佟建洲+潘勤+佟中豪+李連進(jìn)+賀建輝+范經(jīng)世+賈振嶺+甘寧

[摘 要] 目的：觀察β-七葉皂甙鈉及丹參聯(lián)合應(yīng)用治療膠質(zhì)瘤術(shù)后病人腦水腫的療效。方法：膠質(zhì)瘤術(shù)后腦水腫病人85例，隨機(jī)分為4組，其中常規(guī)甘露醇組、β-七葉皂甙鈉組以及丹參組作為對(duì)照組，聯(lián)合組作為試驗(yàn)組。每組病例均給予甘露醇、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等常規(guī)治療，β-七葉皂甙鈉組同時(shí)加用β-七葉皂甙鈉注射液治療，丹參組同時(shí)加用丹參注射液治療，聯(lián)合組加用丹參及β-七葉皂甙鈉注射液進(jìn)行治療，以患者意識(shí)狀態(tài)、顱內(nèi)壓及CT結(jié)果作為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果：聯(lián)合組脫水、降顱壓顯效率及意識(shí)好轉(zhuǎn)比例顯著高于對(duì)照組（p<0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療起效時(shí)間短于對(duì)照組。結(jié)論：β-七葉皂甙鈉及丹參聯(lián)合應(yīng)用治療膠質(zhì)瘤術(shù)后腦水腫起效時(shí)間更快，療效更好，并可促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。

[關(guān)鍵詞] β-七葉皂甙鈉；丹參；腦水腫；膠質(zhì)瘤；術(shù)后

中圖分類號(hào)： R742 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：2055-5200（2014）01-047-04

Doi：10.11876/mimt201401012

Clinical？observation？of？therapeutic？effects？of？β-aescinate？and？Salvia？combination？ Therapy in treating cerebral edema of patients after gliomas operation TONG Jianzhou， PAN Qin， TONG Zhong-hao， LI Lian-jin， HE Jian-hui， FAN Jing-shi， JIA Zhenling， GAN Ning. （Department of neurosurgery， Baoding No.1 central hospital， Baoding， 071000）

[Abstract] Objective：To observe the therapeutic effects ofβ-aescinate and Salvia combination Therapy in treatingpostoperative cerebral edema of patients with gliomas Methods 85 cases of postoperative cerebral edema of gliomas were randomly divided into four groups， in which mannitol group， β-aescinate group and Salvia group as the control groups， the joint group as a test group. Each group of patients treated with the conventional mannitol and other rehabilitation t reatment， in addition， the β-aescinategroup added in the β-aescinate injection， the Salvia group were added Salvia injection， the joint group were given both Salvia and β-aescinate injection. Results The joint groups effect ondehydration and reduce intracranial pressure was significantly higherthan the controls， and the treatment onset time was significantly shorter than the control groups. Conclusion use the β-aescinate and Salvia combined therapy to treat the cerebral edema after gliomas operation is better efficacy and the onset time is faster， and may contribute to the recovery of neurological function.

[Key word] β-aescinate；Salvia，；cerebral edema；glioma；postoperative

膠質(zhì)瘤術(shù)后病人發(fā)生腦水腫情況較多見(jiàn)，機(jī)制復(fù)雜，目前常規(guī)治療方法為使用20%的甘露醇靜點(diǎn)以及利尿劑的輔助等，單獨(dú)加用β-七葉皂甙鈉或丹參治療腦水腫的療效已被臨床認(rèn)可[1]，而β-七葉皂甙鈉及丹參聯(lián)合應(yīng)用于膠質(zhì)瘤術(shù)后病人的腦水腫的治療鮮有報(bào)道。本研究通過(guò)觀察4種不同治療方法的療效，明確膠質(zhì)瘤術(shù)后腦水腫的最佳治療方案，以利于患者更好的恢復(fù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

以我院2008年1月至2012年9月膠質(zhì)瘤術(shù)后腦水腫患者85例為觀察對(duì)象，進(jìn)行前瞻性觀察，其中男性45例，女性40例；年齡8～72歲，平均年齡45歲，所有患者均簽署知情同意書，研究項(xiàng)目獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。所有患者術(shù)前均未行放、化療及免疫治療等，行常規(guī)手術(shù)切除病灶，術(shù)后行頭顱CT提示有腦水腫癥狀，無(wú)其他術(shù)后顱內(nèi)感染、顱內(nèi)大面積血腫等嚴(yán)重的并發(fā)癥。按WHO膠質(zhì)瘤標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)[2]，其中I級(jí)22例（毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤10例、脈絡(luò)叢乳頭狀瘤12例），II級(jí)16例（纖維性星形細(xì)胞瘤10例、原漿性星形細(xì)胞瘤3例、少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤2例、室管膜瘤1例），III級(jí)24例（間變性星形細(xì)胞瘤12例、室管膜瘤12例），IV級(jí)23例（多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤6例、室管膜母細(xì)胞瘤8例、髓母細(xì)胞瘤9例）。

1.2 分組及治療方法

將85例膠質(zhì)瘤術(shù)后腦水腫病人隨機(jī)分為4組，各組在年齡、性別構(gòu)成、腫瘤部位及大小、腫瘤性質(zhì)、神經(jīng)功能缺損等方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其中甘露醇組20例，β-七葉皂甙鈉組21例以及丹參組21例作為對(duì)照組，聯(lián)合組23例作為試驗(yàn)組。每組病例除給予常規(guī)20%甘露醇250mL（Tid，iv.gtt）治療外，β-七葉皂甙鈉組同時(shí)加用β-七葉皂甙鈉（20mg/d，小兒按每天0.15mg/kg）治療，丹參組同時(shí)加用丹參注射液（20mL/d，小兒減量）治療，聯(lián)合組加用上述劑量丹參及β-七葉皂甙鈉注射液進(jìn)行治療。術(shù)后第3天、第7天、及第10天記錄患者高顱壓癥狀變化并行腰椎穿刺記錄顱內(nèi)壓。治療10天后行頭顱CT復(fù)查，與治療前CT進(jìn)行對(duì)比，觀察灶周最大水腫面積變化。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判斷

1.3.1 觀察指標(biāo) 選擇顱內(nèi)壓、腦水腫面積變化及意識(shí)狀態(tài)的變化3個(gè)指標(biāo)進(jìn)行觀察。

顱內(nèi)壓變化：觀察頭痛、嘔吐等高顱壓癥狀變化；第3、7、10天腰穿測(cè)顱內(nèi)壓。計(jì)分方法為：頭痛癥狀明顯緩解，顱內(nèi)壓降至正常記2分；頭痛癥狀好轉(zhuǎn)，200mmH2O≤顱內(nèi)壓<300mmH2O記1分；頭痛癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，顱內(nèi)壓>300mmH2O記0分。

腦水腫面積變化：10天后復(fù)查頭顱CT。腦水腫直徑d≤1㎝，無(wú)占位效應(yīng)記2分；腦水腫直徑13㎝，有明顯占位效應(yīng)記0分。

意識(shí)狀態(tài)的變化：將患者的意識(shí)狀態(tài)的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)定為清醒，嗜睡，昏睡，昏迷4級(jí)。意識(shí)狀態(tài)由其他三種狀態(tài)轉(zhuǎn)為清醒者記2分；意識(shí)狀態(tài)逐步轉(zhuǎn)好但未到達(dá)清醒者記1分；意識(shí)狀態(tài)無(wú)變化或加重者記0分。

1.3.2 療效判斷 根據(jù)判斷腦水腫療效的3個(gè)指標(biāo)，計(jì)算積分之和作為療效判定標(biāo)準(zhǔn)。顯著好轉(zhuǎn)：3個(gè)指標(biāo)積分之和>3分；好轉(zhuǎn) ：3分≥3個(gè)指標(biāo)積分之和≥1分；無(wú)變化（或加重）：3個(gè)指標(biāo)積分之和為0。1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)軟件采用SPSS Statistics 21中文版，針對(duì)4種不同方法的療效觀察，采用Kruskal-wallis（H檢驗(yàn)），以p<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組治療前后指標(biāo)變化

膠質(zhì)瘤術(shù)后腦水腫病人經(jīng)治療后在顱內(nèi)壓、水腫面積及意識(shí)障礙方面均有一定的好轉(zhuǎn)，顱內(nèi)壓降低及水腫面積顯著減小，病人意識(shí)狀態(tài)大多數(shù)好轉(zhuǎn)，聯(lián)合應(yīng)用丹參及β-七葉皂甙鈉的整體好轉(zhuǎn)率高達(dá)82.6%，明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。數(shù)據(jù)見(jiàn)表1、表2。常規(guī)使用甘露醇治療膠質(zhì)瘤術(shù)后腦水腫的同時(shí)加用丹參或β-七葉皂甙鈉療效更好，而聯(lián)合應(yīng)用丹參及β-七葉皂甙鈉治療膠質(zhì)瘤術(shù)后腦水腫的療效又要顯著好于各自單獨(dú)應(yīng)用（P<0.05）。

2.2 各組起效時(shí)間比較

分別于第3天、第7天及第10天記錄4個(gè)治療組患者的高顱壓的癥狀變化、以及顱內(nèi)壓的變化、意識(shí)狀態(tài)的恢復(fù)情況。達(dá)到好轉(zhuǎn)者記為治療方案已起效，匯總為表3所示?？梢?jiàn)丹參及β-七葉皂甙鈉聯(lián)合應(yīng)用治療膠質(zhì)瘤術(shù)后腦水腫在早期即有較多例數(shù)達(dá)到好轉(zhuǎn)，平均起效時(shí)間為5.5天，要短于單獨(dú)應(yīng)用丹參或β-七葉皂甙鈉的治療組以及常規(guī)甘露醇組（P<0.05）。說(shuō)明聯(lián)合法的起效時(shí)間更快，患者恢復(fù)更好。

膠質(zhì)瘤術(shù)后腦水腫有多種原因，機(jī)制復(fù)雜[3]，主要是：腫瘤周圍腦組織長(zhǎng)期受壓，缺血、缺氧致能量代謝障礙，缺氧致ATP生成減少，細(xì)胞膜鈉泵功能受損，膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的鈉離子及水分貯留使細(xì)胞腫脹，可造成細(xì)胞毒性水腫；手術(shù)損傷、多種腫瘤毒性蛋白、致炎因子、自由基等破壞血腦屏障[4]，毛細(xì)血管通透性增加，細(xì)胞外間隙擴(kuò)大，缺氧時(shí)組織代謝性酸中毒也可增加毛細(xì)血管通透性，缺氧也可直接擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量和腦毛細(xì)血管內(nèi)壓，使組織液生成增多，可導(dǎo)致血管源性水腫。膠質(zhì)瘤術(shù)后腦水腫常為上述兩種腦水腫并存，且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，腦充血和腦水腫使顱內(nèi)壓增高，顱內(nèi)壓增高又可壓迫腦血管加重腦缺血和腦缺氧，形成惡性循環(huán)。所以如何有效地防治腦水腫，對(duì)促進(jìn)腦功能最大限度地恢復(fù)及改善預(yù)后均有重要意義。

β-七葉皂甙鈉是從七葉樹科植物天師粟的干燥成熟種子中提取的一種含酯鍵的3萜皂苷，已在臨床上用于治療各型腦水腫，具體作用機(jī)制可能有以下幾種。其具有糖皮質(zhì)激素作用，是氫化考的松的7-8倍。從藥理研究及臨床試用證明其具有抗炎、抗?jié)B出，消水腫，增加靜脈張力，改善微循環(huán)，促進(jìn)腦細(xì)胞功能恢復(fù)等作用[5]。有研究表明下調(diào) AQP4 表達(dá)可抑制缺血后腦水腫的發(fā)展[6]，白介素-1β（ IL-1β） 是腦內(nèi)關(guān)鍵的促炎細(xì)胞因子之一[7]，參與了腦損傷的多種病理過(guò)程，如水腫、腦血管破壞及細(xì)胞凋亡等一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)[8-9]，而七葉皂甙鈉能抑制缺血性腦損傷后腦組織 IL-1β 和 AQP4 表達(dá)上調(diào)，可能為其能減輕術(shù)后腦水腫的作用機(jī)制[10]。另有研究表明[11]β-七葉皂苷鈉對(duì) U251細(xì)胞的增殖有明顯抑制作用，具有劑量和時(shí)間依賴性。β-七葉皂甙鈉是一種非滲透性脫水劑，其消除腦水腫的藥理基礎(chǔ)是類皮質(zhì)激素樣抗?jié)B出，消腫脹作用不依賴于血腦屏障的完整性，其脫水作用緩慢、溫和，且其本身具有抗?jié)B出、降低毛細(xì)血管通透性等作用，可早期應(yīng)用，并有促進(jìn)術(shù)后滲血吸收及促進(jìn)腦細(xì)胞功能恢復(fù)的作用。

丹參是目前臨床比較常用的藥物。其有效成分是腺甘和總黃酮，具有活血化瘀、改善微循壞、抗凝及神經(jīng)保護(hù)等作用，臨床上治療缺血性心腦血管疾病被證明有確切療效[12-13] 神經(jīng)分子生物學(xué)的研究表明 ：腦損傷后即有大量的損害因子產(chǎn)生，同時(shí)也激活了中樞神經(jīng)系統(tǒng) （CNS）的自我保護(hù)機(jī)制，產(chǎn)生內(nèi)源性的保護(hù)因子NGF[14]，丹參治療后腦組織的高NGF含量與促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞的NGF合成有關(guān)，提示丹參具有穩(wěn)定缺血損傷神經(jīng)元代謝功能的作用，有利于神經(jīng)元在缺血缺氧的環(huán)境中獲得存活[15]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，丹參作為抗腫瘤藥物，通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和凋亡，從而產(chǎn)生抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的作用，同時(shí)可抑制腫瘤細(xì)胞的分離、脫離和瘤栓的形成[16]。另外，丹參射液能夠抑制神經(jīng)細(xì)胞Ca2+內(nèi)流及脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生，降低血管通透性、緩解腦血管痙攣、減輕細(xì)胞損傷，從而有效地減輕腦水腫程度，促進(jìn)腦水腫消退[17]。同時(shí)也可通過(guò)改善腦血管血液流變學(xué)、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，在防治腦水腫上起重要作用[18]。

膠質(zhì)瘤病人術(shù)后腦水腫發(fā)生率高，由于腦部膠質(zhì)瘤的生物學(xué)特性，術(shù)中并不能達(dá)到全切除，所謂全切一般指鏡下全切，瘤周仍有腫瘤細(xì)胞的殘余。本研究通過(guò)將β-七葉皂甙鈉與丹參聯(lián)合應(yīng)用治療膠質(zhì)瘤術(shù)后腦水腫。利用了β-七葉皂甙鈉抗炎、抗?jié)B出，消水腫，增加靜脈張力，改善微循環(huán)，促進(jìn)腦細(xì)胞功能恢復(fù)等作用，同時(shí)加用丹參，改善腦部微循環(huán)的同時(shí)穩(wěn)定缺血損傷神經(jīng)元代謝功能，通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)周圍正常腦組織的侵襲和轉(zhuǎn)移，減輕腦水腫的同時(shí)又有利于神經(jīng)功能的早期恢復(fù)，對(duì)抗腫瘤細(xì)胞。通過(guò)兩種作用的聯(lián)合以使膠質(zhì)瘤術(shù)后腦水腫患者獲得更快、更好的恢復(fù)。

綜上所述β-七葉皂甙鈉及丹參聯(lián)合應(yīng)用治療膠質(zhì)瘤術(shù)后腦水腫有顯著療效，并可促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，抑制腫瘤細(xì)胞的再生。相對(duì)于單獨(dú)應(yīng)用治療膠質(zhì)瘤術(shù)后病人的腦水腫而言，聯(lián)合療法能夠更快的降低患者的顱內(nèi)壓，消除腦水腫，減少腦組織的缺血缺氧，改善意識(shí)狀態(tài)，更利于膠質(zhì)瘤術(shù)后病人的恢復(fù)。

參 考 文 獻(xiàn)

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