鄭希元 張 英

固體物質(zhì)由于分子結(jié)構(gòu)的構(gòu)型、構(gòu)象、分子排列、分子作用力、共晶物質(zhì)等各種因素影響，致使分子晶格空間排列不同，形成兩種或兩種以上不同的晶體結(jié)構(gòu)，這種現(xiàn)象被稱為“多晶現(xiàn)象”（Polymorphism Phenomenon）或“同質(zhì)異晶現(xiàn)象”。“多晶現(xiàn)象”在固體藥物中廣泛存在，同一藥物的不同晶型之間理化性質(zhì)可能存在差異，如外觀、密度、硬度、熔點(diǎn)、溶解度、穩(wěn)定性、溶出度、溶出速率、生物利用度等方面可能會(huì)有顯著不同，此現(xiàn)象在口服固體制劑上表現(xiàn)得尤為明顯。①王先恒，許巧珊，趙長(zhǎng)闊. 基于專利分析的我國(guó)藥物晶型進(jìn)展研究［J］. 中國(guó)新藥雜志， 2017， 26（8）： 845-850.

開(kāi)發(fā)新的藥物晶型是延長(zhǎng)藥物基礎(chǔ)專利保護(hù)期的重要手段，通常將產(chǎn)生額外的專利保護(hù)期限4～6年，②Kapczynski A， et al.， Polymorphs and Prodrugs and Salts （Oh My!）： An Empirical Analysis of “Secondary Pharmaceutical Patents”P(pán)LOS ONE， 2012; 7（12）： e49470.國(guó)外大型制藥企業(yè)往往通過(guò)多種晶型專利設(shè)置專利壁壘，穩(wěn)固自己的市場(chǎng)地位，近年來(lái)因晶型引發(fā)的無(wú)效訴訟案件逐年增多。本文擬對(duì)中美兩國(guó)藥物晶型發(fā)明專利的創(chuàng)造性評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較并對(duì)相關(guān)案例進(jìn)行解析，以期為我國(guó)制藥企業(yè)的藥物晶型的專利布局和維護(hù)專利穩(wěn)定性提供借鑒。

一、美國(guó)專利商標(biāo)局（USPTO） 的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

USPTO 在2015年版《專利審查程序手冊(cè)》（MPEP）2143.I中指出有七種情況均可導(dǎo)致“顯而易見(jiàn)”，其中第五種為“顯易嘗試（obvious to try）”，即“從確定的有限數(shù)目的、可以預(yù)料的解決方案中選擇，并具有合理的可預(yù)期的成功”。因“顯易嘗試”導(dǎo)致發(fā)明“顯而易見(jiàn)”的判斷原則是：本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在其掌握的技術(shù)范圍內(nèi)有足夠的理由尋找到該公知的選擇，如果導(dǎo)致可預(yù)見(jiàn)的成功，則其不是創(chuàng)新的結(jié)果，而是常規(guī)技術(shù)和公知常識(shí)的產(chǎn)物。

“顯易嘗試”起源于美國(guó)聯(lián)邦最高法院2007年的KSR案，典型案例如美國(guó)輝瑞公司的專利降血壓藥苯磺酸氨氯地平（US4879303）。輝瑞公司發(fā)現(xiàn)苯磺酸鹽氨氯地平相比于其他形式的鹽具有更好的制藥特性（如黏性降低、穩(wěn)定性提高），并且在治療效果上與已知氨氯地平一致。案件的核心問(wèn)題是判斷苯磺酸氨氯地平相對(duì)于已知的氨氯地平是否具有“非顯而易見(jiàn)性”。地區(qū)法院認(rèn)為：形成苯磺酸氨氯地平的結(jié)果具有不可預(yù)見(jiàn)性，因此是“非顯而易見(jiàn)”的。然而，聯(lián)邦巡回上訴法院（CAFC）駁回了將“不可預(yù)見(jiàn)性”等同于“非顯而易見(jiàn)性”的觀點(diǎn)，認(rèn)為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在氨氯地平的可加工性方面遇到困難時(shí)，會(huì)尋求成鹽，并且有能力將潛在的鹽的范圍縮小到制藥上可接受的公知的53種陰離子（其中包括苯磺酸根陰離子）。這是形成“合理的成功預(yù)期”可接受的數(shù)量，是“顯易嘗試”。在該數(shù)量范圍內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)，有望篩選獲得涉案專利化合物。因此，上訴法院作出判決，認(rèn)為苯磺酸氨氯地平專利基于“顯而嘗試”而無(wú)效。③張曉東，傅利英. 美國(guó)專利審查中的“顯易嘗試”標(biāo)準(zhǔn)及對(duì)我國(guó)的啟示［J］. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志， 2013， 44（5）： 533-537.

此外，美國(guó)《專利審查程序手冊(cè)》2144.04.VII中指出：純的物質(zhì)與不怎么純或不純的物質(zhì)相比是具備新穎性的，因?yàn)榧兊奈镔|(zhì)和不純的物質(zhì)之間存在差異。因此，問(wèn)題在于涉及純的材料的權(quán)利要求相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)而言是否是非顯而易見(jiàn)的。In re Bergstrom， 427 F.2d 1394， 166 USPQ 256 （CCPA 1970），更純形式的已知產(chǎn)品可能是可授予專利權(quán)的，但是僅僅產(chǎn)品的純度本身不會(huì)使產(chǎn)品非顯而易見(jiàn)。在確定已有產(chǎn)品的純化形式相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)是否是顯而易見(jiàn)的時(shí)所要考慮的因素包括所要求保護(hù)的化合物或組合物是否具有與現(xiàn)有技術(shù)中密切相關(guān)的物質(zhì)相同的用途，以及現(xiàn)有技術(shù)是否暗示所要求保護(hù)的物質(zhì)的特定形式或結(jié)構(gòu)或者獲得該形式或結(jié)構(gòu)的合適方法。In re Cofer， 354 F.2d 664， 148 USPQ 268 （CCPA 1966），涉及化合物的自由流動(dòng)（free-flowing）晶型的權(quán)利要求相對(duì)于公開(kāi)了黏稠液體形式的相同化合物的對(duì)比文件而言是非顯而易見(jiàn)的，因?yàn)楝F(xiàn)有技術(shù)的記載沒(méi)有暗示所要求保護(hù)的結(jié)晶形式的化合物或者如何獲得這種晶體。④Manual of Patent Examining Procedure （MPEP）， Ninth Edition， Revision 07.2015， Last Revised November 2015. The United States Patent and Trademark Office ［EB/OL］. ［2017-09-05］. https：//www.uspto.gov/web/offices/pac/mpep/index.html.

二、USPTO的評(píng)判實(shí)例

（一）“阿莫達(dá)非尼”的專利申請(qǐng)及侵權(quán)訴訟

阿莫達(dá)非尼（Armodafinil）（CRL 40982；CEP 10952）⑤阿莫達(dá)非尼. MedChem Express ［EB/OL］. ［2017-09-05］. www.medchemexpress.cn/armodafinil.html?src=bd-product.的化學(xué)名稱為（-）-2-［R-二苯甲基亞硫酰基］乙酰胺，是僅由外消旋藥物莫達(dá)非尼的活性（-）-（R）-對(duì)映體構(gòu)成的對(duì)映體藥物，其也被稱作為（-）-莫達(dá)非尼（（-）-modafinil或 R-modafinil）。Cephalon公司就阿莫達(dá)非尼I型晶體（CRL 40982 FORM I）申請(qǐng)了美國(guó)專利，并于2006年11月7日獲得授權(quán)（US7132570B2），2007年6月15日美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)阿莫達(dá)非尼作為藥物上市。Cephalon公司以商品名Nuvigil?銷(xiāo)售阿莫達(dá)非尼片劑，用于改善伴有阻塞性睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡病、倒班睡眠障礙的嗜睡患者的覺(jué)醒狀態(tài)，其中活性藥物成分（API）使用I型阿莫達(dá)非尼多晶型。⑥阿莫達(dá)非尼. WIKIPEDIA， The Free Encyclopedia ［EB/OL］. ［2017-09-05］. https：//en.wikipedia.org/wiki/ armodafinil.

授權(quán)專利US7132570 B2的權(quán)利要求書(shū)的中文譯文如下所示：

1. 一種多晶型的莫達(dá)非尼的左旋對(duì)映異構(gòu)體，其產(chǎn)生包括在以下晶面間距處的強(qiáng)度峰的粉末X射線衍射光譜：8.54、4.27、4.02、3.98（?）。

2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的莫達(dá)非尼的左旋對(duì)映異構(gòu)體，其中所述多晶型產(chǎn)生進(jìn)一步包括在以下晶面間距處的強(qiáng)度峰的粉末X射線衍射光譜：13.40、6.34、5.01、4.68、4.62、4.44、4.20、4.15、3.90、3.80、3.43（?）。

3. 一種多晶型的莫達(dá)非尼的的左旋對(duì)映異構(gòu)體，其產(chǎn)生包括在15.4、31.1、33.1和33.4度2θ處的反射的粉末X-射線衍射光譜。

4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的莫達(dá)非尼的左旋對(duì)映異構(gòu)體，其中所述多晶型產(chǎn)生進(jìn)一步包 括 在 9.8、20.8、26.4、28.3、28.7、29.9、31.6、32、34.1、35.1和39度2θ處的反射的粉末X-射線衍射光譜。

5. 一種包含根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的莫達(dá)非尼的左旋對(duì)映異構(gòu)體的藥物組合物。

6. 一種基本上由根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的莫達(dá)非尼的左旋對(duì)映異構(gòu)體構(gòu)成的藥物組合物。

7. 一種（-）-莫達(dá)非尼的I型多晶型物。

8. 一種包含根據(jù)權(quán)利要求7所述的（-）-莫達(dá)非尼的I型多晶型物的藥物組合物。

9. 一種基本上由根據(jù)權(quán)利要求7所述的（-）-莫達(dá)非尼的I型多晶型物構(gòu)成的藥物組合物。

10. 一種用于制備（-）-莫達(dá)非尼的I型多晶型物的方法，包括以下步驟：

（a）提供溶解在熱溶劑中的（-）-莫達(dá)非尼溶液；

（b）快速冷卻來(lái)自步驟（a）的所述溶液以產(chǎn)生晶體；

（c）過(guò)濾所述晶體；

（d）干燥所述晶體；以及

（e）獲得（-）-莫達(dá)非尼的所述I型多晶型物的所述晶體，其中步驟（a）的所述溶劑選自水、甲醇、無(wú)水乙醇、無(wú)水乙醇加3%水（v/v）、以及用甲苯加3%水變性的乙醇（v/v，基于乙醇和甲苯的總體積）。

（二）實(shí)質(zhì)審查階段

在實(shí)質(zhì)審查階段，審查員指出：權(quán)利要求1至9（修改后的權(quán)利要求78～86）相對(duì)于對(duì)比文件（US4927855）缺乏新穎性和創(chuàng)造性，具體地US4927855教導(dǎo)了（-）-莫達(dá)非尼（參見(jiàn)第1欄第61～62行）并且公開(kāi)了由乙醇重結(jié)晶得到（-）-莫達(dá)非尼（總產(chǎn)率為32%）以及（-）-莫達(dá)非尼以白色晶體的形式存在（參見(jiàn)第3欄第50～52行），并且US4927855所描述的結(jié)晶方法與該申請(qǐng)的結(jié)晶方法相類(lèi)似，因而可以合理預(yù)期I型（-）-莫達(dá)非尼的成功獲得而缺乏相反的證據(jù)。

申請(qǐng)人并不同意該審查意見(jiàn)，在意見(jiàn)陳述中，申請(qǐng)人指出：為了確定所要求保護(hù)的發(fā)明的表見(jiàn)顯而易見(jiàn)性（prima facie obviousness），現(xiàn)有技術(shù)必須教導(dǎo)或暗示權(quán)利要求的所有限定。MPEP§2143.03（引用In re Royka， 490 F. 2d 921 （CCPA 1974）），關(guān)于所要求保護(hù)的（-）-莫達(dá)非尼I型多晶型物，US4927855沒(méi)有任何明確的或固有的教導(dǎo)或暗示。盡管該對(duì)比文件指出（-）-莫達(dá)非尼的結(jié)晶形式是從制備I中獲得的，但它并不表示產(chǎn)物是否是多晶型或是其他的某些結(jié)晶形式。US4927855完全沒(méi)有提及任何可用于鑒定（-）-莫達(dá)非尼特定多晶型的X射線衍射數(shù)據(jù)。事實(shí)上，US4927855甚至沒(méi)有暗示（-）-莫達(dá)非尼可以以不同的多晶型物存在，更不用說(shuō)描述作為該申請(qǐng)的權(quán)利要求的主題的（-）-莫達(dá)非尼的特定的I型多晶型物。因此申請(qǐng)人指出，US4927855沒(méi)有教導(dǎo)或暗示該申請(qǐng)的權(quán)利要求提出的所有限定，并不能使所要求保護(hù)的主題是表見(jiàn)顯而易見(jiàn)的。

該案的情況類(lèi)似于In re Cofer， 354 F.2d 664（CCPA 1966）案件中所呈現(xiàn)的情況。在該案件中，審查員和上訴委員會(huì)（the Board）均宣稱：“僅僅改變已有產(chǎn)品的形式、純度或其他特性，但仍然保持與已有產(chǎn)品相同的效用，無(wú)法使所要求保護(hù)的產(chǎn)品具有可專利性。”然而，海關(guān)和專利上訴法院（CCPA）駁回了上述意見(jiàn)，因?yàn)樯显V委員會(huì)“未能處理在確定主題作為一個(gè)整體是否是顯而易見(jiàn)的時(shí)必須給予重視的其他因素，即現(xiàn)有技術(shù)是否暗示化合物或組合物的特定結(jié)構(gòu)或形式以及獲得該結(jié)構(gòu)或形式的適當(dāng)方法”。法院還指出：“該記載無(wú)法支持以下觀點(diǎn)：本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該知道［該化合物］會(huì)以結(jié)晶形式存在或者會(huì)知道如何獲得這種晶體?！?/p>

對(duì)于該申請(qǐng)的審查意見(jiàn)中提出的反對(duì)意見(jiàn)，申請(qǐng)人也有與In re Cofer中法院相同的看法。US4927855甚至沒(méi)有教導(dǎo)（-）-莫達(dá)非尼可以以多晶型存在，更不用說(shuō)該申請(qǐng)權(quán)利要求中列舉的特定形式，或者也沒(méi)有為本領(lǐng)域技術(shù)人員提供如何獲得這樣的多晶型物的任何指導(dǎo)。

此外，在In re Cofer中法院的觀點(diǎn)并不孤立，并且在之后的案件中也得以遵循并得出了類(lèi)似的結(jié)果。例如，在In re Irani， 427 F. 2d 806 （CCPA 1970）的案件中，所討論的專利的權(quán)利要求涉及更純形式的現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品。CCPA發(fā)現(xiàn)：與現(xiàn)有技術(shù)的產(chǎn)品相比，所要求保護(hù)的（新）形式?jīng)]有表現(xiàn)出任何預(yù)料不到的不同特性，也沒(méi)有在性能或效用方面表現(xiàn)出任何可授予專利權(quán)的顯著變化。盡管如此，法院依照In re Cofer，認(rèn)定所要求保護(hù)的晶型是非顯而易見(jiàn)的，因?yàn)椤胺ㄔ簾o(wú)法確信對(duì)比文件的記載會(huì)導(dǎo)致本領(lǐng)域普通技術(shù)人員預(yù)期［化合物］會(huì)以結(jié)晶形式存在，或以無(wú)水形式存在，或者相信（assum［e］）以下預(yù)期：對(duì)比文件會(huì)使能夠產(chǎn)生這種［化合物］的方法顯而易見(jiàn)?！?/p>

同樣，聯(lián)邦巡回上訴法院在一個(gè)未公布的意見(jiàn)中，依賴于In re Cofer認(rèn)定：涉及結(jié)晶一水合物形式的頭孢羥氨芐一水合物的權(quán)利要求是非顯而易見(jiàn)的。參見(jiàn)Bristol-Myers Co. v. ITC， 15 U.S.P.Q.2d 1258 （Fed.Cir.1989）。如法院所述，“現(xiàn)有技術(shù)示出的一些（但不是全部）化學(xué)家能夠修改的方法對(duì)于生產(chǎn)［所要求保護(hù)的］晶型是不充分的。在現(xiàn)有技術(shù)中必須存在暗示或教導(dǎo)：無(wú)論是通過(guò)操作還是通過(guò)［引用的現(xiàn)有技術(shù)］的方法，或者通過(guò)任何其他方法，能夠或應(yīng)當(dāng)制造出［所要求保護(hù)］的晶體結(jié)構(gòu)”。由于該記載未能示出“現(xiàn)有技術(shù)存在制造新的一水合物會(huì)是顯而易見(jiàn)的肯定的暗示或教導(dǎo)”，而不僅僅是對(duì)于這樣做不存在任何障礙，因此法院認(rèn)定所要求保護(hù)的一水合物是可授予專利權(quán)的。

US4927855未能教導(dǎo)或暗示（-）-莫達(dá)非尼可以以在審的權(quán)利要求提出的晶型存在，也未能教導(dǎo)或暗示所要求保護(hù)的晶型能夠或應(yīng)當(dāng)被制造，也未能教導(dǎo)或暗示任何這樣做的方法。因此，該申請(qǐng)的事實(shí)與上述的In re Cofer、In re Irani和Bristol-Myers v. ITC的事實(shí)相似。在上述每一個(gè)案件中，法院都認(rèn)定：由于缺乏與權(quán)利要求所限定的發(fā)明相似的啟示或暗示，因此所要求保護(hù)的主題是非顯而易見(jiàn)的。申請(qǐng)人尊敬地表示，對(duì)于該申請(qǐng)的事實(shí)，得出同樣的結(jié)論是適當(dāng)?shù)?。因此，?quán)利要求1～9（修改后的權(quán)利要求78～86）相對(duì)于對(duì)比文件（US4927855）具備創(chuàng)造性。

最終，USPTO的審查員接受了申請(qǐng)人的上述答復(fù)意見(jiàn)，權(quán)利要求1～10（修改后的權(quán)利要求78～87）獲得授權(quán)。

（三）侵權(quán)訴訟階段

2009～2010 年，Watson、Sandoz、Lupin 和Apotex四家公司分別向FDA提交了簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)（Abbreviated New Drug Application，ANDA）， 擬在US7132570專利期限屆滿前生產(chǎn)、使用、許諾銷(xiāo)售、銷(xiāo)售仿制的阿莫達(dá)非尼產(chǎn)品。在提交的ANDA中，上述公司聲稱US7132570無(wú)效，不具有執(zhí)行力，因此所提交的ANDA不侵權(quán)，且上述公司已將其ANDA告知了Cephalon公司。Cephalon公司分別對(duì)上述公司的行為提起侵權(quán)訴訟，侵權(quán)行為涉及US7132570的權(quán)利要求6和9，美國(guó)特拉華州地區(qū)法院對(duì)四起訴訟集中處理。⑦趙菁，勞芳. 晶型轉(zhuǎn)變引發(fā)的專利訴訟［J］. 中國(guó)發(fā)明與專利， 2016， 9， 123-126.現(xiàn)將法院的部分判決內(nèi)容摘錄如下。⑧In re Armodafinil Patent Litigation Inc. （‘722 Patent Litigation）， 939 F.Supp.2d456 （D. Del. 2013）. LEAGLE ［EB/OL］. ［2017-09-05］. http：//www.leagle.com/decision/In%20FDCO%2020130403990/IN%20RE%20ARMODAFINIL%20PATENT%20 LITIGATION%20INC.

1.關(guān)于制備I型阿莫達(dá)非尼是否屬于“顯易嘗試”

被告基于通過(guò)“顯易嘗試”實(shí)驗(yàn)以制備阿莫達(dá)非尼的最穩(wěn)定形式的抗辯不足以證明I型會(huì)是顯而易見(jiàn)的?！帮@易嘗試”并不是在任何情況下都等同于顯而易見(jiàn)，特別是在該案中，現(xiàn)有技術(shù)僅僅提供了最普通的動(dòng)機(jī)以在明顯不可預(yù)知的領(lǐng)域進(jìn)行試驗(yàn)和錯(cuò)誤實(shí)驗(yàn)。更確切地說(shuō)，審理KSR案（“顯易嘗試”起源于KSR案）的法院并沒(méi)有建立以下假設(shè)：已經(jīng)存在于有用知識(shí)背景領(lǐng)域中的所有實(shí)驗(yàn)都是‘顯易嘗試’的，而無(wú)須考慮科學(xué)或技術(shù)的本質(zhì)。在某種程度上，藝術(shù)（art）是不可預(yù)知的，而化學(xué)藝術(shù)（chemical art）經(jīng)常也是如此，KSR案的焦點(diǎn)在于：對(duì)于專利挑戰(zhàn)者來(lái)說(shuō)，確定的可預(yù)測(cè)的解決方案是否可以代表困難的障礙（difficult hurdle），因?yàn)闈撛诘慕鉀Q方案不太可能是真正可預(yù)測(cè)的。在實(shí)驗(yàn)是不可預(yù)測(cè)的情況下，如此發(fā)明會(huì)是非顯而易見(jiàn)的，而并非如被告所聲稱的“（其屬于）常規(guī)藥物開(kāi)發(fā)的結(jié)果，而不是發(fā)明”。

具體來(lái)說(shuō)，美國(guó)聯(lián)邦巡回上訴法院已經(jīng)澄清：當(dāng)技術(shù)人員不得不進(jìn)行以下行為時(shí)，“顯易嘗試”也是非顯而易見(jiàn)的：（1）“改變所有參數(shù)或嘗試各種可能的選擇直到達(dá)到一種可能成功的結(jié)果為止，其中現(xiàn)有技術(shù)并沒(méi)有給出哪些參數(shù)是關(guān)鍵的任何指示，或者也沒(méi)有給出多種可能的選擇中哪一個(gè)可能是成功的任何指示”；或（2）“探索一種新技術(shù)或者似乎是有希望的實(shí)驗(yàn)領(lǐng)域的一般方法，其中現(xiàn)有技術(shù)僅僅對(duì)所要求保護(hù)的發(fā)明的具體形式或如何實(shí)現(xiàn)它給出了一般性指導(dǎo)?！眳⒁?jiàn)In re O'Farrell， 853 F.2d 894， 903 （Fed.Cir.1988）和In re Kubin， 561 F.3d at 1359-60。

被告爭(zhēng)辯：US4927855公開(kāi)了乙醇作為制備和分離阿莫達(dá)非尼的重結(jié)晶溶劑，使得本領(lǐng)域技術(shù)人員不必在多種溶劑之間進(jìn)行選擇以獲得I型。然而，法庭認(rèn)定：這一爭(zhēng)辯是基于不允許的后知之明的分析，因?yàn)樵?002年本領(lǐng)域普通技術(shù)人員并不會(huì)知道是否存在I型，而且也不能知曉利用任何溶劑生產(chǎn)I型的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員僅在US7132570之后才會(huì)知曉該方法，該專利確認(rèn)了I型阿莫達(dá)非尼并詳細(xì)描述了在緩慢冷卻條件下從乙醇中重結(jié)晶I型的方法。被告也不能通過(guò)非現(xiàn)有技術(shù)的實(shí)驗(yàn)來(lái)確立顯而易見(jiàn)性的事實(shí)，而必須證明所要求保護(hù)的發(fā)明“在發(fā)明完成時(shí)會(huì)是顯而易見(jiàn)的”。在審判過(guò)程中提呈的證據(jù)表明結(jié)晶和多態(tài)性測(cè)試的結(jié)果是不可預(yù)測(cè)的，這需要采用大量可變條件的結(jié)晶實(shí)驗(yàn)。因此，即使采用結(jié)晶實(shí)驗(yàn)的一般構(gòu)思是顯易嘗試的，但是這種不可預(yù)測(cè)的試驗(yàn)和錯(cuò)誤實(shí)驗(yàn)無(wú)法使I型成為顯而易見(jiàn)的，因?yàn)樗璧臏y(cè)試不僅僅是簡(jiǎn)單的例行程序。

2.關(guān)于US4927855是否隱含地公開(kāi)I型阿莫達(dá)非尼

盡管制備I被描述為“從乙醇中重結(jié)晶”的“白色晶體形式”，但是對(duì)于該晶體是否可以是或可以不是溶劑化物、水合物、多種物質(zhì)的混合物或不同形式的阿莫達(dá)非尼，US4927855并沒(méi)有作出任何說(shuō)明。另外，除了描述“從乙醇中重結(jié)晶”之外，US4927855并沒(méi)有具體涉及可用的大量結(jié)晶條件中的任何一種。關(guān)于可能產(chǎn)生I型的熱條件，US4927855也沒(méi)有提供任何指示。

此外，US4927855所記載的制備I物質(zhì)的熔點(diǎn)沒(méi)有表明阿莫達(dá)非尼是否可以是多晶型的以及是否與溶劑化物的物質(zhì)是一致的。有證據(jù)表明，溶劑化物的存在并不是假設(shè)的，因?yàn)楹髞?lái)發(fā)現(xiàn)可以形成阿莫達(dá)非尼的乙醇溶劑化物。因此，US4927855公開(kāi)的由乙醇制備的“白色晶體”不會(huì)提示本領(lǐng)域技術(shù)人員阿莫達(dá)非尼是多晶型的。不如說(shuō)，“白色晶體”并沒(méi)有公開(kāi)超出描述物質(zhì)之外的任何信息。

3.審判決定

審判長(zhǎng)Gregory M. Sleet認(rèn)定，被告沒(méi)有清楚并令人信服地表明：（專利）所要求保護(hù)的阿莫達(dá)非尼晶型是實(shí)踐現(xiàn)有技術(shù)專利“必要的并且不可避免的結(jié)果”。法院進(jìn)一步認(rèn)定，US7132570所要求保護(hù)的阿莫達(dá)非尼的多晶型對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是非顯而易見(jiàn)的。

審判長(zhǎng)Sleet禁止被告制造、使用、許諾銷(xiāo)售或銷(xiāo)售它們仿制的阿莫達(dá)非尼ANDA產(chǎn)品，此外還在覆蓋Nuvigil?的Cephalon公司專利期限屆滿之前禁止FDA批準(zhǔn)被告的ANDA。

三、國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局（SIPO）的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

《專利法》第22條第3款指出：創(chuàng)造性，是指與現(xiàn)有技術(shù)相比，該發(fā)明具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。

《專利審查指南》（2010版）第二部分第十章6.1節(jié)指出：（1）結(jié)構(gòu)上與已知化合物不接近的、有新穎性的化合物，并有一定用途或者效果，審查員可以認(rèn)為它有創(chuàng)造性而不必要求其具有預(yù)料不到的用途或者效果；（2）結(jié)構(gòu)上與已知化合物接近的化合物，必須要有預(yù)料不到的用途或者效果。此預(yù)料不到的用途或者效果可以是與該已知化合物的已知用途不同的用途；或者是對(duì)已知化合物的某一已知效果有實(shí)質(zhì)性的改進(jìn)或提高；或者是在公知常識(shí)中沒(méi)有明確的或不能由常識(shí)推論得到的用途或效果。⑨中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局.專利審查指南2010［M］. 北京： 知識(shí)產(chǎn)權(quán)出版社， 2010：284-285.

四、SIPO的評(píng)判實(shí)例

【實(shí)例1】 無(wú)錫藥興醫(yī)藥科技有限公司與北京天衡藥物研究院關(guān)于四芐基伏格列波糖專利權(quán)無(wú)效的行政糾紛案

授權(quán)專利1“四芐基伏格列波糖的結(jié)晶及制備方法”（專利權(quán)人：無(wú)錫藥興醫(yī)藥科技有限公司，專利號(hào)：ZL200610061713.4，授權(quán)公告號(hào)：CN100393694C）的權(quán)利要求1為：

1.一種結(jié)晶形式的四芐基伏格列波糖，其化學(xué)名為（1S）-（1（羥基），2，4，5/1，3）-2，3，4-三 -氧 -芐基 -5-［（2-羥基 -1-（羥甲基）乙基）氨基］-1-碳-芐氧基甲基-1，2，3，4-環(huán)己烷四醇，結(jié)構(gòu)式如下所示：

其特征為：

具有圖5所示的四芐基伏格列波糖結(jié)晶粉末的X-射線衍射圖；

具有圖6所示的差示掃描量熱分析圖；

具有圖7 所示的紅外光譜圖特征。

無(wú)效請(qǐng)求人北京天衡藥物研究院提交的證據(jù)1：US4824943的實(shí)施例6公開(kāi)了中間體四芐基伏格列波糖的制備方法，并公開(kāi)了經(jīng)硅膠柱層析用乙酸乙酯洗脫，制備得到白色粉末狀的四芐基伏格列波糖的純化方法；實(shí)施例7公開(kāi)了目標(biāo)產(chǎn)物伏格列波糖的制備方法，該目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)乙醇處理析出無(wú)色結(jié)晶。

授權(quán)專利1的權(quán)利要求1與證據(jù)1的區(qū)別在于，權(quán)利要求1保護(hù)的是具有某種具體結(jié)晶形式的四芐基伏格列波糖，而證據(jù)1沒(méi)有公開(kāi)其白色粉末狀四芐基伏格列波糖的堆積形態(tài)。該專利中并未提及現(xiàn)有技術(shù)存在固體形態(tài)的四芐基伏格列波糖。因此，該案的焦點(diǎn)在于：現(xiàn)有技術(shù)中是否存在制備結(jié)晶形式的四芐基伏格列波糖的技術(shù)啟示。

關(guān)于此案，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委員會(huì)以及一審、二審法院均認(rèn)為：某種化合物是否存在晶體形式、存在多少種晶體形式以及存在何種晶體形式是客觀的，且晶體一般是對(duì)已知化合物采用常規(guī)結(jié)晶方法后得到的必然產(chǎn)物，因此，只要某種化合物確實(shí)存在采用常規(guī)結(jié)晶方法就能夠獲得的晶體，本領(lǐng)域的技術(shù)人員如果想要獲得該化合物的晶體，并不需要?jiǎng)?chuàng)造性的勞動(dòng)就可以獲得。對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，存在制備晶體形式化合物的普遍動(dòng)機(jī)，若發(fā)明方式采用的制備方式是本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)手段，則由已知化合物制備獲得該化合物的晶體是顯而易見(jiàn)的，除非所述晶體具備預(yù)料不到的技術(shù)效果，否則晶體產(chǎn)品不具備創(chuàng)造性。⑩勞芳，趙菁等. 從專利無(wú)效、行政訴訟的案例看藥物晶型的創(chuàng)造性［J］. 中國(guó)發(fā)明與專利， 2016（2）： 110-115.

最終專利復(fù)審委員會(huì)作出授權(quán)專利1的包括權(quán)利要求1在內(nèi)的所有權(quán)利要求全部無(wú)效的審查決定，一審、二審法院維持了國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委員會(huì)所作的無(wú)效宣告請(qǐng)求審查決定。

【實(shí)例2】無(wú)效宣告請(qǐng)求審查決定（第31365號(hào)）

授權(quán)專利2“合成伊伐布雷定及其與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽的新方法”（專利權(quán)人：法國(guó)施維雅藥廠，專利號(hào)：ZL200510051779.0，授權(quán)公告號(hào)：CN1305856C）的權(quán)利要求15為：

15.α晶型的式（Ia）伊伐布雷定鹽酸鹽：

其特征在于用……測(cè)定下列粉末X-射線衍射圖譜，以射線位置（Bragg’s角度2θ，用度表示）、射線高度（以計(jì)數(shù)表示）、射線面積（以計(jì)數(shù)×度表示）、半高射線寬度（“FWHM”，以度數(shù)表示）和晶面距離d（以?表示）來(lái)表示：

無(wú)效請(qǐng)求人江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司提交的證據(jù)1：US5296482A的實(shí)施例2公開(kāi)了一種伊伐布雷定鹽酸鹽的化合物的制備方法，并且具體公開(kāi)了：（+）-7，8-二甲氧基-3-{3-{N-［（4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁烷-1-基）甲基］-N-（甲基）氨基}丙基}-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜-2-酮單鹽酸鹽，具體公開(kāi)了將14.9 mL 0.1N HCl加入到0.7 g（ +）-7，8-二甲氧基-3-{3-{N-［（4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁烷-1-基）甲基］-N-（甲基）氨基}丙基}-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜-2-酮中，全體攪拌，過(guò)濾，濃縮，并從5 mL乙腈中進(jìn)行重結(jié)晶，得到0.5 g對(duì)應(yīng)的單鹽酸鹽（產(chǎn)率55%），熔點(diǎn)（瞬時(shí)）135～140℃。

授權(quán)專利2的權(quán)利要求15與證據(jù)1的區(qū)別在于，權(quán)利要求15限定了伊伐布雷定鹽酸鹽的具體的晶型以及XRD數(shù)據(jù)，而證據(jù)1實(shí)施例2沒(méi)有公開(kāi)其具體的晶型，也沒(méi)有相應(yīng)的粉末衍射圖譜。

關(guān)于此案，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委員會(huì)認(rèn)為：除了授權(quán)專利2的說(shuō)明書(shū)第4頁(yè)第4段描述了“按照本發(fā)明的方法生成的伊伐布雷定鹽酸鹽的晶體為α-形 —— 其輪廓分明，可完美再現(xiàn)，并且就過(guò)濾、干燥、穩(wěn)定性和方便配制而言，這是特別有價(jià)值的特性”之外，授權(quán)專利2的說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有記載晶型α是否具有其他與效果相關(guān)的性能，尤其是沒(méi)有記載在制備藥物組合物時(shí)晶型α性能有何不同。因此，授權(quán)專利2的權(quán)利要求15相對(duì)于證據(jù)1并未取得更好的效果，其實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題僅僅是提供一種具有不同晶型的伊伐布雷定鹽酸鹽晶體。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，已知許多有藥用價(jià)值的化合物呈現(xiàn)出多晶型現(xiàn)象，對(duì)藥物化合物進(jìn)行晶體學(xué)研究，是藥物設(shè)計(jì)研究的重要內(nèi)容。多晶型現(xiàn)象在本領(lǐng)域中是一種普遍存在的現(xiàn)象。對(duì)于多晶型藥物的研究，本領(lǐng)域中采用重結(jié)晶法制備多晶型藥物的技術(shù)也已相對(duì)成熟。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員出于尋找制備過(guò)程更為方便快捷或提高藥物化合物穩(wěn)定性的目的，有動(dòng)機(jī)結(jié)合其他現(xiàn)有技術(shù)和公知常識(shí)進(jìn)行其他晶型的實(shí)踐嘗試，選擇性質(zhì)更優(yōu)的晶型，繼而對(duì)所獲晶體的具體技術(shù)參數(shù)（例如X射線衍射圖譜）進(jìn)行測(cè)定，從而形成授權(quán)專利2的權(quán)利要求15的技術(shù)方案，其效果差異也是可以預(yù)見(jiàn)的。

最終專利復(fù)審委員會(huì)作出授權(quán)專利2的包括權(quán)利要求15在內(nèi)的權(quán)利要求15～20無(wú)效的審查決定。

五、中美之間的差異及啟示

在美國(guó)，聯(lián)邦巡回上訴法院已經(jīng)注意到：就結(jié)果是預(yù)料不到的而言，藥物是一種“不可預(yù)測(cè)的藝術(shù)”，但是它也認(rèn)識(shí)到：根據(jù)KSR案，“有限數(shù)量的已確定的可預(yù)測(cè)的解決方案或替代方案”的證據(jù)可以支持顯而易見(jiàn)的推論（參見(jiàn)Eisai Co. Ltd. v. Dr. Reddy's Labs. Ltd.， 533 F.3d 1353， 1359 （Fed.Cir.2008））。因此，評(píng)判晶型藥物的創(chuàng)造性時(shí)，美國(guó)審查員和法官似乎并不關(guān)注于預(yù)料不到的技術(shù)效果，而主要關(guān)注于從藥物本身的結(jié)構(gòu)出發(fā)，綜合現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于該藥物是否存在其他已知晶型以及是否存在結(jié)晶方法、條件的教導(dǎo)，考量制得某種特定晶型的成功預(yù)期高低，進(jìn)而得出結(jié)論。

然而，在中國(guó)，審查員和法官一般認(rèn)為：藥物多晶型現(xiàn)象在本領(lǐng)域中是普遍存在的現(xiàn)象。對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，存在制備晶體形式化合物的普遍動(dòng)機(jī)。當(dāng)所要求保護(hù)的發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的貢獻(xiàn)僅是提供了一種新的晶型，但該晶型并不具有預(yù)料不到的技術(shù)效果時(shí)，則該晶型通常不能被認(rèn)為是非顯而易見(jiàn)的。因此，評(píng)判藥物晶型的創(chuàng)造性時(shí)，中國(guó)審查員和法官主要關(guān)注于新晶型是否具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。

筆者通過(guò)比較中美兩國(guó)藥物晶型專利的創(chuàng)造性評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)并對(duì)相關(guān)案例進(jìn)行解析，以期為我國(guó)制藥企業(yè)對(duì)于晶型藥物的專利布局和維護(hù)專利穩(wěn)定性提供借鑒。

由于中美兩國(guó)關(guān)于藥物晶型的創(chuàng)造性評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)存在差異，我國(guó)制藥企業(yè)若要在本國(guó)獲得有關(guān)晶型的專利授權(quán)并維持權(quán)利要求的穩(wěn)定，在專利申請(qǐng)文件中不僅需要記載化合物新的晶型的確認(rèn)數(shù)據(jù)，還需要記載能夠證明新的晶型所具有的效果的各種具體的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，例如：穩(wěn)定性、水中的溶解度、生物利用度、生物活性、可加工性、溶出度、溶出速率等，以滿足創(chuàng)造性評(píng)判中對(duì)于“新的晶型需具有預(yù)料不到的技術(shù)效果”的要求。

而當(dāng)我國(guó)制藥企業(yè)針對(duì)晶型藥物擬向美國(guó)提交專利申請(qǐng)時(shí)，則應(yīng)當(dāng)對(duì)新晶型的各種技術(shù)效果進(jìn)行充分和深入的研究，并將實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果詳盡地記載于原始申請(qǐng)文件中以呈現(xiàn)新晶型的有益甚至預(yù)料不到的技術(shù)效果，并對(duì)與該申請(qǐng)相關(guān)的藥物化合物的晶型研究情況進(jìn)行深入的調(diào)查和研究；當(dāng)面對(duì)關(guān)于藥物晶型的創(chuàng)造性的審查意見(jiàn)時(shí)，應(yīng)結(jié)合藥物化合物本身的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，從不同的角度對(duì)創(chuàng)造性進(jìn)行爭(zhēng)辯，例如現(xiàn)有技術(shù)是否教導(dǎo)了該藥物化合物存在多晶型現(xiàn)象、通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)和技術(shù)能否獲得該新晶型以及結(jié)晶實(shí)驗(yàn)中是否使用了大量可變條件、對(duì)于找到新晶型是否有合理的成功預(yù)期等，從而使藥物晶型專利獲得授權(quán)。