系統(tǒng)對自體細(xì)胞的毒性作用，可提高ⅢA、ⅢB期胃腺癌患者的5、10年生存率。同時，OK-432與對照組相比，總生存期存在顯著性差異，且能夠降低13%的3年死亡率［2］。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)香菇多糖聯(lián)合化療藥物后，CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+比例及NK細(xì)胞活性與單純化療者相比均顯著提高［3］。

2 細(xì)胞因子

細(xì)胞因子是目前常用且療效明顯的一類免疫治療藥物。免疫治療中，臨床常用的細(xì)胞因子包括腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）、干擾素（interferon，IFN）和白介素（interleukin，IL）等。細(xì)胞因子免疫治療腫瘤過程中，長時間低劑量給藥療效較好，短期內(nèi)療效并不明顯但療效較持久，不良反應(yīng)小且持續(xù)時間短，局部應(yīng)用細(xì)胞因子較全身應(yīng)用不良反應(yīng)更小。細(xì)胞因子免疫治療聯(lián)合其他方案治療腫瘤療效更佳。因此，有研究將胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療原則推薦為早發(fā)現(xiàn)+根治性手術(shù)切除+細(xì)胞因子治療或化療，尤其適用于胃癌Ⅲ期患者［4］。

IL-2是目前為止研究深入且臨床使用廣泛的細(xì)胞因子之一。IL-2的主要作用是促進(jìn)T細(xì)胞增殖的同時促進(jìn)已活化的B細(xì)胞增殖，合成相應(yīng)抗體、誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子的生成、促進(jìn)細(xì)胞因子受體的表達(dá)。IL-2對其他免疫細(xì)胞也有顯著的作用，如促進(jìn)NK細(xì)胞的增殖、提高NK細(xì)胞的殺傷能力、誘導(dǎo)新的殺傷細(xì)胞產(chǎn)生、激活單核巨噬細(xì)胞等［5］。但應(yīng)用IL-2時，其劑量需嚴(yán)格掌控，目前一般采用小劑量（10～20萬IU/kg）或與化療藥物聯(lián)合使用。Cesana等［6］采用IL-2肌肉注射劑量為10萬IU/kg，治療胃癌根治術(shù)后及術(shù)后輔助化療后的患者，治療后細(xì)胞免疫指標(biāo)CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和NK細(xì)胞計數(shù)均明顯提高。

3 免疫細(xì)胞的過繼治療

將腫瘤治療相關(guān)性T淋巴細(xì)胞回輸?shù)侥[瘤患者體內(nèi)稱為過繼細(xì)胞治療。可應(yīng)用的免疫細(xì)胞有多種，主要包括淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（lymphokine activated killer cells，LAK）［7］、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TILs）［8］、抗CD3單克隆抗體誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine induced killer cells，CIK）等。

TILs是從患者瘤體中分離出來的淋巴細(xì)胞，目前已經(jīng)用于胃癌的免疫治療。TILs能夠識別腫瘤抗原的免疫細(xì)胞，應(yīng)用TILs的過繼細(xì)胞治療在惡性黑色素瘤的臨床前研究中取得了不錯的成績［9］。在胃癌的臨床研究中，與單獨(dú)化療相比，應(yīng)用腫瘤相關(guān)性淋巴細(xì)胞的過繼細(xì)胞治療聯(lián)合化療能夠延長胃癌患者的生存期。

Kono等［10］一項研究使用腫瘤相關(guān)性淋巴細(xì)胞聯(lián)合或不聯(lián)合化療治療44例晚期胃癌患者，結(jié)果顯示使用化療聯(lián)合腫瘤相關(guān)淋巴細(xì)胞的患者總生存率得到改善。與單純化療相比，免疫細(xì)胞過繼治療聯(lián)合化療治療晚期胃癌患者可以延長其生存期。另一些研究探索了自體自然殺傷細(xì)胞、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞和γδT細(xì)胞等過繼細(xì)胞免疫治療在胃癌中的價值，認(rèn)為過繼細(xì)胞治療聯(lián)合化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)可耐受、可以改善胃癌患者的生存質(zhì)量并延長生存時間［11-12］。

CIK細(xì)胞是多種細(xì)胞因子共同誘導(dǎo)培養(yǎng)的細(xì)胞，多數(shù)細(xì)胞帶有T細(xì)胞標(biāo)志，部分細(xì)胞帶有NK細(xì)胞標(biāo)志，不僅可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，也可以通過分泌各種細(xì)胞因子間接抑制腫瘤細(xì)胞。有研究發(fā)現(xiàn)，化療（奧沙利鉑加希羅達(dá)方案）聯(lián)合腹腔灌注CIK免疫治療，與單純化療相比，對胃癌伴有腹水的患者有更好的療效［13］。一項回顧性研究中，CIK聯(lián)合化療組與單純化療組對照，治療術(shù)后的胃癌患者，目標(biāo)人群的5年生存率、總生存期和無進(jìn)展生存期均得到了提高和延長［14］。

4 腫瘤疫苗

腫瘤疫苗是直接應(yīng)用腫瘤抗原進(jìn)行主動免疫治療的一種方法，主動免疫的目標(biāo)是誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）對抗原提成細(xì)胞表面HLAⅠ型分子上腫瘤抗原的識別，活化CD4+輔助T細(xì)胞，發(fā)揮免疫記憶功能。其中樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）是功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cell，APC），可以刺激細(xì)胞毒T細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞增殖。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種腫瘤特異的抗原，包括胃癌中黑色素瘤相關(guān)抗原3（melanoma antigen-3，MAGE-3）、人表皮生長因子受體2（HER-2/Neu）均被認(rèn)為是腫瘤相關(guān)性抗原，也是免疫治療較好的靶點(diǎn)。HER2/DC疫苗可用于HER-2過表達(dá)胃癌的治療，Kono等［15］發(fā)現(xiàn)，9例不可切除或復(fù)發(fā)HER2/Neu陽性胃癌患者，經(jīng)過HER2/DC疫苗治療后，1例患者出現(xiàn)了部分臨床緩解同時伴腫瘤標(biāo)志物（CA19-9、CEA）下降，1例患者出現(xiàn)了3個月的疾病穩(wěn)定期。

胃癌腫瘤免疫治療的靶點(diǎn)蛋白還包括血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor，VEGFR）。VEGFR1和VEGFR2多肽疫苗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療（替吉奧加順鉑）治療晚期胃癌患者的研究中55%的患者出現(xiàn)部分緩解，兩個周期后的疾病控制率為100%；中位進(jìn)展時間為9.6個月，中位總生存期為14.2個月［16］，且聯(lián)合治療的耐受性較好。這提示腫瘤疫苗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療也許是治療晚期腫瘤的一種較有前途的策略。

5 單克隆抗體治療

胃癌常見的靶向治療藥物有多種，其中針對HER-2的靶向藥曲妥珠單抗是第一個胃癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案中的單克隆抗體藥物。在ToGA試驗(yàn)中，曲妥珠單抗聯(lián)合化療組患者的總生存期要明顯要優(yōu)于對照組［17］。曲妥珠單抗相關(guān)的一線治療HERBIS-1研究［18］中，56例患者的中位總生存期、無進(jìn)展生存期、疾病進(jìn)展時間分別為16.0個月、7.8個月、5.7個月，這顯示了曲妥珠單抗聯(lián)合SP（替吉奧加順鉑）方案在HER-2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌治療中的良好效果。同樣有效的聯(lián)合方案還有曲妥珠單抗聯(lián)合XELOX（奧沙利鉑加卡培他濱）。CGOG1001研究中［19］，51例HER-2陽性胃癌患者接受了曲妥珠單抗聯(lián)合XELOX方案化療，有效率達(dá)到66.7%，中位無進(jìn)展生存時間和中位總生存期分別為9.2個月和19.5個月。在胃癌的二線治療中，曲妥珠單抗仍然顯示出了一定的療效。Dai等［20］回顧性研究表明，既往未接受過曲妥珠單抗治療的5-Fu治療失敗的患者二線應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合紫衫類的方案治療后有效，無進(jìn)展生存期和總生存期分別可達(dá)6.8個月及16.0個月。在一項跨線研究中，將59例一線曲妥珠單抗治療失敗后的患者隨機(jī)分為曲妥珠單抗+化療組和單純化療組，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的無進(jìn)展生存期較單純化療組顯著延長（無進(jìn)展生存期分別為3.1個月、2.0個月，P=0.008）［21］。提示曲妥珠單抗一線治療失敗的患者，二線應(yīng)用曲妥珠單抗仍能獲益。

免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)維持平衡的一種機(jī)制。在機(jī)體受到病原體感染時，免疫檢查點(diǎn)可以保護(hù)自身組織細(xì)胞免受攻擊，同時也是腫瘤免疫逃逸的機(jī)制。最近，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用引起了研究者們極大的關(guān)注。

免疫檢查點(diǎn)在調(diào)控T細(xì)胞活化強(qiáng)度及精度方面起著重要的作用。其中，程序化死亡受體-1（programmed cell death protein-1，PD-1）分子在激活型T細(xì)胞表面表達(dá)，PD-1配體（ligand 1，PD-L1）可與PD-1結(jié)合，抑制T細(xì)胞的活化。腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1或PD-L2抑制T細(xì)胞活化，產(chǎn)生免疫逃逸。利用單克隆抗體定向阻斷免疫檢查點(diǎn)，能夠有效激活T細(xì)胞，殺傷腫瘤細(xì)胞，如通過抗PD-1單克隆抗體結(jié)合PD-1以阻止其結(jié)合腫瘤細(xì)胞中的PD-L1而抑制免疫反應(yīng)。

nivolumab是一種抗PD-1的全人源化IgG4單克隆抗體。在胃癌的研究中（NCT01928394），一項評估nivolumab單藥和nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療在進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤中的療效及安全性的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，該研究入組三陰乳腺癌、胰腺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌及胃癌5種腫瘤病種。另一項Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)CheckMate358（NCT024887 59）探索nivoluma在病毒相關(guān)性腫瘤，包括胃癌中的療效及安全性。這些臨床研究的結(jié)果均尚未公布。

PD-L1是PD-1的配體，目前已有不少針對PDL1研發(fā)的靶向藥，如avelumab和MEDI4736。一項正在開展的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT01943461）探索avelumab在局部晚期或轉(zhuǎn)移實(shí)體瘤中的藥代動力學(xué)、安全性及療效等，隨后試驗(yàn)拓展部分將集中于亞洲胃癌患者。

細(xì)胞毒T細(xì)胞淋巴抗原（cytotoxic T cell antigen，CTLA-4）可以抑制免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子，在正常情況下T細(xì)胞激活后可表達(dá)CTLA-4，CTLA-4是免疫蛋白超家族的成員，與T細(xì)胞自身表面表達(dá)的CD28分子競爭結(jié)合抗原提呈細(xì)胞表達(dá)的B7分子。若CD28分子未能和B7分子結(jié)合，則T細(xì)胞不能活化，從而降低了T細(xì)胞對腫瘤的殺傷能力。本研究表明抗CTLA-4mAb在治療進(jìn)展期黑色素瘤患者中取得了較好的療效［22-23］。

tremelimumab是一種全人源化的抗CTLA-4單克隆IgG2抗體，一項Ⅱ期臨床試驗(yàn)評估了tremelimumab對晚期胃癌及食管腺癌患者的療效，該研究入組的患者至少接受過一種鉑類為基礎(chǔ)的化療，共有18例患者參加試驗(yàn)，受試者每3個月接受1次tremelimumab的治療，每3個月行療效評價。結(jié)果顯示，1例患者在8個周期治療后達(dá)到部分緩解，4例患者在治療期間最佳療效為疾病穩(wěn)定，中位疾病進(jìn)展時間為2.83個月，中位總生存期為4.83個月。整體療效不佳，但在療效達(dá)到部分緩解的患者中，tremelimumab顯示出了持久的抗腫瘤效應(yīng)。這些患者在入組時存在多處轉(zhuǎn)移，在接受了11個周期治療后，總生存期超過了32.7個月［24］。該研究發(fā)現(xiàn)對未經(jīng)篩選的胃癌及食管腺癌，tremelimumab抗CTLA-4效果不佳，但在某些特殊類型的患者中可能取得理想而持久的療效，這提示根據(jù)合適的分子標(biāo)志物，篩選合適的人群對免疫治療具有重要意義。

ipilimumab是一種抗CTLA-4的全人源化IgG2抗體，在惡性黑色素瘤及非小細(xì)胞肺癌中已經(jīng)顯示出明確的療效［25］。在胃癌方面，一項入組了144例患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT01585987）研究了于PF方案（順鉑+氟尿嘧啶）一線化療后，使用ipilimumab維持治療胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌的療效，但結(jié)果尚未公布。

Eto等［26］以Ⅱ期或Ⅲ期胃癌術(shù)后患者為研究對象，應(yīng)用免疫組織化學(xué)法評估PD-1、PD-L1和Foxp3的表達(dá)情況，PD-L1陽性的胃癌患者的無進(jìn)展生存時間要短于PD-L1陰性的患者，3年無進(jìn)展生存率分別為36.1%和64.7%（P＜0.05），且總生存期也有這種趨勢。PD-L1陽性為胃癌不良預(yù)后因素。132例Ⅱ或Ⅲ期胃癌患者術(shù)后研究中［27］，67例PD-L1陽性，表達(dá)率為50.8%，腫瘤大?。? cm有較高的PD-L1表達(dá)率，PD-L1陽性患者的5年生存率為50.7%，而PD-L1陰性患者的5年生存率為83.1%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。一項包括3 107例患者M(jìn)eta分析也得出了相似的結(jié)論［28］，即在實(shí)體腫瘤中，PD-L1陽性患者的3年生存率和5年生存率均較低。該研究同時指出，PD-L1的表達(dá)量與預(yù)后之間的關(guān)系在不同種類的腫瘤中也是多種多樣的。

6 結(jié)語

近年來，對于腫瘤免疫治療的關(guān)注度正在迅速提高，胃癌免疫治療的理論與實(shí)踐也取得了較好的成績，給晚期腫瘤患者帶來了希望，然而還有很多障礙需要克服。

首先，需要關(guān)注的是治療的持續(xù)時間。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療持續(xù)時間存在不確定性，從4個周期（ipilimumab）到1～2年（抗PD-1或PD-L1抗體）。有些患者在短期ipilimumab治療后出現(xiàn)了持續(xù)性的療效。然而有些患者對初始的免疫治療效果較好，但一段時間后復(fù)發(fā)。探索治療的持續(xù)時間以獲得最大的療效和最小的不良反應(yīng)，是非常必要的。

其次，需要選擇合適的生物學(xué)標(biāo)志物用于篩選合適的患者、監(jiān)測治療療效。KEYNOTE-012研究中，當(dāng)PD-L1表達(dá)水平作為連續(xù)變量時，與總生存期存在相關(guān)性，提示PD-L1的表達(dá)水平可能適合作為抗PD-1治療胃癌的篩選指標(biāo)，但是也有研究發(fā)現(xiàn)PD-L1不能很好地預(yù)測療效［29-30］。其中的原因包括免疫組織化學(xué)方法判讀蛋白的表達(dá)水平誤差大，陽性結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等。在分子水平上，微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）可能成為PD-1的潛在生物學(xué)標(biāo)志物。Le等［31］發(fā)現(xiàn)存在MSI的腫瘤對PD-1抑制劑的治療顯示出了良好的療效。Liosa等［32］研究發(fā)現(xiàn)存在MSI的腫瘤，其免疫檢查點(diǎn)蛋白（PD-1、DP-L1）有顯著的上調(diào)現(xiàn)象。該研究所有入組的Ⅳ期多線化療失敗的腫瘤患者中，11例為錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的結(jié)直腸癌患者，21例無錯配修復(fù)缺陷的結(jié)直腸癌患者，9例存在錯配修復(fù)缺陷的非結(jié)直腸癌患者（其中包括4例膽系腫瘤、2例子宮內(nèi)膜癌、2例小腸癌、1例胃癌），均接受了抗PD-1抗體pembrolizumab治療。結(jié)果顯示，MSI是能夠有效預(yù)測免疫治療反應(yīng)率的標(biāo)志物（在dMMR的結(jié)腸癌中免疫治療反應(yīng)率為40%、在dMMR的非結(jié)直腸癌中為71%、在非MMR功能缺失的腫瘤患者中為0）。相應(yīng)的無進(jìn)展生存率分別為78%、67%、11%。然而，MSI在胃癌中的發(fā)生率僅為22%［33］，這使得MSI作為預(yù)測免疫反應(yīng)發(fā)生率存在一定的局限性。

microRNA（miRNA）作為生物標(biāo)志物用于預(yù)測腫瘤患者的預(yù)后已經(jīng)被廣泛接納［34］，這是一種長19到23單位的內(nèi)生性微小RNA，通過與靶信使RNA的3'UTR特異性結(jié)合從而調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。miRNA在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重大的作用，miRNA與PD-1、PD-L1蛋白的表達(dá)之間可能存在某種調(diào)控與被調(diào)控的關(guān)系。近幾年來，隨著在血清發(fā)現(xiàn)了穩(wěn)定存在的miRNA，miRNA的研究開始聚焦在血清miRNA與疾病的關(guān)系上。作為新的檢測生物標(biāo)志物，血清miRNA具有方便、快捷以及較高的準(zhǔn)確性等優(yōu)點(diǎn)，通過檢測PD-1、PD-L1蛋白相關(guān)性miRNA的表達(dá)水平，間接了解PD-1、PD-L1蛋白的表達(dá)水平，這樣可以盡量避免蛋白濃度檢測過程中的不精確性帶來的誤差。

綜上所述，未來的10余年，是腫瘤免疫治療發(fā)展的關(guān)鍵階段?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)的相關(guān)研究成果將會在腫瘤的免疫治療中發(fā)揮重要的作用，使更多的癌癥患者獲益。

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