陳堃昊 張宏文*

（南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院介入血管外科，湖南 衡陽(yáng) 421002）

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥（ASO）是一種病因尚不完全清楚的全身性疾患，其重要發(fā)病機(jī)制主要有以下幾種學(xué)說(shuō)[1]：①內(nèi)膜損傷及平滑肌細(xì)胞增殖，細(xì)胞生長(zhǎng)因子釋放，導(dǎo)致內(nèi)膜增厚及細(xì)胞外基質(zhì)和脂質(zhì)積聚。②動(dòng)脈壁脂代謝紊亂，脂質(zhì)浸潤(rùn)并在動(dòng)脈壁積累。③血流沖擊在動(dòng)脈分叉部位造成的剪切力，或某些特殊的解剖部位，可對(duì)動(dòng)脈壁造成慢性機(jī)械性損傷。下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥主要發(fā)生在大、中動(dòng)脈，涉及腹主動(dòng)脈及其遠(yuǎn)側(cè)主干動(dòng)脈時(shí)，引起下肢慢性缺血導(dǎo)致下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥。中醫(yī)辯證觀點(diǎn)認(rèn)為下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥屬中醫(yī)辯證中氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻證，治療上應(yīng)予補(bǔ)氣養(yǎng)血、溫陽(yáng)通脈、逐瘀止痛為原則[6]。近幾年隨著血管腔內(nèi)技術(shù)的日漸成熟，腔內(nèi)治療逐漸取代動(dòng)脈旁路移植術(shù)成為治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的主要方法。Elmahdy MF等通過(guò)回顧性研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于TASCⅡC型及D型的下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者支架植入的1、2、3年通暢率可達(dá)（81.4±1.1）%，（77.7±1.9）%、（74.4±2.8）%[2]。國(guó)內(nèi)報(bào)道顯示：股淺動(dòng)脈閉塞（5～15 cm）的患者經(jīng)腔內(nèi)治療1、2、3年通暢率分別為92.6%、88.7%、78.8%，對(duì)于閉塞段＞15 cm的患者其1、2、3年的一期通暢率為60%、34.7%、19.1%[3]。支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生與以下幾個(gè)因素有關(guān)：①血管彈性回縮；②支架內(nèi)血栓形成；③平滑肌過(guò)度增生；④炎性反應(yīng)[5]。因此，腔內(nèi)治療相關(guān)血管損傷及腔內(nèi)治療后支架內(nèi)再狹窄的預(yù)防和處理已成為影響腔內(nèi)技術(shù)治療效果的主要因素，針對(duì)以上幾個(gè)因素進(jìn)行針對(duì)性用藥是預(yù)防及治療腔內(nèi)治療后再狹窄的重要手段。目前臨床中常用的預(yù)防支架內(nèi)再狹窄的西藥有阿司匹林、氯吡格雷、華法林、西洛他唑等[4]；有大量的研究表明如黃芪、川芎、丹參、莪術(shù)等中藥材及其提取物能通過(guò)多種途徑保護(hù)血管內(nèi)皮功能，應(yīng)用于下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥經(jīng)腔內(nèi)治療的患者時(shí)可顯著改善患者缺血癥狀并減少支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率。本文主要對(duì)中藥防治下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥腔內(nèi)治療后再狹窄的研究進(jìn)展做出綜述。

1 支架內(nèi)再狹窄的治療

1.1 益氣活血法：興偉[6]等通過(guò)對(duì)61例中晚期下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥介入術(shù)后患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，治療組31例予以方劑逐瘀通脈飲治療，發(fā)現(xiàn)治療組較對(duì)照組踝肱指數(shù)明顯增加、患者跛行癥狀改善、患肢經(jīng)皮氧分壓升高，患者血液黏稠度及血清總膽固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白膽固醇水平降低、高密度脂蛋白膽固醇水平升高，可明顯降低患者術(shù)后血管再狹窄及支架內(nèi)再狹窄風(fēng)險(xiǎn)。李強(qiáng)[7]等在合并股髂動(dòng)脈狹窄的糖尿病足患者腔內(nèi)治療術(shù)后應(yīng)用黃芪、黨參、赤芍、當(dāng)歸、紅花、桑寄生、雞血藤、川牛膝、甘草等以益氣活血，研究顯示該方能明顯緩解介入治療后再狹窄癥狀，治療組患者靜息痛及間歇性跛行較對(duì)照組明顯改善。馬魯波[8]等以氣血并治方膠囊（柴胡、枳殼、川芎、赤芍等）治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥支架植入術(shù)后患者，通過(guò)24個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)患者間歇性跛行、靜息痛癥狀癥狀明顯改善，遠(yuǎn)期通暢率治療組為77%（40/52例）顯著高于對(duì)照組54%（29/54例）。Zheng GH[9]等通過(guò)薈萃分析發(fā)現(xiàn)經(jīng)PCI術(shù)后使用芎芍膠囊能顯著減少支架內(nèi)再狹窄、心絞痛及嚴(yán)重心血管不良反應(yīng)的發(fā)生率，國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)該藥在預(yù)防下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥腔內(nèi)治療后再狹窄的相關(guān)應(yīng)用。王文明[10]等通過(guò)益氣活血藥物黃芪、丹參干預(yù)大鼠急性肺損傷模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃芪、丹參可促進(jìn)內(nèi)源性的H2S（硫化氫）分泌，通過(guò)H2S/CSE（胱硫醚-γ-裂解酶）體系和NO（一氧化氮）/NOS（一氧化氮合酶）體系抑制內(nèi)源性NO釋放，達(dá)到擴(kuò)張血管、抑制VSMC增殖、抗氧化應(yīng)激的作用。以上研究表明益氣活血法對(duì)于預(yù)防下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥腔內(nèi)治療后再狹窄具有重大意義，同時(shí)隨著下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥腔內(nèi)治療的開(kāi)展，還需要大量的研究及證據(jù)來(lái)支持益氣活血法在預(yù)防、治療腔內(nèi)治療后再狹窄應(yīng)用。

1.2 抗血小板聚集：在ASO的介入治療過(guò)程中，難以避免地出現(xiàn)局部血管損傷后血小板聚集形成白色血栓促進(jìn)炎性反應(yīng)發(fā)生，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)因子釋放，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞向損傷部位遷移并增殖，最終導(dǎo)致血管內(nèi)膜新生和血管壁重構(gòu)引起支架內(nèi)再狹窄。中藥莪術(shù)中的莪術(shù)二酮可以通過(guò)抑制血小板活化因子（PAF）誘導(dǎo)的P選擇素表達(dá)、增加cAMP水平及降低細(xì)胞Ca2+轉(zhuǎn)移發(fā)揮抗血小板聚集和抗血栓的作用[11]，趙福海[12]等在通過(guò)建立豬冠狀動(dòng)脈球囊損傷模型，觀察莪術(shù)倍半萜洗脫支架（ZES）、雷帕霉素洗脫支架（SES）及裸支架（BMS）置入血管段的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、內(nèi)皮化程度，發(fā)現(xiàn)ZES組具有炎性反應(yīng)輕、內(nèi)皮化程度好的優(yōu)點(diǎn)，目前國(guó)內(nèi)對(duì)于莪術(shù)通過(guò)抗血小板聚集防治下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥腔內(nèi)治療后的再狹窄的研究仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，為更深入明確莪術(shù)及相關(guān)制劑、材料在預(yù)防腔內(nèi)治療后再狹窄的作用，尚需開(kāi)展更多方面及深層次的研究。劉莉[13]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)疏血通注射液通過(guò)抑制血小板聚集、血小板結(jié)合以及降低血液黏稠度在治療糖尿病下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥過(guò)程中能顯著改善患者臨床癥狀，其可能是通過(guò)水蛭提取物中的多種凝血酶抑制劑、FXa抑制劑及地龍?zhí)崛∥镏械娜芩?、免疫抑制劑起到預(yù)防支架內(nèi)再狹窄的作用[14-15]。

1.3 抗炎及免疫抑制：血管支架作為異物植入人體可能引起免疫排斥反應(yīng)及誘發(fā)長(zhǎng)期的炎性反應(yīng)，而炎性反應(yīng)是支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的重要機(jī)制之一，因此抑制炎性因子表達(dá)以及免疫抑制作用可能是防治下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥腔內(nèi)治療后再狹窄的重要機(jī)制之一。王淑珍、李博[16]等通過(guò)比較顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄支架成形術(shù)前及術(shù)后6～12個(gè)月患者血清中白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）的水平發(fā)現(xiàn)，再狹窄組炎性因子水平明顯高于無(wú)再狹窄組。中藥雷公藤的有效成分具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等多種作用，韓冰[17]等通過(guò)監(jiān)測(cè)應(yīng)用雷紅沖劑（主要成分為雷公藤、紅花、川牛漆、桑黃、黃芪、甘草）的下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者支架植入術(shù)后白細(xì)胞介素-10（IL-10）、白細(xì)胞介素-18（IL-18）、CRP水平，發(fā)現(xiàn)雷紅沖劑能顯著降低患者術(shù)后IL-10、IL-18、CRP水平并且應(yīng)用雷紅沖劑的患者隨訪12個(gè)月的支架通暢率、踝肱指數(shù)較對(duì)照組明顯升高。而雷公藤中的部分有效成分呈現(xiàn)出劑量依賴性雙向調(diào)節(jié)作用及明確的臟器、系統(tǒng)功能損害，如雷公藤氯內(nèi)酯醇在低劑量時(shí)可增強(qiáng)NK細(xì)胞毒性，高劑量時(shí)則抑制NK細(xì)胞毒性[18]，故為了更好地在臨床中應(yīng)用雷公藤制劑，尚需更進(jìn)一步的研究及制劑技術(shù)支持。NF-κB（核因子-κB）在人體內(nèi)通過(guò)調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄及多種細(xì)胞因子參與炎性反應(yīng)、免疫反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等生物進(jìn)程，在疾病的發(fā)生與發(fā)展中起到關(guān)鍵性作用[19]，研究表明姜黃水提物能通過(guò)抑制TNF-α（腫瘤壞死因子-α）誘導(dǎo)的NF-κB信號(hào)通路激活發(fā)揮降低黏附分子表達(dá)及單核細(xì)胞黏附的作用[20]，其是否具有預(yù)防再狹窄的作用仍需進(jìn)一步研究。

1.4 抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移：血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）增殖與遷移是支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的重要機(jī)制之一，血管損傷后VSMCs經(jīng)過(guò)表型轉(zhuǎn)換由收縮型變?yōu)楹铣尚鸵鸫罅縑SMCs增殖并向內(nèi)膜下遷移，最終導(dǎo)致血管重構(gòu)引起再狹窄。因此抑制VSMCs增殖與遷移成為防治再狹窄的重要手段之一。劉強(qiáng)、劉珂琦等通過(guò)研究[21]發(fā)現(xiàn)在行閉塞動(dòng)脈球囊擴(kuò)張成形術(shù)的患者中，術(shù)后發(fā)生再狹窄的患者血清內(nèi)皮素-1（ET-1）水平顯著升高，一氧化氮NO水平顯著下降。牛蘇[22]等發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以通過(guò)降低ET-1水平抑制VSMCs增殖以及增強(qiáng)內(nèi)源性NO釋放擴(kuò)張血管、改善血流動(dòng)力學(xué)，起到降低支架植入術(shù)再狹窄率的作用。同時(shí)術(shù)后監(jiān)測(cè)ET-1及內(nèi)源性NO水平可從側(cè)面反映患者的血管內(nèi)皮功能及評(píng)估患者術(shù)后再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。王耿[23]等發(fā)現(xiàn)川芎嗪可以通過(guò)抑制外周血小板衍生生長(zhǎng)因子-BB（PDGF-BB）起到抑制VSMCs增殖的作用，從而降低支架植入術(shù)后再狹窄率。姜黃素在機(jī)體缺血缺氧的環(huán)境下，可通過(guò)下調(diào)血管平滑肌細(xì)胞中ASIC 1a表達(dá)進(jìn)一步抑制下游ERK1/2表達(dá)起到抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖作用[24]，但目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)姜黃素應(yīng)用于下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的相關(guān)報(bào)道及研究，其對(duì)于支架植入術(shù)后VSMCs增殖與遷移的作用亟待進(jìn)一步研究。

2 結(jié) 語(yǔ)

腔內(nèi)治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥相較于傳統(tǒng)開(kāi)放手術(shù)具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、病死率低和住院時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)，但術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生導(dǎo)致遠(yuǎn)期通暢率較低是影響患者預(yù)后的重要因素，隨著中藥治療在下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者腔內(nèi)治療后廣泛應(yīng)用及研究報(bào)道，中藥治療通過(guò)多種機(jī)制改善患者臨床癥狀、降低再狹窄率，顯示出了良好的療效。隨著腔內(nèi)治療在下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者中的廣泛開(kāi)展，進(jìn)一步明確中藥治療中的具體有效成分、作用機(jī)制，從更深層面上說(shuō)明中藥治療的有效性，為中藥治療在臨床中的合理應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。