薛麗平+梁新強(qiáng)+劉亞虎

【摘要】 顱腦損傷、腦腫瘤、腦出血及蛛網(wǎng)膜下腔出血等許多神經(jīng)外科疾病均能引起腦水腫，進(jìn)而引起顱內(nèi)壓（intracranial pressure，ICP）增高。顱內(nèi)壓增高被認(rèn)為是急性腦水腫患者死亡的主要原因，ICP的有效控制與患者預(yù)后有著密切的聯(lián)系。作為臨床上經(jīng)典的降顱內(nèi)壓藥物，甘露醇的療效備受認(rèn)可，但其嚴(yán)重的副作用也逐漸受到重視，尋找更加安全有效的治療成為目前研究的熱點(diǎn)。本研究表明高滲鹽水可以有效治療腦水腫，降低ICP，尤其是對(duì)甘露醇不能控制的高顱壓也能起效，并且高滲鹽水在治療上可以避免甘露醇脫水治療所引起的副作用如急性腎功能不全和反跳性腦水腫等，高滲鹽水在治療急性腦水腫比傳統(tǒng)的甘露醇療法更具優(yōu)勢(shì)。本文對(duì)高滲鹽水在急性腦水腫和ICP增高的治療應(yīng)用中作一綜述。

【關(guān)鍵詞】 高滲鹽水； 腦水腫； 顱內(nèi)壓增高

【Abstract】 Craniocerebral trauma，brain tumor，cerebral hemorrhage and subarachnoid hemorrhage and many other diseases in Department of Neurosurgery can cause cerebral edema，and further cause intracranial pressure （intracranial pressure，ICP） increased.Intracranial hypertension is considered main cause of death in patients with acute cerebral edema， effective controlling intracranial pressure is an import prognostic factor in patients with acute cerebral edema.As a classic drug for reducing intracranial pressure，the efficacy of mannitol has been recognized， but its serious side effects have been gradually seen，and the search for more safe and effective treatment has become the focus.The research indicate that hypertonic saline can not only effectively control cerebral edema and reduce the ICP，especially for high intracranial pressure that mannitol can not control，but it can avoid the side such as acute renal failure and relapse of cerebral edema due to mannitol dehydration treatment.In the treatment of acute cerebral edema， hypertonic saline get more advantages.This article reviews the application of hypertonic saline in the treatment of brain edema and controlling intracranial pressure.

【Key words】 Hypertonic saline； Cerebral edema； Intracranial hypertension

First-authors address：Guangxi Medical College，Nanning 530021，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.34.042

許多神經(jīng)外科疾病均能引起腦水腫，進(jìn)而引起顱內(nèi)壓（intracranial pressure，ICP）增高。顱內(nèi)壓增高被認(rèn)為是急性腦水腫患者死亡的主要原因，ICP的有效控制與急性腦水腫患者預(yù)后有著密切的聯(lián)系[1-4]。控制ICP是一個(gè)復(fù)雜的多元化治療，包括機(jī)械通氣、脫水療法、腦脊液引流、外科減壓等[5]。甘露醇作為臨床上經(jīng)典的降顱內(nèi)壓藥物其療效備受認(rèn)可，但其具有一定的局限性且長(zhǎng)期使用可引起急性腎功能不全和反跳性腦水腫等嚴(yán)重的副作用。自1988年高滲鹽水（Hypertonic saline，HS）首次被報(bào)道用于治療對(duì)甘露醇無法控制的難治性顱內(nèi)高壓以來，HS在臨床的應(yīng)用日益廣泛。HS用于神經(jīng)外科疾病引起的腦水腫和ICP增高的治療中，成為目前研究的熱點(diǎn)。本文就HS的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用作一綜述。

1 HS治療腦水腫和顱內(nèi)壓增高的作用機(jī)制

1.1 滲透梯度效應(yīng) HS即為氯化鈉質(zhì)量分?jǐn)?shù)高于0.9%的鹽水，高滲鹽水之所以能夠降低顱內(nèi)壓、減輕腦水腫，是因?yàn)檠X屏障對(duì)鈉離子通透性很低，這與甘露醇相同。高滲鹽水可以建立有效的滲透梯度，促使腦、組織內(nèi)的水分轉(zhuǎn)移到血管內(nèi)，起到脫水作用，從而減輕腦水腫，降低ICP[6-8]。

1.2 改善腦血流 使用HS后腦血管內(nèi)皮細(xì)胞和紅細(xì)胞脫水，從而改善血管內(nèi)皮細(xì)胞水腫，降低毛細(xì)血管阻力和血液黏度來改善腦組織微循環(huán)，增加腦組織灌注和氧供[9-10]，HS是有效的血容量擴(kuò)張劑，能改善和維持平均動(dòng)脈壓，增加心排出量，從而改善腦灌注壓（cerebral perfusion pressure，CPP）。HS通過脫水作用，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞和紅細(xì)胞水腫，使血管直徑增大，紅細(xì)胞變形能力增加，從而改善區(qū)域腦血流量，防止進(jìn)一步或繼發(fā)性缺血。HS還能刺激心房利鈉肽（ANP）釋放，并抑制血管加壓素的分泌，達(dá)到增加腦血流量的作用。endprint

1.3 免疫調(diào)節(jié)作用及其他作用 腦水腫誘發(fā)腦組織急性炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為炎性細(xì)胞聚集、浸潤(rùn)，微循環(huán)血管擴(kuò)張和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，HS可降低中性粒細(xì)胞在血管內(nèi)的黏附、激活，減少氧自由基和細(xì)胞因子釋放，減輕血管內(nèi)皮損傷[11-12]。缺血缺氧可誘導(dǎo)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放大量TNF-α，加劇腦組織的損害。過度釋放的TNF-α可引起腦細(xì)胞特別是星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞腫脹和變性，繼而釋放各種神經(jīng)毒性因子，導(dǎo)致細(xì)胞毒性水腫。TNF-α是導(dǎo)致再灌注過程中血腦屏障通透性改變的重要炎性介質(zhì)，直接損傷血腦屏障造成血管源性腦水腫。過度釋放的TNF-α亦可引起興奮性氨基酸釋放和氧自由基產(chǎn)生增加，從而加重血管源性腦水腫。缺血再灌注損傷可導(dǎo)致腦水腫的產(chǎn)生，同時(shí)伴有TNF-α顯著升高[13]。HS還可以通過調(diào)節(jié)恢復(fù)正常細(xì)胞內(nèi)外電解質(zhì)，主要是鈉離子和氯離子的濃度來協(xié)助調(diào)節(jié)腦組織的靜息電位的正常，理論上細(xì)胞膜的穩(wěn)定性可促進(jìn)保持血腦屏障的完整性[14]。

2 HS與甘露醇效果比較

腦組織和血管之間濃度滲透梯度的建立依賴于血腦屏障的完整性，臨床觀察到甘露醇反復(fù)使用過程中，甘露醇脫水降顱壓的作用逐漸減弱，甚至出現(xiàn)反跳。這可能與甘露醇逐漸通過血腦屏障進(jìn)入腦組織間隙，使腦組織內(nèi)滲透壓增高，血腦屏障兩側(cè)的滲透梯度減小有關(guān)，且隨著循環(huán)中甘露醇被腎臟清除，血漿滲透壓降低，反而導(dǎo)致血腦屏障兩側(cè)滲透梯度反轉(zhuǎn)，水再次進(jìn)入腦組織，導(dǎo)致腦水腫加重和顱內(nèi)壓反跳[15-16]。甘露醇脫水降顱壓的作用依賴于完整的血腦屏障，當(dāng)血腦屏障完整性遭受損傷時(shí)，反跳現(xiàn)象在血腦屏障受損時(shí)更易出現(xiàn)。Lescot等[17]報(bào)道，高滲鹽水主要通過引起正常區(qū)域腦組織脫水而降低腦外傷患者顱內(nèi)壓，由于血腦屏障的破壞反而引起外傷腦組織局部水腫加重，但與甘露醇比較，高滲鹽水降顱壓持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，且不易出現(xiàn)反跳。國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究也表明對(duì)于因外傷性腦水腫所致的顱內(nèi)壓升高，3%HS與20%甘露醇一般均可迅速降低顱內(nèi)壓，3%HS的作用持續(xù)時(shí)間比甘露醇更長(zhǎng)，在降低顱內(nèi)壓的同時(shí)可提高腦灌注壓[18]。這可能與鈉離子的滲透系數(shù)大于甘露醇，比甘露醇更不易通過血腦屏障，以及細(xì)胞膜上存在鈉泵，有利于維持細(xì)胞內(nèi)低鈉濃度有關(guān)。

3 HS濃度選擇和給藥方式

目前常用的高滲鹽水濃度有3.0%、5.0%、7.5%、10.0%、23.4%，應(yīng)用HS的劑量從1.0～4.0 mL/kg不等。使用HS脫水治療的理想濃度，國(guó)內(nèi)外目前尚無統(tǒng)一定論。濃度過低則滲透壓不夠，影響療效。Hirnmelsehe[19]認(rèn)為，滲透負(fù)荷的增加有助于加強(qiáng)HS的效能，但HS的濃度與臨床效果之間并非是線性關(guān)系。馮東俠等[20]認(rèn)為對(duì)外傷性腦水腫所致的ICP升高，快速靜注3%和10%HS安全有效，能明顯降低ICP，提高CPP。兩者比較，3%HS的作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，且血管刺激性小。李榮國(guó)等[21]認(rèn)為7.5%HS具有和甘露醇相似的降低顱內(nèi)壓效應(yīng)，持續(xù)時(shí)間也稍長(zhǎng)，且無顱內(nèi)壓反跳的發(fā)生，同時(shí)維持腦灌注壓方面優(yōu)于甘露醇。曾紅科等[22]認(rèn)為一次性使用23.4%高滲鹽水可以迅速而有效地降低顱內(nèi)壓，能在保持不降低CPP、保證顱內(nèi)供血的同時(shí)快速降低血壓。高滲鹽水的輸液速度及給藥方式從國(guó)內(nèi)外眾多文獻(xiàn)中來看目前尚無統(tǒng)一的使用要求。

4 HS的副作用

盡管HS在治療上較甘露醇具有其獨(dú)特的優(yōu)越性，但是HS也有一定的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)包括高滲狀態(tài)、電解質(zhì)紊亂、充血性心力衰竭、DIC、急性腎衰竭、靜脈炎、腦橋中央髓鞘溶解、ICP反跳等[22]。大多數(shù)不良反應(yīng)與輸液速度和劑量有關(guān)，大劑量靜脈滴注HS會(huì)導(dǎo)致血液稀釋，可使血小板聚集能力下降進(jìn)而導(dǎo)致凝血障礙[23]。持續(xù)HS治療的患者往往伴有細(xì)胞內(nèi)的Na+超載，腎小球遠(yuǎn)端小管通過增加K+-Na+交換以保持平衡，常導(dǎo)致低鉀血癥的發(fā)生。因此使用高滲鹽水治療過程中應(yīng)注意隨訪血?dú)夥治黾把娊赓|(zhì)，及時(shí)糾正電解質(zhì)紊亂。

腦橋中央髓鞘溶解發(fā)生原因可能與血漿透壓和血鈉濃度的突然改變有關(guān)。臨床上發(fā)現(xiàn)高滲鹽水治療前血鈉濃度正常的患者較少發(fā)生中央性髓鞘破壞[24]。在臨床用藥時(shí)，對(duì)基礎(chǔ)血鈉濃度低于120 mmol/L的患者應(yīng)予以特別重視。為了避免脫髓鞘病變的發(fā)生，建議應(yīng)用高滲鹽水治療時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血鈉濃度，每天增加不應(yīng)超過10～20 mmol/L[25]。ICP反跳是所有高滲液均會(huì)出現(xiàn)并已做過許多研究，可能與撤藥速度過快有關(guān)，應(yīng)當(dāng)緩慢撤藥物，一般控制在24～48 h，防止ICP反跳。

綜上所述，HS用于治療急性腦水腫安全性和有效性已得到廣泛的證實(shí)，HS具有降低ICP，改善腦水腫，增加腦灌注壓的效果，可以在一定程度上替代甘露醇治療急性腦水腫，尤其是對(duì)于甘露醇不能控制的顱內(nèi)壓增高[26]。但是HS濃度選擇和給藥方式以及給藥時(shí)機(jī)目前尚無統(tǒng)一定論，還需要大量的臨床研究和醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，HS有望在神經(jīng)外科治療急性腦水腫中起著更加重要的作用。

參考文獻(xiàn)

[1] Rickard A C，Smith J E，Newell P，et al.Salt or sugar for your injured brain？ A meta-analysis of randomised controlled trials ofmannitol versus hypertonic sodium solutions to manage raised intracranialpressure in traumatic brain injury[J].Emerg Med J，2013，31（8）：679-683.

[2] Cottenceau V，Masson F，Mahamid E，et al.Comparison of effects of equiosmolar doses of mannitol and hypertonic saline on cerebral blood flow and metabolism in traumatic brain injury[J].endprint

J Neurotrauma，2011，28（10）：2003-2012.

[3] Kamel H，Navi B B，Nakagawa K，et al.Hypertonic saline versus mannitol for the treatment of elevated intracranial pressure： a meta- analysis of randomized clinical trials[J].Crit Care Med，2011，39（3）：554-559.

[4] Francony G，F(xiàn)auvage B，F(xiàn)alcon D，et al.Equimolar doses of mannitol and hypertonic saline in the treatment of increased intracranial pressure[J].Crit Care Med，2008，36（3）：795-800.

[5] Knapp J M.Hyperosmolar therapy in the treatment of severe head injury in children：mannitol and hypertonic saline[J].Aacn Clinical Issues，2005，16（2）：199-211.

[6] Diringer M N.New trends in hyperosmolar therapy[J].Curr Opin Crit Care，2013，19（2）：77-82.

[7] Ziai W C，Toung T J，Bhardwaj A.Hypertonic saline：first-line therapy for cerebral edema[J].J Neurol Sci，2007，261（1/2）：157-166.

[8] Kheirbek T，Pascual J L.Hypertonic saline for the treatment of intra-cra-nial hypertension[J].Curr Neurol Neurosci Rep，2014，14（9）：482.

[9] Roquilly A，Mahe P J，Latte D D，et al.Continuous controlled-infusion of hypertonic saline solution in traumatic brai-injured patients：a9-year retrospective study[J].Crit Care，2011，15（5）：R260.

[10] Noppens K，Christ M，Bramhrink A M，et al.An early bolus of hypertonic saline hydroxyethyl starch improves long-term outcome after global cerebral ischemia[J].Crit Care Med，2006，34（8）：2194-2200.

[11] Zallen G，Moose E E，Tamura D Y，et al.Hypertonic saline resuscitation abrogates neutrophil priming by mesenteric lymph[J].J Trauma，2000，48（1）：45-48.

[12] Khee P，Burris D，Kaufmann C，et al.Lactated Kingers solution resuscitation causes neutrophilactivationafter hemorrhagic shock[J].J Trauma，1998，44（2）：313-319.

[13]朱高峰，鄧醫(yī)宇，江穩(wěn)強(qiáng)，等.高滲鹽水抑制腫瘤壞死因子-α表達(dá)與減輕腦水腫的相關(guān)性[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜，2012，28（10）：1618-1621.

[14] Himmelseher S.Hypertonic saline solutions for treatment of Intracranial hypertension[J].Curr Opin Anaesthesiol，2007，20（5）：414-426.

[15] Fink M E.Osmotherapy for intracranial hypertension：mannitol versus hy-pertonic saline[J].Continuum（Minneap Minn），2012，18（3）：640-654.

[16] Zeng H K，Wang Q S，Deng Y Y，et al.A comparative study on the efficacyof 10% hypertonic saline and equal volume of 20% mannitol in thetreatment of experimentally induced cerebral edema in adult rats[J].BMC Neurosci，2010，11（1）：153.

[17] Lescot T，Degos V，Zouaoui A，et al.Opposed effects of hypertonic sa-line on contusions and noncontused brain tissue in patients with severetraumatic brain injury[J].Crit Care Med，2006，34（12）：3029-3033.endprint

[18]毛霄鵬，馮東俠，葉富華，等.甘露醇和高滲鹽水治療外傷性腦水腫合并顱內(nèi)高壓的療效[J].江蘇醫(yī)藥，2007，33（5）：452-454.

[19] Himmelseher S.Hpertonic saline solutions for treatment of intraeranial hypertension[J].Curt Opin Anaesthesiol，2007，20（5）：414.

[20]馮東俠，毛霄鵬，葉富華，等.3%和10%高滲鹽水治療外傷性腦水腫合并顱內(nèi)高壓的臨床對(duì)比分析[J].中國(guó)微侵襲神經(jīng)外科雜志，2007，12（8）：337-339.

[21]李榮國(guó)，王劍，王小鷗，等.7.5%高滲鹽水治療重型顱腦外傷后腦水腫療效觀察[J].中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志，2012（5）：487-489.

[22]曾紅科，葉珩，李輝，等.23.4%高滲鹽水治療顱內(nèi)高壓的臨床研究[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2002，11（3）：176-178.

[23] Qureshi A I，Suarez J I.Use of hypertonic saline solutions in treatment of cerebral edema and intracranial hypertension[J].Critical Care Medicine，2000，28（9）：3301-3311.

[24] White H，Cook D，Venkatesh B.The use of hypertonic saline for treating intracranial hypertension after traumatic brain injury[J].Anesthesia & Analgesia，2006，102（6）：1836-1846.

[25] Pietrini V，Mozzani F，Crafa P，et al.Central pontine and extrapontine myelinolysis despite careful correction of hyponatremia：clinical and neuropathological findings of a case[J].Neurol Sci，2010，31（2）：227.

[26] Marko N F.Hypertonic saline，not mannitol，should be considered gold-standard medical therapy for intracranial hypertension[J].Critical Care，2012，16（1）：113.

（收稿日期：2017-08-10） （本文編輯：周亞杰）endprint