王超 孫燕

遷移侵襲抑制蛋白（migration and invasion inhibitory protein，MIIP），又稱為侵襲抑制蛋白45（invasion inhibitory protein 45，IIp45），在腦膠質(zhì)瘤［1-5］、結(jié)直腸癌［6-7］、子宮內(nèi)膜癌［8］、肺癌［9］、乳腺癌［10］中均抑制腫瘤細胞的遷移、侵襲和細胞增殖，抑制腫瘤的進展。MIIP的下游分子和信號通路涉及多個腫瘤治療靶點［1，3，4，6，8-9］，逐漸成為研究熱點。本文主要圍繞MIIP的分子特征、功能和在多種腫瘤中的臨床意義及作用機制進行綜述。

1 MIIP及其相關(guān)基因的特征

MIIP最早是作為胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白2（insulin-like growth factor binding protein 2，IGFBP2）的調(diào)節(jié)因子被發(fā)現(xiàn)的［1］。Song等［1］利用IGFBP2作為誘餌分子完成了人胎兒腦組織cDNA的酵母雙雜交篩選，從而發(fā)現(xiàn)了MIIP。MIIP最初被命名為IIp45，被認(rèn)為是一個分子量約為45 kDa的侵襲抑制蛋白。MIIP蛋白含有388個氨基酸。功能域分析提示MIIP是一個高親水性蛋白，有3個低成分復(fù)雜性片段（segment of low compositional complexity，SEG）結(jié)構(gòu)域和1個RGD序列［1］。MIIP蛋白在Ser42、Thr6和Tyr1有潛在的磷酸化位點和一些潛在的能與細胞分裂周期20（cell division cycle 20，cdc20）結(jié)合的“D-boxes”［1，11］。MIIP具有一個4個螺旋的上下方向的捆綁結(jié)構(gòu)（結(jié)構(gòu)域D1e85a），與細胞色素超家族成員類似［2］。

MIIP基因位于染色體1p36，這個區(qū)域在乳腺癌、腦膜瘤、前列腺癌、神經(jīng)母細胞瘤和結(jié)直腸癌等很多類型的腫瘤中經(jīng)常缺失［12-17］。基因組分析，MIIP有10個外顯子（最早的分析提示為9個外顯子），跨越12.6 kb的基因組DNA。其全長轉(zhuǎn)錄體為1 588 bp［2］。人類基因組基本區(qū)域排比搜尋工具（basic local alignment search tool，BLAST）分析未發(fā)現(xiàn)任何其他基因與MIIP具有顯著的序列同源性。此外，在膠質(zhì)瘤中檢測到1種剪接異構(gòu)體。與全長的MIIP相比，這種異構(gòu)體缺乏外顯子7，導(dǎo)致在C末端附近密碼子282處開放閱讀框的移碼［2］。

2 MIIP在各種腫瘤中的表達及基因變化特征

見表1。

表1 MIIP在不同腫瘤中的基因狀態(tài)及表達

2.1 MIIP與腦膠質(zhì)瘤

Song等［1］采用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）和Western blot方法分別檢測了13例間變型膠質(zhì)母細胞瘤中MIIP的mRNA和蛋白表達。與成人腦正常組織相比，MIIP在膠質(zhì)母細胞瘤中的表達降低。Wu等［3］采用Western blot方法檢測了24例膠質(zhì)瘤中MIIP的表達，與低級別的膠質(zhì)瘤相比，侵襲性的膠質(zhì)瘤中MIIP表達更低。在膠質(zhì)瘤特定的轉(zhuǎn)基因RCAS-N-tva小鼠模型中，MIIP將血小板衍生生長因子B（platelet derived growth factor B，PDGFB）驅(qū)動的少突膠質(zhì)細胞瘤的發(fā)生率從90%降低至64%，將PDGFB-IGFBP2驅(qū)動的膠質(zhì)瘤的發(fā)生率從97%降低至68%［4］。此外，該研究中MIIP與PDGFBIGFBP2共同導(dǎo)入明顯阻斷了IGFBP2誘導(dǎo)的向間變性少突膠質(zhì)細胞瘤的進展，使疾病進展率從38%降低至4%?；蛐∈蟮难芯勘砻鳎?］，外源導(dǎo)入MIIP降低了膠質(zhì)瘤的發(fā)病率和等級，明確了MIIP在膠質(zhì)瘤中為1個抑癌基因。

Song等［2］對不同級別、組織學(xué)亞型的59例腦膠質(zhì)瘤進行測序，僅在1例（1.7%）中檢測到MIIP可能的點突變或1種罕見的多態(tài)性，提示MIIP在腦膠質(zhì)瘤中的作用并非主要通過基因突變完成。研究結(jié)果提示，在34%的膠質(zhì)瘤中存在腫瘤特異性IIp45剪接同源異構(gòu)體（IIp45 spliced isoform，IIp45S）。并且在多形性膠質(zhì)母細胞瘤中出現(xiàn)IIp45S的比例更高，在組織標(biāo)本中為60%（15/25），在細胞系中為100%（5/5）。而在18例正常的胎兒和成人腦組織中均未檢測到IIp45S的轉(zhuǎn)錄體。進一步分析顯示，IIp45S同源異構(gòu)體與IIp45外顯子7無關(guān)，其編碼蛋白攜帶1個由于移碼突變而與IIp45不同的COOH末端。雖然IIp45S mRNA很普遍，但是在膠質(zhì)瘤中未檢測到IIp45S蛋白，因為IIp45S翻譯就會通過泛素蛋白酶機制快速降解。因此，在浸潤性的腦膠質(zhì)瘤中，MIIP可因腫瘤特異性剪接而失活，產(chǎn)生異常且不穩(wěn)定的MIIP同源異構(gòu)體。

Zhao等［5］報道膠質(zhì)瘤干細胞中存在長鏈非編碼RNA GAS5/miR-196a-5p/叉頭轉(zhuǎn)錄因子-1（forkhead box protein O-1，F(xiàn)OXO-1）反饋回路，而MIIP是FOXO-1的1個關(guān)鍵下游分子。染色質(zhì)免疫共沉淀和啟動子熒光素酶報告基因檢測結(jié)果顯示，在膠質(zhì)瘤干細胞中，F(xiàn)OXO-1與MIIP基因啟動子-919/-924位點結(jié)合，從而激活MIIP的轉(zhuǎn)錄。體外實驗結(jié)果顯示，MIIP過表達在一定程度上抑制了FOXO-1表達下調(diào)導(dǎo)致的膠質(zhì)瘤干細胞的遷移和侵襲。另外，該研究也證實了MIIP在膠質(zhì)瘤組織中的蛋白表達水平顯著降低，特別是在高級別膠質(zhì)瘤中。

2.2 MIIP與結(jié)直腸癌

有研究分析了美國癌癥基因圖譜（the cancer genome atlas，TCGA）數(shù)據(jù)庫中188例結(jié)直腸癌患者的MIIP基因突變、拷貝數(shù)及mRNA表達情況［6］。僅發(fā)現(xiàn)3例存在MIIP基因突變，包括2例錯義突變和1例移碼突變，且這3例MIIP基因均為雙拷貝；在27.7%的結(jié)直腸癌中檢測到MIIP基因單拷貝缺失。并且，MIIP單拷貝缺失與其mRNA低表達呈顯著正相關(guān)，并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移呈顯著正相關(guān)。在中國患者結(jié)直腸癌、腺瘤和正常黏膜中采用熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）技術(shù)分析了MIIP拷貝數(shù)，分別在21.6%、77.1%和1.3%的結(jié)直腸癌中檢測到MIIP基因單拷貝缺失、二倍體和獲得。MIIP單拷貝缺失與MIIP低表達、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。另外，結(jié)直腸癌中MIIP單拷貝缺失的發(fā)生率明顯高于結(jié)直腸腺瘤和正常黏膜。MIIP基因單拷貝缺失與已知的結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)的基因異常（TP53、APC、PIK3CA、KRAS、NRAS、TGFBR2、SMAD4、MSH6和MSH3）無關(guān)。上述研究結(jié)果提示，在結(jié)直腸癌中MIIP的失活主要通過MIIP基因的單拷貝缺失，并且MIIP單拷貝缺失可能是結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展過程中的1個較新且重要的分子異常事件。

Chen等［7］在結(jié)直腸癌中證實蛋白激酶C（protein kinase C epsilon，PKCε）使MIIP磷酸化，并促進MIIP和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）亞單位［vrel reticuloendotheliosis viral oncogene homolog A（avian），RelA］的相互作用，進而阻止組蛋白去乙酰化酶6（histone deacetylase 6，HDAC6）介導(dǎo)的RelA去乙?；?，增強RelA的轉(zhuǎn)錄活性，從而促進腫瘤轉(zhuǎn)移。臨床病例分析顯示，MIIP Ser-303磷酸化在結(jié)直腸癌組織中高于配對的正常組織，在已轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌組織中高于未轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌組織，并與結(jié)直腸癌患者的不良預(yù)后相關(guān)［7］。

2.3 MIIP與子宮內(nèi)膜癌

Wang等［8］采用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測了正常子宮內(nèi)膜、不典型增生的子宮內(nèi)膜和子宮內(nèi)膜癌中MIIP的蛋白表達。MIIP在正常子宮內(nèi)膜中的表達最高（60/116），在不典型增生的子宮內(nèi)膜中的表達稍低（27/63），在子宮內(nèi)膜癌中的表達最低（53/205）。并且，在子宮內(nèi)膜癌中MIIP低表達與深肌層浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及較高的FIGO分期呈正相關(guān)，提示MIIP在子宮內(nèi)膜癌中也可能起到抑癌基因的作用。鑒于MIIP在子宮內(nèi)膜癌中的研究僅有上述1篇文獻，其在子宮內(nèi)膜癌中的作用及機制亟需進一步的研究。

2.4 MIIP與非小細胞肺癌

Wen等［9］分析了243例ⅠA～ⅢA期肺腺癌中MIIP的蛋白表達情況，MIIP低表達者占47.7%。MIIP表達是患者總體生存的1個獨立預(yù)后因素，MIIP低表達患者的總體生存較差。Wang等［18］報道，MIIP在非小細胞肺癌中的mRNA和蛋白表達水平均明顯低于配對的正常組織。另外，肺腺癌中MIIP的mRNA和蛋白表達水平均顯著高于鱗狀細胞癌，且與腫瘤分級呈負相關(guān)。生存分析顯示，MIIP蛋白陽性表達患者的5年生存率顯著高于陰性患者，并且MIIP表達是非小細胞肺癌的1個獨立預(yù)后因素。

2.5 MIIP與乳腺癌

Song等［19］檢測了1 524例乳腺癌患者和1 592例正常對照人群MIIP的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）rs2295283（codon 167，A＞G，K＞E），分析其與乳腺癌風(fēng)險的關(guān)系，并在736例乳腺癌患者和760例對照中進行驗證。與AA基因型相比，合并的AG基因型+GG基因型（167E）患乳腺癌的風(fēng)險顯著較低。在測試組中，AG+GG基因型的保護作用在有家族史的受試者中更為明顯。GG基因型在腫瘤最大徑＞2 cm、臨床晚期病例中與降低的乳腺癌易感性相關(guān)。該課題組［10］進一步檢測了86例乳腺癌組織樣本與配對的正常乳腺組織中MIIP的mRNA和蛋白表達水平。結(jié)果顯示，乳腺癌組織中MIIP的mRNA和蛋白表達水平均下降；并且進展期和腫瘤最大徑＞2 cm的病例具有顯著降低的MIIP表達水平。在26%（37/142）的乳腺癌病例中檢測到MIIP位點的雜合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）。生存分析顯示，在SNP rs2295283存在LOH的乳腺癌患者的生存期較短。上述結(jié)果顯示，MIIP的低表達和LOH可能導(dǎo)致了乳腺癌患者的不良預(yù)后，提示MIIP在乳腺癌中發(fā)揮抑癌基因的作用。

2.6 MIIP與食管鱗狀細胞癌

上述研究顯示，MIIP在膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、非小細胞肺癌及乳腺癌中發(fā)揮腫瘤抑制作用。但是，Wen等［20］在食管鱗狀細胞癌中得到相反的結(jié)果，采用免疫組織化學(xué)法分析了253例手術(shù)切除的食管鱗狀細胞癌中MIIP的蛋白表達。與癌旁正常上皮相比，食管鱗狀細胞癌中的MIIP表達顯著增加。而且，MIIP高表達在低分化食管癌中的比例明顯高于高、中分化病例。生存分析結(jié)果顯示，MIIP低表達患者的總生存率更佳，且無病生存率具有更好的趨勢。多因素分析顯示，MIIP表達為食管癌總生存率和無病生存率的獨立預(yù)后因素。鑒于MIIP在鱗狀細胞癌中的研究極少，其在鱗狀細胞癌中的作用及機制亟需進一步的研究。

3 MIIP在腫瘤中的作用機制

見圖1。

圖1 MIIP的下游靶點與信號通路

3.1 MIIP抑制腫瘤細胞的遷移和侵襲

3.1.1 MIIP對IGFBP2的作用 MIIP最早是作為IGFBP2的結(jié)合蛋白發(fā)現(xiàn)的［1］。IGFBP2被證實在膠質(zhì)瘤、乳腺癌、肺癌等惡性腫瘤中表達增加，并且與腫瘤進展及患者預(yù)后密切相關(guān)［21］。Song等［1］研究證實MIIP可以通過由外顯子6編碼的44個氨基酸的中間區(qū)域結(jié)合到IGFBP2的RGD域，并且共轉(zhuǎn)染MIIP與IGFBP2的膠質(zhì)瘤細胞的侵襲性顯著低于僅轉(zhuǎn)染IGFBP2的腫瘤細胞，證實了MIIP結(jié)合并抑制IGFBP2進而抑制腫瘤細胞的遷移和侵襲。

3.1.2 MIIP對HDAC6的作用 MIIP在低表達IGFBP2的細胞中也能抑制細胞的活動，表明IGFBP2不是MIIP抑制細胞遷移的唯一靶點。Wu等［3］使用MIIP作為誘餌分子進行了酵母雙雜交實驗，確定HDAC6也是MIIP的1個結(jié)合蛋白，并且HDAC6去乙?；附Y(jié)構(gòu)域（CAT1和CAT2）存在為MIIP與HDAC6有效結(jié)合所必需的。HDAC6是1個Ⅱ型組蛋白去乙?；?，去乙?；墙M蛋白α-微管蛋白（α-tubulin）、皮層肌動蛋白（cortactin）和熱休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）［22］。α-微管蛋白和β-微管蛋白組成微管蛋白二聚體，是細胞骨架的組成成分。Wu等［3］研究證實，MIIP與HDAC6的結(jié)合降低了HDAC6的去乙?；富钚?，導(dǎo)致α-微管蛋白的乙?；?，抑制了微管的動力，從而抑制了膠質(zhì)瘤細胞的遷移。cortactin是一種絲狀肌動蛋白（F-actin）結(jié)合蛋白。HDAC6改變cortactin與F-actin的結(jié)合活性，抑制肌動蛋白絲的聚合和分支，從而抑制細胞遷移［23］。因此，MIIP抑制HDAC6的去乙?；饔?，還可能通過cortactin去乙酰化酶依賴的方式調(diào)節(jié)細胞遷移。另外，抑制HDAC6的活性可以導(dǎo)致HSP90乙?；Щ睿餒SP90的伴侶蛋白泛素化并被溶酶體降解，從而影響細胞黏附、細胞運動和腫瘤血管生成等多個方面［24］。有研究發(fā)現(xiàn)，HDAC6也是HSP90的伴侶蛋白，其降解受HSP90功能的影響［25］。MIIP抑制HDAC6的去乙?；富钚裕M而抑制HSP90的功能，可導(dǎo)致HDAC6的降解，這一調(diào)節(jié)環(huán)路也會抑制細胞的運動和遷移。

3.1.3 MIIP對RAC-1信號通路的作用 Wang等［8］檢測到MIIP抑制子宮內(nèi)膜癌細胞的遷移，但是微管蛋白乙?；SMIIP表達量的變化不明顯，而細胞片狀偽足的變化非常顯著。在子宮內(nèi)膜癌細胞中證實MIIP能夠與Ras相關(guān)的C3肉毒素底物1（ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，Rac1）的特異性效應(yīng)器p21活化激酶1（p21-activating kinase 1，PAK1）直接結(jié)合，競爭性抑制Rac1鳥苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）與PAK1的結(jié)合，減弱Rac1信號通路，導(dǎo)致細胞骨架改變、片狀偽足減少，腫瘤細胞的遷徙能力降低。Song等［1］在膠質(zhì)瘤中應(yīng)用cDNA微陣列基因表達譜分析顯示，Rho GTP酶家族成員在MIIP高表達的膠質(zhì)瘤細胞中表達下調(diào)。

3.2 MIIP抑制腫瘤細胞的增殖與基因組不穩(wěn)定性

3.2.1 MIIP對EGFR的作用 表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）位于細胞膜表面，與其配體結(jié)合被激活后啟動下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，影響腫瘤細胞增殖、遷移及凋亡調(diào)節(jié)等多個方面。有研究顯示［9］，在非小細胞肺癌中過表達MIIP可以顯著降低細胞中EGFR的蛋白水平，而對EGFR的mRNA表達水平無影響。進一步研究發(fā)現(xiàn)，MIIP加速EGFR蛋白逆轉(zhuǎn)是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中通過蛋白酶降解，然后進入內(nèi)吞轉(zhuǎn)運后通過溶酶體途徑實現(xiàn)的。MIIP下調(diào)EGFR后抑制Ras下游通路的活化并阻斷MEK信號通路，抑制細胞增殖。另外，HDAC6能夠通過α-微管蛋白的去乙?；{(diào)節(jié)EGFR內(nèi)吞運輸和降解。MIIP還可以通過直接結(jié)合HDAC6抑制其去乙?；富钚裕黾映墒斓腅GFR進入晚期溶酶體和隨后的溶酶體降解，并減少EGFR再循環(huán)回細胞膜。

3.2.2 MIIP對Cdc20及其下游通路的影響 Cdc20是1個必不可少的細胞周期調(diào)節(jié)因子。在有絲分裂過程中，Cdc20與后期促進復(fù)合物/細胞周期體（anaphase-promoting complex/cyclosome，APC/C）結(jié)合，激活其泛素連接酶活性，使分離酶抑制蛋白（securin）和細胞周期蛋白B1（cyclin B1）泛素化、降解，從而促進有絲分裂后期的開始和有絲分裂的退出［26］。Ji等［4］在膠質(zhì)瘤細胞中觀察到MIIP與Cdc20的相互作用負向調(diào)節(jié)APC/C Cdc20的活性，抑制cyclin B1降解，導(dǎo)致有絲分裂轉(zhuǎn)換的減弱和有絲分裂障礙，從而抑制細胞生長。本課題組在結(jié)直腸癌中也證實MIIP與Cdc20結(jié)合從而競爭性地抑制APC與Cdc20結(jié)合，抑制APC/C Cdc20的泛素化活性，抑制cyclin B1、securin的降解，抑制細胞增殖，而MIIP單拷貝缺失導(dǎo)致細胞周期紊亂，誘導(dǎo)染色體不穩(wěn)定［6］。

3.2.3 MIIP對拓撲異構(gòu)酶DNA剪切活性的影響 本課題組在結(jié)直腸癌細胞中發(fā)現(xiàn)MIIP與拓撲異構(gòu)酶Ⅱ（topoisomeraseⅡ，TopoⅡ）相互作用，增強其切割雙鏈DNA的能力，而MIIP單拷貝缺失導(dǎo)致TopoⅡ活性降低，進而引起高度緊張纏繞的染色單體及異常的染色體斷裂［6］。進一步的實驗顯示，MIIP單拷貝缺失導(dǎo)致結(jié)直腸癌細胞對TopoⅡ抑制劑依托泊甙（etoposide）的敏感性更高［6］。

3.3 MIIP相關(guān)的多條信號通路的交叉作用

研究顯示，IGFBP2與整合素α5的相互作用能夠激活Rac1［27］，這提示MIIP負調(diào)節(jié)整合素-細胞骨架通路至少有IGFBP2和Rac1兩個結(jié)點。另外，皮層肌動蛋白既是HDAC6的去乙?；孜?，也是F-actin結(jié)合蛋白并且微管的生長和縮短能活化Rac1和Ras同源基因家族A（ras homolog gene family，member A，RhoA）信號通路進而調(diào)節(jié)肌動蛋白的動態(tài)［8，28］。因此，抑制HDAC6可以直接或通過微管介導(dǎo)的細胞骨架通路來抑制細胞遷移。另外，MIIP通過調(diào)控HDAC6進而調(diào)節(jié)α-微管蛋白乙?；?，除了抑制細胞的遷移，還可能調(diào)節(jié)有絲分裂。α-微管蛋白還參與有絲分裂過程中紡錘體的形成［29］，并可能通過影響多種細胞內(nèi)的運輸事件在引導(dǎo)有絲分裂事件中發(fā)揮作用［30-32］。

4 結(jié)語

MIIP作為1個新的候選腫瘤抑制基因，可以通過上述多個下游靶蛋白抑制腫瘤細胞的遷移、侵襲、增殖和基因組不穩(wěn)定性。雖然有絲分裂和細胞遷移似乎為兩個不同的過程，但是因為共用微管機制而密切聯(lián)系，并且細胞內(nèi)微管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有嚴(yán)格的時間性和空間性。目前，尚不清楚MIIP如何與細胞內(nèi)的其他調(diào)節(jié)分子一起有序地編排這些精妙的程序。Choma等［33］利用全基因組siRNA文庫篩選發(fā)現(xiàn)了一些與人類免疫缺陷病毒-1型（human immunodeficiency virus-1，HIV-1）編碼的蛋白負性調(diào)節(jié)因子（negative factor，Nef）誘導(dǎo)的組織相容抗原復(fù)合物Ⅰ（major histocompatibility complex，MHCⅠ）下調(diào)有關(guān)的宿主因素，其中包括MIIP基因的表達變化，提示MIIP的異常表達使MHCⅠ表達下調(diào)，降低了CD8+T細胞對異常細胞的辨識和殺傷。該研究提示，MIIP還可能與細胞免疫有關(guān)。上述均為亟需進一步研究的課題。

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