石遠凱 孫燕 馬軍 王華慶 雙躍榮 白鷗 孫秀華 何小慧 宋永平 李玉富 吳密璐沈麗達 張會來 張明智 張清媛 蘇航 鄒立群 陳國安 金川 林桐榆 胡建達 姜文奇高玉環(huán) 黃昱 姜時雨

蒽環(huán)類藥物（anthracyclines）是在腫瘤內(nèi)科治療發(fā)展歷程中具有里程碑意義的藥物，也是霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）化療的基本和重要藥物，得到廣泛應用，即使在靶向治療、免疫治療等新療法不斷出現(xiàn)的今天，仍然是很多實體腫瘤和血液淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的基礎性治療藥物。為了進一步規(guī)范蒽環(huán)類藥物在腫瘤治療中的合理應用，中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會組織專家制定了系列的《中國蒽環(huán)類藥物治療惡性腫瘤專家共識》，包括《中國蒽環(huán)類藥物特性專家共識》《中國蒽環(huán)類藥物治療淋巴瘤專家共識》《中國蒽環(huán)類藥物治療白血病專家共識》《中國蒽環(huán)類藥物治療乳腺癌專家共識》《中國蒽環(huán)類藥物治療泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤專家共識》《中國蒽環(huán)類藥物應用心臟毒性處理專家共識》等。這些專家共識將陸續(xù)發(fā)表，本文是《中國蒽環(huán)類藥物治療淋巴瘤專家共識》。

1 淋巴瘤治療中各蒽環(huán)類藥物的選擇

阿霉素是淋巴瘤化療方案中最經(jīng)典的蒽環(huán)類藥物，因臨床研究的證據(jù)最為充分，推薦在此類藥物中作為首選藥物。表阿霉素的心臟毒性和骨髓毒性較阿霉素輕。吡喃阿霉素的脫發(fā)、心臟毒性和骨髓毒性弱于阿霉素。米托蒽醌的心臟毒性較輕，可用于老年患者，但一線治療的療效似乎較阿霉素差，多用于解救治療。脂質體阿霉素的心臟毒性輕于阿霉素，多用于老年淋巴瘤、皮膚淋巴瘤患者。

2 含蒽環(huán)類藥物方案在淋巴瘤中的適用范圍

化療是淋巴瘤的主要治療手段之一，蒽環(huán)類藥物是許多聯(lián)合化療方案的重要組成部分，有時需要與生物免疫治療藥物或靶向治療藥物聯(lián)合使用。淋巴瘤是一大類疾病，不同病種間的治療方案有所不同。

2.1 霍奇金淋巴瘤

HL包括以下分型：1）經(jīng)典型HL：經(jīng)典型HL的主要一線化療方案均包括蒽環(huán)類藥物。初治患者可選擇的化療方案包括阿霉素+博來霉素+長春花堿+達卡巴嗪（ABVD）方案、阿霉素+長春花堿+氮芥+長春新堿+博來霉素+依托泊苷+潑尼松（Stanford V）方案［1-2］，增高劑量的依托泊苷+阿霉素+環(huán)磷酰胺+長春新堿+博來霉素+潑尼松+甲基芐肼（BEACOPP）方案［3］、增高劑量的BEACOPP方案繼之以ABVD方案聯(lián)合放療［4］。推薦ABVD方案作為我國經(jīng)典型HL的標準方案。Stanford V方案和BEACOPP方案雖得到國外指南推薦，但在我國尚未得到普遍應用，今后可在有條件的中心使用。復發(fā)難治經(jīng)典型HL患者可選擇的化療方案較多，常用的含蒽環(huán)類藥物的方案有美司鈉+異環(huán)磷酰胺+米托蒽醌+依托泊苷（MINE）方案。2）結節(jié)性淋巴細胞為主型HL：一線化療方案可選擇ABVD和環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松（CHOP）方案等。

2.2 非霍奇金淋巴瘤

NHL是一組惡性疾病的總稱，起源于B淋巴細胞、T淋巴細胞或自然殺傷（NK）細胞。分為淋巴母細胞淋巴瘤和成熟B細胞淋巴瘤、成熟T和NK細胞淋巴瘤。

NHL的臨床病程可以表現(xiàn)為惰性、侵襲性或高度侵襲性。一般而言，對于高度侵襲性和侵襲性淋巴瘤，無論分期如何，化療均是主要的治療手段。對于高度侵襲性淋巴瘤和B細胞侵襲性淋巴瘤，蒽環(huán)類是一線化療方案中的重要藥物。對于外周T細胞淋巴瘤，化療方案各異。CHOP方案是治療侵襲性淋巴瘤的經(jīng)典方案。對于惰性淋巴瘤，化療方案不一定包含蒽環(huán)類藥物。對于有些類型的B細胞淋巴瘤，推薦在化療基礎上加用利妥昔單抗，以提高療效。

對于各種類型的NHL，解救治療有多種方案可供選擇。含蒽環(huán)類藥物的方案僅是多種治療中的一種選擇，米托蒽醌常出現(xiàn)在此類方案中。以下按病理類型分別介紹含蒽環(huán)類藥物方案的治療指征。

2.2.1 成熟B細胞淋巴瘤 1）彌漫大B細胞淋巴瘤：彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是NHL中最常見的類型，臨床表現(xiàn)為侵襲性病程。DLBCL的治療模式包括內(nèi)科治療和放療等在內(nèi)的綜合治療，內(nèi)科治療包括化療和生物靶向治療。治療策略應根據(jù)年齡、國際預后指數(shù)（inter?national prognostic factors index，IPI）評分和分期等進行相應的調整。利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松（R-CHOP）方案是DLBCL標準的一線免疫化療方案，少數(shù)醫(yī)療中心選用劑量密集的R-CHOP方案、劑量調整的利妥昔單抗+依托泊苷+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松（R-EPOCH）方案。對于左心室功能差或非常虛弱的患者，可選擇利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+依托泊苷+潑尼松+甲基芐肼（R-CEPP）、利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+脂質體阿霉素+長春新堿+潑尼松（R-CDOP）、利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+米托蒽醌+長春新堿+潑尼松（R-CNOP）、劑量調整的R-EPOCH或利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+依托泊苷+長春新堿+潑尼松（R-CEOP）方案。對于有合并癥的年齡80歲以上患者，可采用R-mini-CHOP方案。對于伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵的患者，需要在以上方案的基礎上加用甲氨蝶呤全身化療或鞘注藥物。解救治療含有蒽環(huán)類藥物的方案為MINE方案。2）濾泡性淋巴瘤：1級和2級濾泡性淋巴瘤（follicular lympho?ma，F(xiàn)L）屬于惰性淋巴瘤，3級FL特別是3b級FL的治療等同于DLBCL。對于有治療指征的1級和2級FL患者，可選擇化療、免疫化療或放療［5-6］。含有蒽環(huán)類藥物的化療方案有CHOP方案，可與利妥昔單抗聯(lián)合應用。二線治療方案中含蒽環(huán)類藥物的方案有利妥昔單抗+氟達拉濱+米托蒽醌+地塞米松（RFND）方案。3）套細胞淋巴瘤：套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）自然病程可以表現(xiàn)為侵襲性和惰性。初始治療可選擇的含蒽環(huán)類藥物的化療方案包括硼替佐米+利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+潑尼松（VR-CAP）、R-CHOP、調整劑量的利妥昔單抗+地塞米松+長春新堿+環(huán)磷酰胺+阿霉素并與高劑量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替（R-Hyper CVAD）方案［5-6］等。對于年輕患者可以采用高強度化療方案。4）伯基特淋巴瘤：伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma，BL）屬于高度侵襲性NHL，治療以化療為主，但CHOP方案療效不理想，高劑量強化化療可提高療效。聯(lián)合利妥昔單抗可以改善患者長期生存，特別是對年齡60歲以上的患者獲益更大。但需進行中樞神經(jīng)系統(tǒng)預防性治療，并充分預防腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。BL可選擇的含蒽環(huán)類藥物的化療方案包括：CAL?GB10002（環(huán)磷酰胺+潑尼松繼以含異環(huán)磷酰胺或環(huán)磷酰胺治療數(shù)周期；大劑量甲氨喋呤+亞葉酸+長春新堿+地塞米松+阿霉素或依托泊苷或阿糖胞苷；或鞘內(nèi)甲氨喋呤+阿糖胞苷+氫化可的松三聯(lián)治療方案［7］聯(lián)合利妥昔單抗、CODOX-M（環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿，鞘內(nèi)注射甲氨喋呤+阿糖胞苷，繼以高劑量全身甲氨喋呤治療）/IVAC（異環(huán)磷酰胺+阿糖胞苷+依托泊苷及鞘內(nèi)注射甲氨喋呤）交替應用方案［8-9］±利妥昔單抗、劑量調整的R-EPOCH或調整劑量的R-Hyper CVAD。二線治療方案中含蒽環(huán)類藥物有劑量調整的R-EPOCH。

2.2.2 成熟T細胞淋巴瘤 成熟T細胞淋巴瘤亦稱外周T細胞淋巴瘤。對于間變性淋巴瘤激酶（ana?plastic lymphoma kinase，ALK）陽性的間變大細胞淋巴瘤，推薦方案包括CHOP-21和環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+依托泊苷+潑尼松（CHOEP-21）方案。對于外周T細胞淋巴瘤非特指型、ALK陰性的間變大細胞淋巴瘤、血管免疫母T細胞淋巴瘤和腸病型T細胞淋巴瘤，化療方案首先考慮CHOEP、CHOP-14、CHOP-21或劑量調整的EPOCH；也可考慮Hyper CVAD方案［5-6］。二線治療中包含蒽環(huán)類藥物的方案有劑量調整的EPOCH方案和MINE方案。鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤（extranodal NK/T cell lymphoma，EN?KL）對CHOP方案化療療效欠佳，目前不推薦含蒽環(huán)類化療方案用于此類型淋巴瘤的治療。

3 含蒽環(huán)類方案的藥物組成與劑量

淋巴瘤對化療敏感，蒽環(huán)類藥物的劑量與淋巴瘤療效明確相關。在患者可耐受的情況下，應盡量給予足夠劑量和足夠療程的藥物。對于一些高強度的化療方案，應在有經(jīng)驗的醫(yī)療中心按合適的劑量給予。

淋巴瘤常用的含蒽環(huán)類藥物化療方案的組成和推薦的劑量見表1。由于臨床上患者的情況各異，應根據(jù)每個患者的具體情況決定藥物劑量。臨床上如用其他蒽環(huán)類藥物替代阿霉素，則CHOP方案推薦表阿霉素劑量為60～90 mg/m2、吡喃阿霉素劑量為25～40 mg/m2、脂質體阿霉素劑量為20～25 mg/m2。

表1 淋巴瘤常用的含蒽環(huán)類藥物的化療方案

4 蒽環(huán)類藥物不良反應及處理

心臟毒性是蒽環(huán)類藥物重要的不良反應，用藥前應進行心功能的檢查和評估，包括心電圖、超聲心動、心肌酶譜檢查等，特別是對于有心絞痛、心律失常和心功能不全病史者，更應該全面評估，用藥過程中應實時監(jiān)測心功能。蒽環(huán)類藥物的心臟毒性預防和治療及其他不良反應的處理詳見《中國蒽環(huán)類藥物特性專家共識》及相關專著等。

專家組成員

顧問

孫 燕 國家癌癥中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室

組長

石遠凱 國家癌癥中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室

委員

馬 軍 哈爾濱血液病腫瘤研究所

王華慶 南開大學天津人民醫(yī)院

雙躍榮 江西省腫瘤醫(yī)院

白 鷗 吉林大學第一醫(yī)院

孫秀華 大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院

何小慧 國家癌癥中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室

宋永平 河南省腫瘤醫(yī)院

李玉富 河南省腫瘤醫(yī)院

吳密璐 青海大學附屬腫瘤醫(yī)院

沈麗達 云南省腫瘤醫(yī)院

張會來 天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院

張明智 鄭州大學第一附屬醫(yī)院

張清媛 哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院

蘇 航 中國人民解放軍307醫(yī)院

鄒立群 四川大學華西醫(yī)院

陳國安 南昌大學第一附屬醫(yī)院

金 川 廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院

林桐榆 中山大學附屬腫瘤醫(yī)院

胡建達 福建省血液病研究所，福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院

姜文奇 中山大學附屬腫瘤醫(yī)院

高玉環(huán) 河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院

執(zhí)筆人

何小慧 國家癌癥中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室

石遠凱 國家癌癥中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室

學術秘書

黃 昱 國家癌癥中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室

姜時雨 國家癌癥中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室

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