劉肖依 高 軍 雷 旭 王鵬云 喻 婧

(西南大學(xué)心理學(xué)部，重慶 400700)

睡眠片段化(SF)是指睡眠過程中反復(fù)出現(xiàn)覺醒的現(xiàn)象，且每次覺醒持續(xù)時(shí)間較短〔1,2〕。SF是睡眠障礙的標(biāo)志之一，往往標(biāo)志著睡眠質(zhì)量的下降。研究表明，連續(xù)睡眠不僅對心血管健康、免疫功能和壽命具有重要意義，還在學(xué)習(xí)和記憶鞏固過程中扮演重要角色〔3,4〕。而與之相對，SF作為睡眠維持性失眠的標(biāo)志，不僅會(huì)對認(rèn)知功能造成負(fù)面影響，還可使大腦的可塑性發(fā)生永久性改變〔1,3〕。本文對老年人SF產(chǎn)生機(jī)制、生理基礎(chǔ)及影響機(jī)制三方面進(jìn)行綜述。

1 老化引起SF的機(jī)制

1.1睡眠神經(jīng)機(jī)制受老化的影響 神經(jīng)遞質(zhì)方面，老年人與年輕人相比體內(nèi)褪黑激素和5-羥色胺分泌減少，夜間皮質(zhì)醇分泌水平增加〔5〕。動(dòng)物研究表明，老年大鼠體內(nèi)促進(jìn)覺醒的食欲素細(xì)胞外水平較低〔6〕，而活動(dòng)狀態(tài)下的老年大鼠體內(nèi)去甲腎上腺素水平和去甲腎上腺素能神經(jīng)元活性較低〔7〕。此外，老年大鼠會(huì)產(chǎn)生更多的腺苷酸，但腺苷酸受體的敏感性降低使它們無法產(chǎn)生和年輕大鼠同等強(qiáng)度的腺苷酸信號(hào)，從而造成睡眠驅(qū)力降低。在行為層面上表現(xiàn)為SF增加、δ波(2～4 Hz的腦電波)減少、睡眠剝奪后的恢復(fù)性睡眠減少〔8〕。調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期的腦區(qū)中神經(jīng)遞質(zhì)和受體水平的變化會(huì)引發(fā)SF，這些年齡引起的神經(jīng)信號(hào)方面的變化可能是造成老年人睡眠/覺醒維持困難的原因。

此外，老年人大腦結(jié)構(gòu)和功能的退行性變化也是引起SF的原因之一。大量文獻(xiàn)表明，視上核(SCN)的中央生物鐘隨年齡衰退可能是造成睡眠-覺醒周期紊亂的關(guān)鍵〔9,10〕。老化影響機(jī)體晝夜節(jié)律的峰值和時(shí)間，主要表現(xiàn)為晝夜節(jié)律波動(dòng)幅度減小、覺醒時(shí)間增長、睡眠時(shí)間縮短和SF〔8,11,12〕。有研究發(fā)現(xiàn)，相對于年輕人和中年人，老年人的白天小睡數(shù)量和夜間SF指數(shù)都顯著升高〔13～18〕。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)將倉鼠胎兒的SCN組織移植到老年倉鼠的第三腦室可以逆轉(zhuǎn)年齡造成的行為節(jié)律衰退〔19,20〕。此外，覺醒-活動(dòng)神經(jīng)元的數(shù)量減少及功能衰退也會(huì)使老年人難以維持睡眠和覺醒狀態(tài)，而SF則會(huì)通過對覺醒-活動(dòng)神經(jīng)元造成負(fù)面影響進(jìn)而引起神經(jīng)退行性疾病〔2〕。SF程度與癡呆嚴(yán)重性呈正比〔21〕。但是，也有學(xué)者認(rèn)為老化過程中睡眠的改變不能歸結(jié)于睡眠相關(guān)神經(jīng)元的損傷，因?yàn)槭箢愌芯匡@示年輕組和老年組腹外側(cè)視前區(qū)(與睡眠產(chǎn)生相關(guān))的神經(jīng)元數(shù)量無顯著差異〔8〕。

老化還會(huì)造成個(gè)體日間體溫的下降〔22,23〕。由于果蠅的睡眠-覺醒周期、節(jié)律強(qiáng)度和SF與人類十分相似，實(shí)驗(yàn)中常選擇果蠅作為睡眠研究模型。研究發(fā)現(xiàn)，果蠅SF的概率主要取決于環(huán)境溫度，進(jìn)而影響壽命。低溫會(huì)增加SF發(fā)生的概率，表明SF是生理老化的一個(gè)組成部分〔24〕。以往研究表明，老年人的體溫隨著年齡的增長而逐漸降低〔25〕。由此推測，老年人體溫的降低也是引起其SF的原因之一。

綜上，我們發(fā)現(xiàn)老化過程中伴隨的神經(jīng)遞質(zhì)、大腦結(jié)構(gòu)與功能、體溫等方面的改變會(huì)導(dǎo)致SF。雖然尚存爭議，但是一個(gè)普遍共識(shí)是睡眠相關(guān)激素水平的變化、神經(jīng)元數(shù)量和敏感性降低及大腦結(jié)構(gòu)和功能的退化，主要通過改變老年人睡眠-覺醒周期和晝夜節(jié)律引起SF。而體溫對SF的影響機(jī)制需進(jìn)一步研究進(jìn)行闡釋。另外，一些睡眠相關(guān)的不良行為，如長期臥床、過度覺醒、安眠藥或其他藥物的使用等也會(huì)造成SF。上床睡覺太早、長期臥床往往會(huì)提高SF程度，進(jìn)而造成睡眠質(zhì)量下降，致使臥床時(shí)間增加和進(jìn)一步的SF〔4,26,27〕。而與之相反，過度覺醒狀態(tài)則可能涉及睡眠發(fā)作、夜間覺醒后難以恢復(fù)睡眠等問題〔27〕。

1.2老化影響SF的分子機(jī)制 研究發(fā)現(xiàn)伴隨著老化表現(xiàn)出來的SF可能是由基因和周圍環(huán)境共同作用引發(fā)的〔24,28〕。與人類相似，果蠅的睡眠也會(huì)隨著年齡增長而逐漸片段化。研究者采用果蠅對影響睡眠的基因進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Hyperkinetic基因(一種控制鉀離子入胞的基因)的不同突變型會(huì)產(chǎn)生不同睡眠表現(xiàn)型，證明果蠅體內(nèi)鉀離子通道在產(chǎn)生睡意的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用〔28〕。果蠅128Q polyglutamine基因的泛神經(jīng)元表達(dá)對夜間睡眠造成影響，主要表現(xiàn)為睡眠時(shí)長縮短和片段化，這與人類亨廷頓病(HD)患者的表現(xiàn)一致；攜帶amnesiac基因突變型amnX8的果蠅表現(xiàn)出SF和睡眠潛伏期縮短，是導(dǎo)致SF的原因之一〔29〕，提示果蠅在老化過程中表現(xiàn)出的SF與其攜帶的基因相關(guān)。

哺乳類動(dòng)物和果蠅具有相同的睡眠特征〔30,31〕。研究發(fā)現(xiàn)，與野生型對照組相比，基因變異的PLB1Triple小鼠從第9個(gè)月便開始出現(xiàn)非快速眼動(dòng)(NREM)SF和覺醒增加，而野生型小鼠從第21個(gè)月開始才出現(xiàn)這些癥狀。此外，變異小鼠的睡眠-覺醒周期和腦電(EEG)圖譜也發(fā)生了異常，海馬功率譜顯示這些小鼠出現(xiàn)了警惕狀態(tài)和腦區(qū)的年齡特異性變化〔32〕。表明特定基因與老化過程相互作用導(dǎo)致其攜帶者的SF具有年齡特異性。

由此可知，基因在SF的產(chǎn)生過程中也扮演重要角色，個(gè)體攜帶的特定基因會(huì)在老化過程中決定并促進(jìn)SF的發(fā)生。但是，目前已有研究主要揭示了哪些基因與SF有關(guān)及其生理機(jī)制，而基因如何受老化影響進(jìn)行表達(dá)的機(jī)制尚不明確。

1.3老化相關(guān)疾病引發(fā)SF 除了老化本身給睡眠帶來的影響，某些老化相關(guān)睡眠障礙〔如阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)、不寧腿綜合征等〕也和老年人SF密切相關(guān)。睡眠呼吸紊亂(SDB)會(huì)促進(jìn)SF，如睡眠呼吸暫停、呼吸不足、窒息等，這類由睡眠呼吸事件引發(fā)的覺醒被定義為呼吸努力相關(guān)的覺醒。研究結(jié)果顯示，老年OSA患者的睡眠更容易受呼吸暫停/不足的影響而變得片段化〔33〕。OSA引發(fā)的重復(fù)性呼吸暫?；蚝粑蛔闶寡躏柡投乳g歇性地突然減少，患者在睡眠過程中還會(huì)出現(xiàn)反復(fù)性皮層覺醒，兩者共同導(dǎo)致了SF〔3,34〕。同時(shí)，睡眠呼吸暫停導(dǎo)致睡眠增加以彌補(bǔ)SF帶來的影響，但是隨著睡眠時(shí)間的延長SF更易發(fā)生〔26,35,36〕。此外，相對于正常人，發(fā)作性睡病(NC)患者也會(huì)表現(xiàn)出SF和睡眠階段的多次轉(zhuǎn)換〔37,38〕。

另一方面，某些神經(jīng)退行性疾病也與SF有關(guān)。阿爾茨海默病(AD)患者的癥狀之一是睡眠-覺醒周期的碎片化，主要體現(xiàn)在夜間活動(dòng)和白天睡眠的增加〔9，39，40〕。神經(jīng)退行性疾病AD和帕金森病(PD)患者經(jīng)常出現(xiàn)入睡抽動(dòng)(HJs)，由此造成的睡眠中斷會(huì)增加SF的發(fā)生，給睡眠鞏固帶來負(fù)面影響〔41,42〕。其中，SF與輕度認(rèn)知障礙(MCI)患者的腦脊液(CSF)-食欲素水平升高相關(guān)，表明食欲素系統(tǒng)參與了AD的早期階段，導(dǎo)致睡眠潛伏期延長、睡眠效率降低和快速眼動(dòng)(REM)睡眠障礙〔43〕。研究發(fā)現(xiàn)，食欲素系統(tǒng)失調(diào)會(huì)導(dǎo)致MCI患者的睡眠障礙，主要影響REM并導(dǎo)致睡眠潛伏期增長和夜間覺醒增加〔43〕。

綜上，老化過程中的睡眠相關(guān)疾病引發(fā)呼吸事件促進(jìn)SF的發(fā)生，而神經(jīng)退行性疾病則通過改變激素水平進(jìn)而影響睡眠。在老化的基礎(chǔ)上，這兩類疾病的發(fā)生和發(fā)展都促進(jìn)了SF的發(fā)生。SF是由多方面因素共同作用引起，隨著年齡增長而逐漸顯現(xiàn)出來的一項(xiàng)睡眠障礙?；蚺c老化相互作用，決定了SF發(fā)生的時(shí)間和時(shí)程；老化過程中的疾病又在不同程度上促進(jìn)了SF的發(fā)生，加強(qiáng)了它的影響；不良的睡眠習(xí)慣則使這一過程惡性循環(huán)。

2 SF引起的心理功能改變

2.1對認(rèn)知能力的影響 研究表明，SF在老年人認(rèn)知功能衰退過程中起重要作用〔44～46〕。包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在內(nèi)的一系列研究證明，SF會(huì)引起注意力和警覺性的降低，SF程度越高，在注意和警覺測試上的成績越差〔3,34,47〕。如果以1 min為間隔對睡眠進(jìn)行短暫干擾會(huì)損害日間功能和警覺任務(wù)的表現(xiàn)，其程度和完全睡眠剝奪基本一致〔1〕。但是有研究者發(fā)現(xiàn)，部分SF的老年人會(huì)表現(xiàn)出較高的執(zhí)行功能，推測可能是由于這些老年人為了取得較好的測試成績而表現(xiàn)出過度覺醒〔48〕。

對病理性老化的研究同樣支持了上述結(jié)論。OSA引起的REM SF會(huì)對空間導(dǎo)航能力造成損傷，其損傷程度和片段化程度呈正比〔49〕。SDB患者會(huì)同時(shí)表現(xiàn)出夜間SF和血氧不足，一項(xiàng)長達(dá)8年的跟蹤研究顯示，SDB老年患者的記憶衰退主要由SF引起，而夜間血氧不足的作用較小〔50〕。由于老年人的SF主要發(fā)生在慢波睡眠(SWS)階段，且SWS有助于記憶鞏固過程相關(guān)的海馬-新皮層對話，它的片段化導(dǎo)致了慢波活動(dòng)(SWA)減少，進(jìn)而對睡眠依賴性記憶鞏固(SDC)造成負(fù)面影響〔51〕。有研究者推測，睡眠周期中的多個(gè)睡眠階段按順序進(jìn)行，對記憶整合所必須的蛋白質(zhì)合成十分重要。由于老年人在睡眠Ⅱ期和REM階段更容易發(fā)生SF，因此記憶功能表現(xiàn)出顯著下降〔52〕。MCI患者SDC下降的程度與他們在SWS和REM階段所表現(xiàn)出SF相關(guān)，且SF程度越高患AD的概率越大〔53〕。

連續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)作為治療OSA的有效手段，可以有效減少打鼾及呼吸暫停、改善患者睡眠質(zhì)量，進(jìn)而降低不良睡眠帶來的負(fù)面影響并提高患者整體認(rèn)知功能〔54～56〕?；隗w素的形態(tài)測定(VBM)顯示，在排除了年齡和性別的影響后，SF與白質(zhì)完整性的降低顯著相關(guān)，而白質(zhì)與認(rèn)知功能密切相關(guān)，它的萎縮促進(jìn)了老化過程中認(rèn)知衰退〔57〕。此外，一項(xiàng)在老年人中進(jìn)行的延遲樣本匹配(DMS)任務(wù)研究發(fā)現(xiàn)，OSA患者的覺醒指數(shù)與其反應(yīng)時(shí)的延長及前額葉激活降低相關(guān)。同時(shí)，患者SF導(dǎo)致其任務(wù)過程中前扣帶回(ACC)和背外側(cè)前額葉(DLPFC)功能連接減弱，使其額葉功能受損〔58〕。此外，海馬和丘腦在記憶的鞏固過程中有重要作用，但是長期的SF會(huì)導(dǎo)致海馬神經(jīng)發(fā)生(神經(jīng)細(xì)胞增殖)的顯著下降〔59〕。鼠類研究結(jié)果顯示，SF會(huì)引起海馬齒狀回(DG)神經(jīng)元再生的顯著減少，這可能是造成海馬體積減小的原因之一〔1〕。磁共振波譜分析發(fā)現(xiàn)，健康老年被試的主觀睡眠中斷和海馬區(qū)膠質(zhì)改變有關(guān)〔59〕。同時(shí)，在大鼠模型中，睡眠剝奪和SF都會(huì)對基底前腦(BF)造成顯著影響。異相SF會(huì)導(dǎo)致老年大鼠記憶衰退〔60〕。

依據(jù)上述結(jié)果，睡眠中斷導(dǎo)致睡眠階段順序紊亂和SDC受阻及SF引起的大腦皮層和功能連接改變和海馬、基底前腦等腦區(qū)的損傷，共同成為造成老年人認(rèn)知功能衰退的生理基礎(chǔ)。SF引起的大腦結(jié)構(gòu)和功能連接的損傷可能是老年人認(rèn)知衰退的原因之一。

2.2對情緒的影響 SF不僅會(huì)給認(rèn)知帶來損傷，還有可能增加老年人的負(fù)性情緒。SF使睡眠Ⅳ期出現(xiàn)δ波反彈進(jìn)而促進(jìn)抑郁產(chǎn)生，因?yàn)棣牟ǚ磸椗c一氧化氮的產(chǎn)生及血清素抑制密切相關(guān)〔61〕。而抑郁會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致睡眠中斷，因而受抑郁影響的老年人更容易發(fā)生SF。從生理角度來看，長期SF會(huì)損傷多巴胺能神經(jīng)元功能，可能是SF引起抑郁的神經(jīng)基礎(chǔ)〔62〕。此外，一項(xiàng)有關(guān)睡眠時(shí)長和片斷化程度的個(gè)體內(nèi)變異性研究表明，社會(huì)心理和生理壓力事件與個(gè)體的夜間SF程度相關(guān)〔63～66〕。上述結(jié)果提示，老年人SF與其情緒密切相關(guān)。

雖然有關(guān)研究較少，但已有文獻(xiàn)表明SF會(huì)引發(fā)負(fù)性情緒。但是其內(nèi)在機(jī)制和作用原理仍需進(jìn)一步探索。綜上所述，SF從生理和行為兩個(gè)層面對老年群體的認(rèn)知和情緒都造成了負(fù)性影響。而由SF引起的大腦功能退化和老化導(dǎo)致的身體功能衰退使老年人日?；顒?dòng)水平降低，損害了老年人的日間功能。同時(shí)由于惡性循環(huán)，SF造成的變化很容易發(fā)展成為難以逆轉(zhuǎn)的長期損傷，因此應(yīng)該在睡眠惡化的初期階段采取切實(shí)有效的干預(yù)措施。

3 老年人SF的干預(yù)方法

3.1運(yùn)動(dòng)干預(yù) 進(jìn)行規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)的老年人SF程度較低。一項(xiàng)有關(guān)運(yùn)動(dòng)影響老年人睡眠的研究發(fā)現(xiàn)，老年人的睡眠在每周3次連續(xù)10 w的運(yùn)動(dòng)之后有顯著提高。其中有氧運(yùn)動(dòng)組SF指數(shù)(SFI)下降了18.9，有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻訓(xùn)練結(jié)合組下降了13.0，并且兩組被試在睡眠過程中總體活動(dòng)(動(dòng)作數(shù)量)顯著下降。提示相對于抗阻訓(xùn)練，有氧運(yùn)動(dòng)能夠更加有效地改善老年人的SF〔67〕。大鼠研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)不僅可以提高體溫，還可以減少晝夜節(jié)律的碎片化，進(jìn)而降低SF的程度〔21,68〕。EEG研究結(jié)果顯示，運(yùn)動(dòng)后REM睡眠的θ波(4～8 Hz的腦電波)峰值有所上升，而θ波的出現(xiàn)表明大腦處于疲憊狀態(tài)且更容易入睡，表明運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)睡眠。此外，規(guī)律的作息也會(huì)使SF有所改善，而長期臥床和睡眠過多會(huì)造成SF。睡眠限制常被用來作為改善老年人SF的手段之一〔26〕，研究顯示睡眠時(shí)間限制策略和睡眠有關(guān)知識(shí)的科普教育可以顯著降低老年人的SF程度〔69〕。

3.2神經(jīng)信號(hào) 神經(jīng)信號(hào)的改變可以對改善SF起到積極作用。如胰島素/胰島素樣生長因子(IIS)和雷帕霉素靶標(biāo)(TOR)信號(hào)系統(tǒng)的活性降低，可以通過增加夜間睡眠和日間活動(dòng)減少SF，達(dá)到改善睡眠質(zhì)量的作用。研究發(fā)現(xiàn)，在整個(gè)成年期間系統(tǒng)性地減少胰島素信號(hào)，可以通過減緩衰老過程而降低老年蒼蠅SF的發(fā)生概率〔70〕。TOR信號(hào)可以調(diào)節(jié)IIS水平對夜間活動(dòng)和睡眠帶來的影響，并減少SF。即使在老年晚期，使用雷帕霉素對TOR進(jìn)行急性藥理學(xué)抑制也可以扭轉(zhuǎn)與年齡有關(guān)的SF〔70〕。此外，果蠅研究顯示多巴胺能信號(hào)可以通過調(diào)節(jié)不同活動(dòng)的喚醒程度進(jìn)而影響睡眠，而對多巴胺受體Ⅰ基因表達(dá)的干擾可以減少SF〔71〕。同時(shí)，降低飲食中的卡路里也可以有效減少SF〔72〕。

綜上，在日常生活方面加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)并保持規(guī)律的作息有助于減少SF帶來的影響；在神經(jīng)信號(hào)方面，胰島素和多巴胺信號(hào)水平的調(diào)節(jié)對于從藥理角度改善睡眠質(zhì)量有重要意義。此外，對睡眠相關(guān)疾病的治療手段也可以在某些程度上降低SF。如CPAP可以通過給上呼吸道提供空氣壓力以防止它在睡眠中發(fā)生阻塞，進(jìn)而減少呼吸不足和片段化睡眠的發(fā)生〔3,73〕。

綜上，SF給老年群體的生理和心理帶來多種負(fù)面影響，而由它造成的與睡眠密切相關(guān)的功能協(xié)同衰退更進(jìn)一步加重了其負(fù)面作用。認(rèn)識(shí)老年人SF的產(chǎn)生機(jī)制及其影響因素可以幫助我們更好地采取手段預(yù)防和改善SF帶來的影響。老化是一個(gè)復(fù)雜的過程，老化過程中多種因素交互作用引起了SF。特定基因的變異和表達(dá)使個(gè)體在老化進(jìn)程中更容易表現(xiàn)出SF，而神經(jīng)遞質(zhì)的分泌水平和傳導(dǎo)、大腦的結(jié)構(gòu)和功能及體溫等生理因素會(huì)在老化過程中逐漸發(fā)生改變，進(jìn)而促進(jìn)SF的發(fā)生。此外，老化相關(guān)睡眠障礙、神經(jīng)退行性疾病及抑郁等疾病的產(chǎn)生也與SF顯著相關(guān)。同時(shí)，老年人的睡眠還會(huì)受到光照等環(huán)境因素和不良生活習(xí)慣的影響。未來研究可以從上述影響因素及因素與因素之間的交互作用進(jìn)一步闡釋老化引起SF的機(jī)制，以及探索有效的干預(yù)方法，提高老年人的睡眠質(zhì)量，延緩老化帶來的功能衰退。

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