熊云霞，王 麗，易宏波，溫曉鹿，邱月琴，田志梅，蔣宗勇

（廣東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院動物科學(xué)研究所，畜禽育種國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，農(nóng)業(yè)部華南動物營養(yǎng)與飼料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東省動物育種與營養(yǎng)公共實(shí)驗(yàn)室，廣東省畜禽育種與營養(yǎng)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州 510640）

由于豬存在大量皮下脂肪堆積、代謝產(chǎn)熱高且缺乏汗腺，當(dāng)環(huán)境溫度超過熱中性區(qū)時(shí)，豬的熱載荷超過散熱，會產(chǎn)生熱應(yīng)激，出現(xiàn)咬尾、呼吸急促、不喜采食、飲水增多等行為[1]。熱應(yīng)激嚴(yán)重影響機(jī)體的能量代謝平衡，使豬生產(chǎn)性能降低，平均日采食量（ADFI）和平均日增重（ADG）降低、耗料增重比（F/G）增加，當(dāng)環(huán)境溫度為20～30 時(shí)，溫度每升高1 ，豬的平均日采食量降低40～80 g[2]。為了增加散熱，豬血液更多地流向外周皮膚組織，導(dǎo)致腸道組織缺血缺氧，引起腸道絨毛脫落，腸道形態(tài)改變，屏障功能和吸收功能損傷[3-5]。熱應(yīng)激降低消化酶活性，破壞消化道的菌群平衡[6]，使豬的消化吸收功能嚴(yán)重受阻，進(jìn)一步影響豬的生長。熱應(yīng)激還會導(dǎo)致豬的免疫力減弱，血清中炎癥因子含量升高[7]，抗病能力降低，致病致死率升高。高溫環(huán)境影響豬的肌肉pH[8]，提高脂肪組織中脂肪的存儲進(jìn)而影響肌肉品質(zhì)[9]。熱應(yīng)激導(dǎo)致母豬受胎率、平均窩產(chǎn)仔數(shù)、產(chǎn)活仔數(shù)、初生窩重均降低，對豬的繁殖效率影響嚴(yán)重[10]。中國廣東省處于亞熱帶地區(qū)，夏季潮濕炎熱，且持續(xù)時(shí)間較長，生產(chǎn)實(shí)踐中的營養(yǎng)調(diào)控措施尚不能有效緩解熱應(yīng)激效應(yīng)，給養(yǎng)豬產(chǎn)業(yè)帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)損失。豬熱應(yīng)激的相關(guān)研究已經(jīng)從動物試驗(yàn)水平深入到分子水平[11]，相關(guān)的組學(xué)研究也已取得進(jìn)展[12]，但是現(xiàn)有研究中熱應(yīng)激模型條件缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且多局限在生理生化指標(biāo)變化的檢測與分析。熱應(yīng)激導(dǎo)致豬采食量降低，熱應(yīng)激對采食相關(guān)信號及通路的影響已有不少文獻(xiàn)探索，但是由于動物的采食調(diào)控機(jī)制復(fù)雜，熱應(yīng)激影響采食的分子機(jī)制還需要更深入的研究。本文主要綜述了豬的熱應(yīng)激模型、熱應(yīng)激影響豬采食調(diào)控的分子機(jī)制，為豬生產(chǎn)實(shí)踐中探索有效的緩解熱應(yīng)激措施提供理論參考。

1 熱應(yīng)激模型

1.1 熱應(yīng)激模型評價(jià) 豬正常體溫為38～39.5 ，其需要的環(huán)境適宜溫度隨體重、日齡、所處階段不同而不同，初生仔豬的適宜溫度為27～29 ，斷奶仔豬為21～24 ，生長育肥豬為20～23 ，妊娠和哺乳母豬為16～18 。豬對溫?zé)岘h(huán)境敏感，敏感程度與品種、日齡、性別、所處階段、營養(yǎng)狀況、飼養(yǎng)管理、應(yīng)激強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間等有關(guān)。溫?zé)岘h(huán)境包括溫度、相對濕度、風(fēng)速、熱輻射及熱傳遞等因素，它們共同作用使動物產(chǎn)生冷或熱、舒適與否的感覺。熱應(yīng)激程度一般隨溫度的升高而加劇，但是不同的氣溫、風(fēng)速和熱輻射在一定條件下也可以對動物體溫調(diào)節(jié)產(chǎn)生相同的影響；相同溫度不同濕度的情況下，動物感受也不同，高溫高濕環(huán)境下由于蒸發(fā)散熱減少會導(dǎo)致熱應(yīng)激效應(yīng)更明顯[13]；因此僅僅參考體溫和舍溫難以全面反映熱應(yīng)激程度。用有效環(huán)境溫度評定溫?zé)岘h(huán)境因素，即動物在環(huán)境中的實(shí)際感受溫度，非常貼合實(shí)際，但是在生產(chǎn)應(yīng)用中定量困難?，F(xiàn)有研究通常用溫度結(jié)合相對濕度來評價(jià)外界環(huán)境，即溫濕度指數(shù)（Temperature Humidity Index，THI），THI=0.72（Td+Tw）+40.6，其中Td是干球溫度（ ），Tw是濕球溫度（ )[14]。Shoshani等[15]又在溫度和相對濕度的基礎(chǔ)上加上了風(fēng)速。由于國內(nèi)外熱應(yīng)激模型條件暫時(shí)沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致很多實(shí)驗(yàn)室的研究結(jié)果不完全一致，甚至有時(shí)會出現(xiàn)自相矛盾的結(jié)果，因此能夠定性和定量的熱應(yīng)激模型和評價(jià)機(jī)制對于深入研究熱應(yīng)激機(jī)制顯得尤為重要。

熱應(yīng)激致使豬行為學(xué)和生理學(xué)發(fā)生改變，如體溫、心率、飲水量升高，呼吸急促，采食量降低，血液生化指標(biāo)也發(fā)生變化。張根軍[16]研究發(fā)現(xiàn)，生長豬血液中無機(jī)離子K+，谷草轉(zhuǎn)氨酶（Glutamic Oxaloacetic Transaminas，GOT）、乳酸脫氫酶（Lactate dehydrogenase，LDH）、 磷 酸 肌 酸 激 酶（Creatine Phosphokinase，CPK）等酶，皮質(zhì)醇激素 (Cortisol，COR)、熱應(yīng)激蛋白（Heat Shock Proteins，HSP）對短期急性熱應(yīng)激（0.5 h內(nèi)溫度從19 升至40 并保持3 h后迅速降至19 ，相對濕度保持在50%～60%）比較敏感。而長期持續(xù)慢性熱應(yīng)激（對照組溫度18～26日變，試驗(yàn)組25～37 日變，2周相對濕度都保持在50%）不同于短期急性熱應(yīng)激，除血液中谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Glutamic Pyruric Transaminase，GPT）、GOT、LDH、CPK等酶的活性明顯升高，且均隨熱應(yīng)激時(shí)間延長而升高外，血液中K+濃度無明顯差異，且COR呈先升高后降低的趨勢，HSP明顯升高后，在后續(xù)維持的高溫期內(nèi)比較恒定。豬對急性和慢性應(yīng)激反應(yīng)的血液生化指標(biāo)變化不完全一樣，可能是由于血液生化指標(biāo)在不同生長階段對外界應(yīng)激的敏感度不同且某些生化指標(biāo)本身也不穩(wěn)定。另外，短期熱應(yīng)激和長期熱應(yīng)激的反應(yīng)不同不止表現(xiàn)在生化指標(biāo)上，也表現(xiàn)在基因水平上。Schwimmer等[17]研究表明，在小鼠短期應(yīng)激模型（2 d，34 )中，離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)載體、介導(dǎo)信號基因瞬時(shí)上調(diào)，而這些基因在經(jīng)歷長期熱應(yīng)激（30 d，34 ）后會回到應(yīng)激前水平，可能是長時(shí)間的應(yīng)激刺激使動物對溫?zé)岘h(huán)境產(chǎn)生耐受，但是編碼代謝率和采食相關(guān)的激素和神經(jīng)肽的基因在短期和長期應(yīng)激中均下調(diào)。熱應(yīng)激還會引起機(jī)體氧化-抗氧化系統(tǒng)變化，導(dǎo)致血液或者組織中丙二醛（Malondialdehyde，MDA）升高，超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）、過氧化氫酶（Catalase，CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GPx）等抗氧化酶的活性降低，這些指標(biāo)也可以用于評價(jià)熱應(yīng)激模型[18]。

1.2 建立熱應(yīng)激模型的建議 影響溫?zé)岘h(huán)境的因素復(fù)雜，不穩(wěn)定不可控因素眾多，定性和定量困難，難以建立統(tǒng)一的熱應(yīng)激模式。目前，對豬熱應(yīng)激影響規(guī)律的研究一般是通過人工氣候艙模擬溫?zé)岘h(huán)境條件，模型中的高溫控制一般是通過短時(shí)間急驟升高后維持或者是模擬日變高溫氣候的升溫曲線模式來實(shí)現(xiàn)，但是用在嚴(yán)格控制的溫度環(huán)境下獲得的數(shù)據(jù)來預(yù)測實(shí)際生產(chǎn)中連續(xù)變化溫度下的指標(biāo)并不準(zhǔn)確，因此目前的熱應(yīng)激研究模型僅為實(shí)際生產(chǎn)提供參考。在做熱應(yīng)激機(jī)制的研究中很有必要加入采食配對組，即適宜溫度條件下，采食量和高溫組等量的試驗(yàn)組，研究是否由于采食量變化導(dǎo)致熱應(yīng)激效應(yīng)的發(fā)生。在建立豬的熱應(yīng)激模型時(shí)，建議試驗(yàn)設(shè)置的條件盡量貼合生產(chǎn)實(shí)際情況，如短時(shí)間急性熱應(yīng)激條件用于研究模擬短途或者長途運(yùn)輸條件中熱應(yīng)激效應(yīng)，而長時(shí)間持續(xù)熱應(yīng)激條件盡量模擬飼養(yǎng)地區(qū)的自然氣候變化，以便更好地研究熱應(yīng)激對豬生產(chǎn)造成影響的規(guī)律[19]。建立精確的環(huán)境參數(shù)數(shù)據(jù)庫，以行為和生理變化（體溫、呼吸頻率、心率、飲水量、采食量等）作為輔助監(jiān)測手段，篩選敏感的內(nèi)分泌和血液生理生化指標(biāo)，結(jié)合相關(guān)的基因檢測，可作為建立熱應(yīng)激模型的研究方向。

2 熱應(yīng)激影響采食的分子機(jī)制

2.1 采食調(diào)控機(jī)制 動物的食欲和采食行為主要受飼料（成分、營養(yǎng)水平、原料的新鮮度、料型、顆粒硬度）、環(huán)境（溫度、相對濕度、光照、風(fēng)速、熱輻射、熱傳遞等）、飼養(yǎng)管理（自由采食或限飼、斷奶、換料、飼養(yǎng)密度等）、動物生理狀況（饑飽、健康狀況等）等影響[20]。采食調(diào)控機(jī)制極其復(fù)雜，且調(diào)節(jié)機(jī)制目前仍不十分清楚，本文主要簡述外周和中樞采食因子、大腦采食獎賞系統(tǒng)的調(diào)控機(jī)制。

外周采食調(diào)節(jié)系統(tǒng)主要包括視覺系統(tǒng)、嗅覺系統(tǒng)、觸覺系統(tǒng)、味覺系統(tǒng)、胃腸道、肝臟、脂肪組織、胰臟及肌肉等，通過自主神經(jīng)系統(tǒng)，或采食調(diào)節(jié)因子，與大腦進(jìn)行密切的雙向反饋溝通，大腦發(fā)揮主要作用的是尾部腦干、下丘腦、大腦皮質(zhì)及邊緣系統(tǒng)3個部位。尾部腦干包含指導(dǎo)采食動作及從消化道攝取營養(yǎng)的關(guān)鍵自主神經(jīng)元，可接受來自味蕾的味覺信息及胃腸道的迷走神經(jīng)介導(dǎo)的營養(yǎng)物質(zhì)信息[21]。采食調(diào)節(jié)因子按效應(yīng)時(shí)間長短可分為短期和長期調(diào)節(jié)因子。短期調(diào)節(jié)因子包括胃腸道系統(tǒng)分泌的胃腸調(diào)節(jié)肽（Gastrointestinal Peptides）如促采食因子饑餓素（Ghrelin），厭食因子胃泌酸調(diào)節(jié)素、膽囊收縮素（Cholecystokinin，CCK）、酪酪肽（Peptide YY，PYY）、肥胖抑制素（Obestatin）、胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like Peptide-1，GLP-1）等，以及營養(yǎng)物質(zhì)如葡萄糖、氨基酸、脂肪酸。動物采食后，營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入胃腸道，與胃腸道內(nèi)存在的相應(yīng)化學(xué)受體結(jié)合，刺激胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞合成分泌胃腸調(diào)節(jié)肽參與食欲調(diào)節(jié)。胃腸調(diào)節(jié)肽穿過血腦屏障與中樞調(diào)節(jié)系統(tǒng)相應(yīng)受體結(jié)合，或者直接刺激內(nèi)分泌細(xì)胞附近的傳入神經(jīng)末端上的迷走、脊柱及腸肌間神經(jīng)元，引起傳入神經(jīng)纖維興奮，將信號傳至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而影響采食。短期調(diào)節(jié)由味覺系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)協(xié)同參與完成。長期調(diào)節(jié)因子，包括肥胖信號分子如來自胰腺的胰島素（Insulin）和胰多肽、來自脂肪細(xì)胞的瘦素（Leptin）和脂聯(lián)素（Adiponectin，ADPN）、白細(xì)胞介素等，長期調(diào)節(jié)取決于體內(nèi)能量儲備，動物根據(jù)體內(nèi)的脂肪儲備情況，調(diào)節(jié)采食行為[22]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)整合、加工傳入的復(fù)雜外周采食信號，感知機(jī)體的營養(yǎng)及能量狀態(tài)，對采食進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，是采食調(diào)節(jié)和能量平衡的關(guān)鍵。采食調(diào)控中樞主要位于下丘腦的弓狀核（Arcuate，ARC）、腹內(nèi)側(cè)核（Ventromedial Hypothalamic，VMH）、 背 內(nèi) 側(cè) 核（Dorsomedial Hypothalamus，DMH）、外側(cè)區(qū)（Lateral Hypothalamic Area，LHA）和腦干尾部的孤束核[23]。下丘腦是中樞采食調(diào)控的關(guān)鍵，其含有大量的食欲調(diào)節(jié)神經(jīng)元，可以整合來自外周的采食信號，調(diào)控采食行為。下丘腦中最主要的食欲調(diào)控位點(diǎn)是ARC，其中包含了2類一級食欲調(diào)控神經(jīng)元：促食的神經(jīng)肽刺鼠蛋白相關(guān)蛋白（Neuropeptide Y/agouti-related Neuropeptide，NPY/AgRP）和厭食的前黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原可卡因苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽（Proopiomelanocortin/Cocaineand Amphetamine-regulated Transcript，POMC/CART）。NPY通過G蛋白耦聯(lián)受體發(fā)揮作用，NPY受體包括Y1、Y2、Y4、Y5、y6。NPY 神經(jīng)元可以通過NPY1受體，或者軸突側(cè)枝分泌的神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸直接抑制相鄰POMC神經(jīng)元。POMC裂解產(chǎn)生多種肽類激素，其中之一是厭食因子α-促黑激素（α-melanocyte-Stimulating Hormone，α-MSH），可以結(jié)合并激活黑素皮質(zhì)素3/4（Melanocortin 3/4，MC3/4）受體從而抑制采食[24]。Leptin、insulin和來自葡萄糖代謝的ATP可通過介導(dǎo)ATP依賴鉀通道（ATP-dependent Potassium Channels，KATP）直接控制POMC和AgRP神經(jīng)元的電興奮性。一級神經(jīng)元的軸突投射到二級神經(jīng)元，它們一部分分布于下丘腦室旁核（Paraventricular，PVN），另一部分分布于下丘腦LHA和穹隆周區(qū)（Perifornical Area，PFA）。PVN含有大量的抑食神經(jīng)元，分泌促甲狀腺激素釋放激素（Thyrotropin-releasing Hormone，TRH）、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（Corticotropin Releasing Hormone，CRH）和垂體后葉催產(chǎn)素（Oxytocin，OXY），LHA及PFA則含有促食神經(jīng)元，分泌黑色素濃集激素（Melanin-concentrating Hormone，MCH）和食欲素（Orexin）。下丘腦對采食行為的調(diào)節(jié)包括采食量和采食節(jié)律，下丘腦除了是采食中樞還是晝夜節(jié)律中樞，采食行為會受到晝夜節(jié)律的影響，反過來采食行為又可以產(chǎn)生一定的晝夜節(jié)律，破壞小鼠的clock基因會使小鼠產(chǎn)生肥胖、食欲過剩和葡萄糖代謝異常[25]。

采食獎賞由復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)處理，包括腹側(cè)紋狀體內(nèi)的伏隔核和腹側(cè)蒼白球、中腦腹側(cè)被蓋區(qū)、前額葉皮層、海馬體和杏仁核。μ-阿片受體和多巴胺系統(tǒng)在采食獎賞系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用。注射μ-阿片受體激動劑可導(dǎo)致采食增加。采食獎賞與動物學(xué)習(xí)和記憶系統(tǒng)有關(guān)[26]。

2.2 熱應(yīng)激對采食信號的影響 熱應(yīng)激條件下，下丘腦-垂體-腎上腺（Hypothalamic-Pituitary-Drenal，HPA）反應(yīng)軸激活，下丘腦通過釋放CRH控制垂體前葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（Adrenocorticotropic Hormone，ACTH），ACTH的釋放促進(jìn)了腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素。在下丘腦，糖皮質(zhì)激素受體影響促食欲神經(jīng)肽NPY的表達(dá)[26]。熱應(yīng)激上調(diào)leptin和ADPN及其受體的表達(dá)[27]，leptin可直接作用下丘腦導(dǎo)致采食減少，ADPN作為飽食信號，可通過外周和中樞信號機(jī)制調(diào)節(jié)采食行為。急性熱應(yīng)激導(dǎo)致胃腸道ghrelin和CCK表達(dá)改變從而影響采食[28]。熱應(yīng)激引起機(jī)體內(nèi)能量平衡變化，導(dǎo)致腸道營養(yǎng)素受體改變?nèi)鐗A性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體1（Cationic Amino Acid Transporter-1，CAT1）、 鈉 -葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體1（Sodium-glucose Cotransporter1，SGLT1）、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體4（Glucose Transporters 4，GLUT4）表達(dá)升高[29]，導(dǎo)致機(jī)體營養(yǎng)素感受水平變化進(jìn)而影響采食。

2.3 熱應(yīng)激對采食信號通路的影響 熱應(yīng)激導(dǎo)致豬采食量降低，機(jī)體出現(xiàn)能量代謝支出和攝入不平衡，因此研究熱應(yīng)激對采食信號通路的影響，細(xì)胞能量感受通路雷帕霉素靶蛋白（Mechanistic Target of Rapamycin，mTOR）通路和5'-磷酸腺苷激活的蛋白激酶（5'-AMP-activated Protein Kinase，AMPK）通路受到廣泛關(guān)注。

mTOR是一個高度保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，可以促進(jìn)蛋白合成，抑制細(xì)胞自噬，調(diào)控細(xì)胞周期和增殖，能夠感受細(xì)胞能量狀態(tài)的變化，細(xì)胞內(nèi)ATP可以激活mTOR通路。mTOR在營養(yǎng)感受和能量平衡調(diào)控的腦機(jī)制中發(fā)揮重要作用，下丘腦mTOR信號通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)采食量調(diào)節(jié)中起著重要的作用[30]。氨基酸混合物、L-亮氨酸、leptin可激活下丘腦的mTOR信號通路引起動物采食量降低，體重減輕，且抑制mTOR信號通路可以減弱leptin的厭食作用，mTOR主要通過調(diào)控磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B-mTOR（Phosphatidylinositol 3 kinase- protein Kinase B-mTOR，PI3K-Akt-mTOR）通路和mTOR-真核起始因子4E結(jié)合蛋白1/核糖體p70S6激酶-NPY/AgRP（mTOR-eIF4 E-binding protein 1/p70 ribosomal protein S6 kinase-NPY/AgRP，mTOR-4EBP1/p70S6K-NPY/AgRP）通路調(diào)控采食[31]，熱應(yīng)激導(dǎo)致采食量降低可能是熱應(yīng)激激活了豬下丘腦mTOR信號通路。

AMPK即絲/蘇氨酸蛋白激酶，是由催化亞基α、調(diào)控亞基β和γ組成的異源三聚體，是細(xì)胞重要的能量感受器，能通過增強(qiáng)分解代謝通路，抑制合成代謝通路，調(diào)節(jié)代謝和能量平衡。AMPK活性受AMP/ATP和上游激酶調(diào)控。下丘腦AMPK在抑制食欲的激素調(diào)節(jié)、采食信號通路和能量平衡過程中起著至關(guān)重要的作用，下丘腦中負(fù)調(diào)控AMPK的表達(dá)可以有效降低食欲和體重，反之可以提高采食量和體重，且主要是α2AMPK在采食調(diào)控中起作用[32]。AMPK主要通過AMPK-乙酰輔酶A羧化酶-肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（AMPK-acetyl CoA Carboxylase-carnitine Palmitoyltransferase 1，AMPK-ACC-CPT1）和解偶聯(lián)蛋白2-叉頭框O1-磷酸化cAMP相應(yīng)元件綁定蛋白（Uncoupling Protein2-fork Head Box Protein O1-phosphorylated Camp Response Element Binding Protein，UCP2-FOXO1-pCREB）2條信號通路對采食進(jìn)行調(diào)控[33]。Leptin、insulin可通過抑制下丘腦中的AMPK活性達(dá)到抑制采食作用，leptin通過p70S6激酶磷酸化AMPK 491位絲氨酸導(dǎo)致AMPK活性下降，而持續(xù)激活A(yù)MPK可使leptin的作用失活[34]。通過禁食和喂食改變下丘腦中AMPK活性，可以大幅度改變下丘腦弓狀核神經(jīng)肽的表達(dá)，低能量狀態(tài)會激活A(yù)MPK活性從而上調(diào)NPY下調(diào)POMC，使動物采食增加。AMPK和mTOR在AMPK-腫瘤抑制基因-mTOR（AMPK-tuberous Sclerosis Complex mTOR，AMPKTSC-mTOR）通路、固醇類調(diào)節(jié)因子綁定蛋白（Sterol Regulatory Element Binding Protein，SREBP）基因表達(dá)和吞噬啟動激酶1（Unc-51-like kinase 1，Ulk1）活性通路上存在互作[35]。AMPK被激活后可直接磷酸化mTOR的第2446位上的蘇氨酸而抑制其活性。熱應(yīng)激抑制AMPK活性。熱應(yīng)激條件下，磷酸酯酶2A（Phosphatase 2A，PP2A）介導(dǎo)AMPKα去磷酸化，可導(dǎo)致AMPK下游目標(biāo)基因乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，Acetyl-CoA）去磷酸化和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（Phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEP）上調(diào)[36]。

FoxO1和信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3，STAT3）是近些年鑒定的參與采食量調(diào)節(jié)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，它們的結(jié)合位點(diǎn)都在下丘腦內(nèi)NPY/AgRP和POMC基因的啟動子附近，但2個轉(zhuǎn)錄因子對采食調(diào)節(jié)的效應(yīng)相反，F(xiàn)oxO1轉(zhuǎn)錄激活NPY/AgRP基因的表達(dá)，抑制POMC基因的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)攝食；而STAT3的激活則下調(diào)NPY/AgRP基因的表達(dá)，上調(diào)POMC基因的表達(dá)，進(jìn)而抑制攝食，insulin、leptin對采食調(diào)控的多條通路就涉及了這類轉(zhuǎn)錄因子[37]。

熱應(yīng)激可影響外周食欲信號的表達(dá)，經(jīng)AMPK信號通路、mTOR信號通路或FoxO1/STAT3通路影響采食中樞從而調(diào)控采食。

2.4 熱信號因子 豬是恒溫動物，下丘腦的視前區(qū)（Preoptic Anterior Hypothalamus，POAH）是體溫調(diào)節(jié)中樞，環(huán)境溫度變化時(shí)，存在皮膚、內(nèi)臟、黏膜等組織的溫度感受器通過神經(jīng)系統(tǒng)將信號傳遞給體溫調(diào)節(jié)中樞，整合來自不同溫度感受器的信息做出反饋和調(diào)節(jié)。

機(jī)體熱信號的傳入主要是通過瞬時(shí)受體電位離子通道（Transient Receptor Potential ion Channels，TRPs）來完成，傳出途徑則主要依靠植物性神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)。TRP蛋白為非選擇性陽離子通道，激活時(shí)引起Ca2+內(nèi)流，為受體活化鈣通道。哺乳動物中所有的TRP通道都是6次跨膜多肽亞基組裝成的四聚體形成的陽離子滲透孔，按功能分有味覺感受TRP、溫度感受TRP、感光TRP、觸覺感受TRP?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)6個TRP家族成員與溫度感受相關(guān)，即TRPVl、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPM8、ANKTM1，其中 TRPVl、TRPV2、TRPV3、TRPV4能感受溫?zé)岽碳?，TRPM8（＜25 ）、ANKTM1（＜18 ）可感受冷刺激。當(dāng)溫度高于42 會增強(qiáng)TRPVl的Ca2+通透，TRPV2結(jié)構(gòu)與TRPVl有50%結(jié)構(gòu)同源，TRPV2介導(dǎo)溫度高于52 的高閾值有害高溫?zé)岣校瑴囟雀哂?1 和25會分別激活TRPV3和TRPV4，TRPs被阻斷或者缺失時(shí)會造成動物對環(huán)境溫度敏感性的變化[38]。環(huán)境溫度升高時(shí)，TRPs如何變化以及這種變化如何傳遞進(jìn)而影響到動物采食還不清楚。

比較受矚目的熱應(yīng)激誘導(dǎo)基因有HSP和熱休克因子（Heat Shock Factor，HSF），參與許多信號調(diào)節(jié)通路，對細(xì)胞起保護(hù)作用。HSP是一類分子伴侶蛋白，在應(yīng)激狀態(tài)下，參與細(xì)胞防御和修復(fù)，保證蛋白的正確折疊，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。環(huán)境溫度升高，生物體通過關(guān)閉大部分蛋白的合成并開始合成HSP來應(yīng)對可能的機(jī)體損傷。體溫升高后，在大腦內(nèi)表達(dá)量升高的HSP主要有HSP70、HSP90等。HSF是熱休克基因轉(zhuǎn)錄所必需的一個轉(zhuǎn)錄因子，它對提高細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下的生存力、正常發(fā)育、延長壽命和癌癥的調(diào)節(jié)有重要作用。在正常情況下，HSF通過與HSP結(jié)合而受到抑制，沒有活性。當(dāng)細(xì)胞受到應(yīng)激時(shí)，HSF1從HSP-HSF1復(fù)合體上釋放下來，在胞質(zhì)中組成三聚體，磷酸化后進(jìn)入細(xì)胞核，與熱休克基因啟動子區(qū)域上的熱休克反應(yīng)原件（Heat Shock Response Element，HSE）結(jié)合，進(jìn)而啟動熱休克基因轉(zhuǎn)錄，提高HSP的合成。HSP常常是一項(xiàng)定性監(jiān)測動物受應(yīng)激與否的指標(biāo)，但HSP不能敏感地反映熱應(yīng)激程度，可能是由于長時(shí)間處于溫?zé)岘h(huán)境使機(jī)體產(chǎn)生了一定的耐受。對熱信號分子間的互作研究發(fā)現(xiàn)，TRPV1的翻譯開始區(qū)上游-919到-910位置存在HSE，可以與HSF1結(jié)合從而增強(qiáng)TRPV1的表達(dá)[39]。對熱信號和采食信號關(guān)系的研究顯示，注射leptin可導(dǎo)致雞下丘腦和肝臟中HSP70表達(dá)下降[40]；而3T3-L1脂肪細(xì)胞在熱應(yīng)激狀態(tài)下，leptin和Hspa2mRNA表達(dá)同時(shí)升高[41]。造成結(jié)果不同的原因可能是前者是體內(nèi)研究，可通過中樞神經(jīng)調(diào)控，而后者只是體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)條件。AMPK激活可以顯著降低HSP70mRNA的穩(wěn)定性，熱應(yīng)激條件下，PP2A介導(dǎo)AMPK抑制導(dǎo)致HSP70蛋白表達(dá)上調(diào)，使細(xì)胞更能適應(yīng)熱環(huán)境[36]。

熱應(yīng)激導(dǎo)致機(jī)體熱傳入信號和熱誘導(dǎo)信號改變，熱信號和采食信號存在互作，但是下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞與采食中樞如何進(jìn)行信號傳遞還缺乏足夠認(rèn)識。

3 小結(jié)及展望

熱應(yīng)激嚴(yán)重影響豬的生產(chǎn)性能，降低采食量。國內(nèi)外有關(guān)豬的熱應(yīng)激模型的評價(jià)條件還缺乏一致標(biāo)準(zhǔn)，豬熱應(yīng)激模型的建立有待進(jìn)一步研究。熱應(yīng)激影響外周采食信號，并通過AMPK信號通路、mTOR信號通路或FoxO1/STAT3通路影響采食中樞從而調(diào)控采食；熱應(yīng)激導(dǎo)致機(jī)體熱傳入信號和熱誘導(dǎo)信號改變，熱信號在傳入下丘腦后，可能會以某種方式從體溫調(diào)節(jié)中樞傳遞到攝食調(diào)節(jié)中樞，引起采食量改變。動物采食調(diào)節(jié)是一個極其復(fù)雜的過程，其調(diào)節(jié)機(jī)制仍不是十分清楚。下丘腦采食中樞與體溫調(diào)節(jié)中樞的信號傳遞和互作可作為研究熱應(yīng)激影響采食的新的探索方向。