仝延萍 楊濤 康越之 程翠翠 王靜文 趙天佑 樊永平

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)和多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)均是免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)炎性脫髓鞘疾病，二者臨床癥狀相似，影像學(xué)表現(xiàn)有所重疊。既往研究曾認(rèn)為視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是MS的亞型之一，NMO的特異性抗體NMO-IgG及其靶抗原水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)的發(fā)現(xiàn)證明其是一種以體液免疫為主的獨(dú)立疾病[1-2]。2015年國(guó)際NMO診斷小組將NMO整合進(jìn)入NMOSD范疇并制定新的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。NMOSD患者女性明顯多于男性，女男患病比例高達(dá)(9～11)∶1，且多于青壯年發(fā)病，發(fā)病年齡中位數(shù)為39歲[4]，而MS亦為女性多見(jiàn)，女男患病比例約2∶1，發(fā)病年齡中位數(shù)為29歲。大部分NMOSD及MS女性患者均處于育齡期(人口學(xué)上一般指15～50歲[5])，妊娠及其結(jié)局對(duì)兩種疾病的影響一直備受關(guān)注，但對(duì)其異同及相關(guān)性研究較少。本研究通過(guò)對(duì)NMOSD與MS患者在妊娠及產(chǎn)后不同階段中的發(fā)病與復(fù)發(fā)情況進(jìn)行比較分析，旨在為患者在安全妊娠與預(yù)防復(fù)發(fā)方面提供部分依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1研究對(duì)象連續(xù)選取2017-01—2017-08就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院中醫(yī)科的女性NMOSD與MS患者，篩選出有妊娠史且最后一次終止妊娠時(shí)間距入組時(shí)間≥2年的病例，其中：(1)NMOSD患者61例，均符合2015年國(guó)際NMO診斷小組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，年齡26～66歲，中位數(shù)35歲，首次發(fā)病年齡15～62歲，中位數(shù)28歲，處育齡期者55例，占90.2%，首次受孕年齡17～34歲，中位數(shù)26歲；(2)MS患者68例，診斷參照2010年版McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，年齡27～62歲，中位數(shù)35.5歲，首次發(fā)病年齡15～52歲，中位數(shù)29歲，處育齡期者67例，占98.5%，首次受孕年齡18～40歲，中位數(shù)26歲。排除合并其他自身性免疫疾病者。

1.2方法回顧性收集NMOSD與MS患者的病程與妊娠情況資料，包括年齡、發(fā)病年齡、疾病復(fù)發(fā)次數(shù)、妊娠與結(jié)局，計(jì)算分析妊娠期和產(chǎn)后2年內(nèi)不同階段的疾病發(fā)生率(某階段首次發(fā)病例數(shù)/總例數(shù))、復(fù)發(fā)率(某階段復(fù)發(fā)次數(shù)/總復(fù)發(fā)次數(shù))和平均年復(fù)發(fā)率(annualized relapse rate，ARR；某階段復(fù)發(fā)次數(shù)/某階段時(shí)間，次/年)。出現(xiàn)持續(xù)24 h以上的新發(fā)癥狀或體征，排除一過(guò)性癥狀，定義為一次臨床復(fù)發(fā)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，多組比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，兩兩多重比較采用Dunn法；計(jì)數(shù)資料比較采用Pearson χ2檢驗(yàn)和Fisher確切概率法(理論頻數(shù)小于5時(shí))。以P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1發(fā)病與復(fù)發(fā)情況(1)NMOSD組：61例患者共妊娠92次，23例(37.7%)患者于妊娠期或分娩/流產(chǎn)2年內(nèi)首次發(fā)病，其中妊娠期4例(17.4%)，產(chǎn)后2年內(nèi)19例(82.6%)；61例患者共復(fù)發(fā)138次，20例患者于妊娠期或分娩/流產(chǎn)2年內(nèi)復(fù)發(fā)32次(23.2%)，其中妊娠期2次、產(chǎn)后2年內(nèi)30次。(2)MS組：68例患者共妊娠104次，18例患者(26.5%)于妊娠期或分娩/流產(chǎn)2年內(nèi)首次發(fā)病，均為產(chǎn)后2年內(nèi)發(fā)病；復(fù)發(fā)次數(shù)共261次，26例患者的53次復(fù)發(fā)(20.3%)發(fā)生于妊娠期或分娩/流產(chǎn)2年內(nèi)，其中妊娠期4次(7.5%)，產(chǎn)后2年內(nèi)49次(92.5%)。具體首次發(fā)病及復(fù)發(fā)情況分布見(jiàn)表1、表2。

NMOSD組患者妊娠期發(fā)生率高于MS組〔6.56%(4/61)比0(0/68)；P=0.047〕，NMOSD

表1 兩組患者首次發(fā)病時(shí)間情況(例)

注：NMOSD：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病，MS：多發(fā)性硬化，表2、3同；妊娠早期：末次月經(jīng)第1天到第13周末，中期：妊娠第14～27周末，晚期：妊娠第28周及以后，表2同

表2 兩組患者復(fù)發(fā)情況(次)

表3 兩組患者產(chǎn)后2年內(nèi)不同階段ARR比較(次/年)

注：ARR：平均年復(fù)發(fā)率；表中數(shù)據(jù)以中位數(shù)和四分位數(shù)間距形式表示；與同組產(chǎn)后3～6、12～24個(gè)月分別比較，aP<0.05；與同組產(chǎn)后除≤3個(gè)月外其他時(shí)間點(diǎn)分別比較，bP<0.05；與同組6～9個(gè)月比較，cP<0.01；與同組3～6個(gè)月比較，dP<0.05

和MS患者妊娠期復(fù)發(fā)率〔1.45%(2/138)比1.53%(4/261)，P=1.000〕、產(chǎn)后2年內(nèi)疾病發(fā)生率〔31.15%(19/61)比26.47%(18/68)；χ2=0.344，P=0.558〕與產(chǎn)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)率〔21.74%(30/138)比18.77%(49/261)；χ2=0.500，P=0.480〕比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2產(chǎn)后2年內(nèi)各階段ARR比較NMOSD組產(chǎn)后不同階段ARR比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，產(chǎn)后≤3個(gè)月ARR最高，與3～6個(gè)月(P=0.015)、12～24個(gè)月(P=0.006)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，產(chǎn)后0～12個(gè)月ARR顯著高于產(chǎn)后3～6個(gè)月(P=0.002)、產(chǎn)后6～9個(gè)月(P=0.009)、產(chǎn)后9～12個(gè)月(P=0.012)及產(chǎn)后12～24個(gè)月(P=0.001)。MS組產(chǎn)后不同階段ARR比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，產(chǎn)后9～12月ARR高于產(chǎn)后6～9個(gè)月ARR(P=0.005)，產(chǎn)后第1年ARR顯著高于3～6個(gè)月及6～9個(gè)月(P=0.016、P=0.000)，但與產(chǎn)后第2年ARR相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.069)。NMOSD患者產(chǎn)后0～3個(gè)月及6～9個(gè)月ARR均高于MS組(P<0.05)。具體結(jié)果見(jiàn)表3。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期NMOSD患者發(fā)生率高于MS患者。NMOSD是由體液免疫介導(dǎo)的CNS脫髓鞘疾病，其特異性抗體AQP4-IgG與靶抗原AQP4發(fā)生特異性結(jié)合，在補(bǔ)體參與下誘發(fā)神經(jīng)炎性反應(yīng)與髓鞘脫失，T輔助細(xì)胞(Th)2細(xì)胞可輔助B細(xì)胞分化為抗體分泌細(xì)胞，參與體液免疫，在NMOSD致病中發(fā)揮作用[7]。而MS是由Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫性疾病，其發(fā)病與Th1細(xì)胞分泌的促炎性細(xì)胞因子增多和Th2細(xì)胞分泌的抗炎性細(xì)胞因子減少而造成Th1/Th2的平衡失調(diào)有關(guān)[8]。妊娠期間，母體雌激素、黃體酮及糖皮質(zhì)激素水平升高，可促進(jìn)介導(dǎo)細(xì)胞免疫的Th1型細(xì)胞因子如干擾素(interferon，IFN)-γ、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1、IL-2、IL-12及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α下降，而介導(dǎo)體液免疫的Th2型細(xì)胞因子如IL-4、IL-5、 IL-6、IL-10等升高[8]。妊娠期Th1/Th2細(xì)胞因子轉(zhuǎn)移可能是導(dǎo)致NMOSD發(fā)病率高于MS的原因之一。但需要注意的是，本研究結(jié)果顯示NMOSD與MS妊娠期發(fā)生率均較低(6.56%和0)，二者妊娠期復(fù)發(fā)率亦偏低且無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(1.45%和1.53%)，提示妊娠期間雖然母體Th1/Th2細(xì)胞因子轉(zhuǎn)移可能對(duì)NMOSD、MS的發(fā)生有著不同影響，但其他因素如顯著升高的雌激素、孕激素、睪酮等性激素以及糖皮質(zhì)激素等可能會(huì)通過(guò)抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用降低疾病發(fā)生[9]，盡管其具體機(jī)制尚不明確。

胎兒從胎盤(pán)娩出至產(chǎn)婦全身各器官除乳腺外恢復(fù)或接近正常妊娠前狀態(tài)，包括形態(tài)與功能，這一階段稱(chēng)為產(chǎn)褥期，一般規(guī)定為6周。產(chǎn)后1周，產(chǎn)婦血清中雌激素、孕激素恢復(fù)至孕前水平，腎上腺皮質(zhì)功能分娩后4 d即可降至正常，自然殺傷細(xì)胞(NK)活性增加。本研究結(jié)果顯示NMOSD與MS患者產(chǎn)后2年內(nèi)發(fā)病率與復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在產(chǎn)后不同階段ARR存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。NMOSD患者在產(chǎn)后3個(gè)月ARR最高，明顯高于產(chǎn)后2年內(nèi)其他階段。這與國(guó)外報(bào)道結(jié)果一致[10-12]。妊娠期間Th1型細(xì)胞因子下降、Th2型細(xì)胞因子升高，產(chǎn)后MS患者免疫恢復(fù)至孕前水平，逆轉(zhuǎn)以上變化，因而出現(xiàn)產(chǎn)后ARR增高。有研究發(fā)現(xiàn)[13]，MS患者體內(nèi)的炎性細(xì)胞因子TNF-α誘導(dǎo)蛋白3、細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(suppressor of cytokine signaling，SOCS)2等的基因于妊娠期表達(dá)和健康對(duì)照相似，產(chǎn)后卻明顯升高。本研究發(fā)現(xiàn)，MS患者產(chǎn)后第1年中9～12個(gè)月ARR最高，第1年ARR與第 2年ARR無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；另外，NMOSD產(chǎn)后≤3個(gè)月、6～9月ARR均顯著高于MS組，但產(chǎn)后第1年ARR及產(chǎn)后第2年ARR比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于NMOSD與MS妊娠期與產(chǎn)后性激素與細(xì)胞因子水平的對(duì)比研究較少，導(dǎo)致兩者在妊娠期及產(chǎn)后不同階段ARR差異的原因有待進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，與MS患者相比，NMOSD的發(fā)病及復(fù)發(fā)與妊娠分娩關(guān)系更為密切，雖然二者產(chǎn)后發(fā)病率及復(fù)發(fā)率均較高，但不同階段ARR存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示兩者的致病機(jī)制不同，為明確NMOSD與MS孕期及產(chǎn)后治療重點(diǎn)與時(shí)機(jī)選擇提供部分依據(jù)。由于本研究樣本量較小，且未對(duì)NMOSD與MS患者妊娠前后及產(chǎn)后的免疫抑制治療對(duì)疾病復(fù)發(fā)率的影響進(jìn)行進(jìn)一步分析，因此，有關(guān)MS和NMOSD患者發(fā)病及復(fù)發(fā)與妊娠間的確切關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。

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