張昊 謝欣 周章劍 郝楠

近年來，經(jīng)外周中心靜脈置管（peripherally inserted central catheters，PICC）在腸外營養(yǎng)、腫瘤化療中的作用越來越受到臨床醫(yī)護人員的重視，雖然同期也可以應用傳統(tǒng)的臨時頸內(nèi)靜脈置管，或是植入式靜脈輸液港，但是PICC可以兼顧治療的需求和較低的操作風險，并且具有良好的成本效益比，因此得以在臨床中廣泛開展［1］。隨著應用范圍以及應用數(shù)量的不斷擴大，導管相關(guān)并發(fā)癥也不斷呈現(xiàn)，而其中臨床醫(yī)護人員最為關(guān)注的則是導管相關(guān)血栓的發(fā)生情況［2］。本文回顧性分析了286例行PICC置管的惡性腫瘤患者，并對其相關(guān)因素進行分析，以期得出惡性腫瘤患者PICC導管相關(guān)血栓發(fā)生的風險因素，并構(gòu)建列線圖模型，以判斷不同患者的血栓形成風險。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2014年12月至2015年12月就診于西安交通大學第一附屬醫(yī)院的286例進行PICC置管的惡性腫瘤患者臨床病理資料、人口學特征以及導管相關(guān)因素。所有患者均簽署知情同意書。納入標準：1）患者因臨床需要行PICC置管；2）相關(guān)人口學特征、臨床信息均可獲得；3）在PICC置管后生存時間＞30 d；4）年齡＞18歲；5）無PICC置管相關(guān)禁忌證。

1.2 方法

所有PICC置管均遵照本中心靜脈治療小組置管流程，PICC置管后行胸部X線平片確認尖端位置，PICC相關(guān)血栓均經(jīng)血管彩色多普勒超聲確認。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用R語言軟件中“rms”和“glmnet”包進行統(tǒng)計學分析。計量數(shù)據(jù)采用x±s的方式表示，針對PICC相關(guān)血栓的潛在影響因素應用最小絕對收縮選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸分析，在選擇最優(yōu)Lambda值［3］，納入4個相關(guān)預后參數(shù)，進一步構(gòu)建列線圖。應用Harrell一致性指數(shù)（harrell concordance index，C-index）評估預后模型。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

286例符合入組條件的PICC置管患者，其中72例出現(xiàn)導管相關(guān)血栓，214例未出現(xiàn)導管相關(guān)血栓，患者的平均年齡分別為（53.26±13.88）歲和（55.4±12.66）歲，組間比較無顯著性差異（P=0.251）。不同性別發(fā)生導管相關(guān)血栓的比例無顯著性差異。77.4%患者選擇經(jīng)貴要靜脈行PICC穿刺植入，幾乎所有的患者選擇了單腔非耐高壓的PICC管道。在所有患者中，10例（3.5%）既往有PICC置入史，其中3例發(fā)生血栓性疾病。在置入PICC前，34例（11.9%）患者存在經(jīng)外周靜脈的化療藥物輸注史。不同分組的臨床特征見表1。

2.1 患者的臨床特征

表1 PICC置管患者的人口學及臨床特征

表1 PICC置管患者的人口學及臨床特征（續(xù)表1）

2.2 相關(guān)血栓風險因素

本研究共納入27個潛在的血栓相關(guān)危險因素，包括臨床人口學特征、實驗室檢查特征以及導管相關(guān)特征。由于不同特征之間存在一定相關(guān)性，為進行降維處理，并篩選出最具代表性的血栓相關(guān)危險因素，對所有特征進行LASSO回歸分析，在選擇Lambda參數(shù)為最小值時（圖1），經(jīng)過10折交叉驗證結(jié)果顯示，進行外周血管穿刺時是否應用超聲引導、患者既往是否接受過經(jīng)外周靜脈化療、置管期間是否存在其他合并癥（如靜脈炎、導管相關(guān)血流感染等）以及置管時的血漿D-二聚體含量為影響PICC置管患者發(fā)生導管相關(guān)血栓的危險因素。進一步應用非參數(shù)檢驗驗證上述參數(shù)，結(jié)果顯示組間具有顯著性差異（P值分別為0.006、0.007、0.015以及0.023）。當患者在置管時血漿D-二聚體較高、采用盲法進行穿刺操作、既往存在外周靜脈化療史、置管期間發(fā)生其他合并癥時，其發(fā)生導管相關(guān)血栓的風險顯著增加。而其中置管前血漿D-二聚體含量作為連續(xù)變量與導管相關(guān)血栓發(fā)生關(guān)系密切，顯示其與預后相關(guān)的局部加權(quán)回歸（locally weighted scatterplot smoothing，LOWESS）曲線見圖2。

2.3 個體化血栓相關(guān)風險預測

將通過LASSO回歸構(gòu)建的4個風險因素納入列線圖模型，通過回歸分析對每一個風險因素進行賦值，最終構(gòu)建列線圖（圖3），將其與實際發(fā)生情況進行比對，經(jīng)過200次自助重抽樣后，C-index指數(shù)為0.688，顯示其擬合曲線和校正后的擬合曲線均位于10%的誤差范圍內(nèi)（圖4）。

圖1 PICC相關(guān)血栓風險因素LASSO回歸分析

圖2 血漿D-二聚體與PICC相關(guān)血栓風險的擬合曲線圖

圖3 列線圖模型預測PICC相關(guān)血栓風險

圖4 列線圖模型預測PICC相關(guān)血栓風險與實際發(fā)生情況的擬合曲線

3 討論

經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導管在腫瘤患者中的應用越來越廣泛。［4］與經(jīng)中心靜脈穿刺置管或靜脈留置針相比，PICC具有操作方便、安全、血管損傷和血液感染風險低等優(yōu)點。然而，導管相關(guān)靜脈血栓形成仍是較為常見的合并癥。此外，多數(shù)的血栓在形成之初是無癥狀的，因此其可能導致許多潛在的嚴重并發(fā)癥，如肺栓塞。評估和管理PICC的使用，以及PICC相關(guān)血栓疾病的評估對患者預后至關(guān)重要［5-6］。

PICC導管相關(guān)血栓的形成受靜脈血栓形成以及血管內(nèi)膜相關(guān)損傷的影響。根據(jù)Virchow三合一理論形成血栓需要三個重要的組成部分：異常血流，血管內(nèi)皮損傷和高凝狀態(tài)［7］。因此研究PICC相關(guān)血栓形成應著重關(guān)注這三個方面的因素。本研究發(fā)現(xiàn)進行外周血管穿刺時是否應用超聲引導、患者既往是否接受過經(jīng)外周靜脈化療、置管期間是否存在其他合并癥以及置管時的血漿D-二聚體含量為影響PICC置管患者發(fā)生導管相關(guān)血栓的危險因素［8］。

盡管在化療中，局部藥物的濃度可以通過PICC導管中快速的血流而稀釋，但由于化療藥物的輸入，依然會引起血管內(nèi)皮損傷和局部炎癥。因此，化療通常被認為是血栓形成的關(guān)鍵危險因素。Lyman等［9］的研究表明，有經(jīng)外周靜脈化療史的惡性腫瘤患者血栓形成風險可以增加6倍以上?；熕幬镙斪⒁鸬穆匝装Y可引起血管收縮并改變血流動力學，促進血栓形成和發(fā)展。此外，不同化療方案的選擇也可能改變血流局部pH值，這可直接影響靜脈的血管內(nèi)皮并促進血栓形成［10］。而對于腫瘤患者而言，在置管過程中，應用超聲引導可以降低穿刺次數(shù)，減少對血管內(nèi)皮的損傷。

D-二聚體是纖維蛋白的降解產(chǎn)物，因此被認為是纖維蛋白穩(wěn)態(tài)的預測因子。有研究表明對于惡性腫瘤患者，D-二聚體含量升高，患者血栓形成的風險提高約4倍［11］。Arpaia等［12］的研究表明在惡性腫瘤患者化療前的D-二聚體水平可以作為預測靜脈血栓發(fā)生的獨立危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)作為非線性預測因子的D-二聚體，隨著其含量的增加，PICC相關(guān)血栓形成的風險也逐漸增加。因此，認為D-二聚體是PICC相關(guān)血栓形成風險評估最具成本-效益比的預測因子［13］。

本研究應用4個PICC相關(guān)血栓形成的危險因素構(gòu)建列線圖，模型中的每個因素都被分配一個加權(quán)分值，以估計該因子對血栓形成的影響。在列線圖模型中，越高的分數(shù)表明血栓形成的風險越高。進一步通過計算C-index指數(shù)評估模型的預測準確性和同質(zhì)性，結(jié)果表明，列線圖預測模型與實際血栓形成密切相關(guān)，C-index指數(shù)接近0.7［14-15］，表明該列線圖模型是一個可以對PICC相關(guān)血栓形成風險進行有效評估的預測系統(tǒng)。

綜上所述，進行外周血管穿刺時是否應用超聲引導、患者既往是否接受過經(jīng)外周靜脈化療、置管期間是否存在其他合并癥以及置管時的血漿D-二聚體含量為影響PICC置管患者發(fā)生導管相關(guān)血栓的危險因素，其所構(gòu)建的列線圖可以較準確的預測PICC相關(guān)血栓形成的風險，為臨床診療工作的開展提供一定的理論基礎和數(shù)據(jù)支持。

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