楚善霞 天津市東麗醫(yī)院腎內(nèi)科 （天津 300300）

內(nèi)容提要： 多發(fā)性骨髓瘤腎病指的是漿細(xì)胞惡性增生性疾病，可侵犯骨髓，引起溶骨性病變，臨床以骨痛、病理性骨折、出血傾向、反復(fù)感染、免疫球蛋白異常等為臨床體征的腎功能損害。高截留量血液透析（HCO-HD）是臨床新型血液透析技術(shù)，具有較好清除相對分子質(zhì)量65000的物質(zhì)。文章總結(jié)HCO-HD膜的特性與臨床應(yīng)用、多發(fā)性骨髓瘤腎病的病理機(jī)制及HCO-HD在多發(fā)性骨髓瘤腎病中的應(yīng)用等現(xiàn)狀，并以此展開分析，為臨床提供參考。

多發(fā)性骨髓瘤腎病的病因在現(xiàn)階段仍未完全闡明，在動物實(shí)驗(yàn)、臨床觀察等研究中表明可能與病毒感染、電離輻射、遺傳因素、慢性抗原刺激等因素正相關(guān)[1]。除此外，近年來臨床中發(fā)現(xiàn)C-myc基因重組、部分高水平H-ras基因蛋白產(chǎn)物淋巴因子，其中特別是白介素-6分泌的調(diào)節(jié)異常等直接或間接參與到本病的發(fā)生。本病的治療中強(qiáng)調(diào)早期、有效地清除管型腎病的致病因素，以此改善患者腎功能及預(yù)后。高截留量血液透析（High Cut-Off Hemodialysis，HCO-HD）是一種近年來臨床新型研制的血液凈化治療技術(shù)，特別在清除大分子中優(yōu)勢突出[2,3]。本文就當(dāng)前多發(fā)性骨髓瘤腎病、HCOHD的基本現(xiàn)狀，及HCO-HD在多發(fā)性骨髓瘤腎病的治療應(yīng)用展開分析，以期為臨床業(yè)內(nèi)同行提供參考。

1.多發(fā)性骨髓瘤腎病

1.1 多發(fā)性骨髓瘤腎病的基本概念

多發(fā)性骨髓瘤腎病以骨髓漿細(xì)胞為原發(fā)部位，引起該細(xì)胞異常增生。本病起病徐緩，早期可數(shù)月至數(shù)年無癥狀，僅可見貧血、骨痛、低熱、出血、感染、腎功能不全，隨著病情進(jìn)展，可出現(xiàn)髓組織浸潤、M球蛋白比例異常增高，從而導(dǎo)致肝脾淋巴結(jié)腫大、反復(fù)感染、出血、高粘綜合征致腎功能衰竭。骨髓瘤腎病是本病的主要、嚴(yán)重并發(fā)癥，超過50%多發(fā)性骨髓瘤腎病患者均以腎損害為臨床首發(fā)癥狀表現(xiàn)，其中包括管型腎病、輕重鏈沉積病、免疫球蛋白輕鏈型腎淀粉樣變性病等[4]。就臨床確診患者中，超過30%患者存在血肌酐水平異常升高，其中超過10%患者需接受透析治療。

1.2 多發(fā)性骨髓瘤腎病的致病因素

依據(jù)血漿細(xì)胞生成率、腎臟的清除率決定，在正常人體中以天為單位，F(xiàn)LC產(chǎn)生的水平在500mg左右，但若在近曲小管被腎臟清除或代謝后，常見出現(xiàn)2～6h的半衰期。在多發(fā)性骨髓瘤腎病中，F(xiàn)LC表現(xiàn)的過渡生成已然超出近曲小管重吸收的限制量，由此可進(jìn)入遠(yuǎn)端小管，對細(xì)胞造成直接損傷，形成管型，此時(shí)腎功能的惡化可進(jìn)一步導(dǎo)致FLC清除半衰期延長，引起疾病的發(fā)生與進(jìn)展[5]。

1.3 多發(fā)性骨髓瘤腎病預(yù)后

多發(fā)性骨髓瘤腎病隨著近年來臨床研究的不斷進(jìn)展，特別在近期透析治療多發(fā)性骨髓瘤腎病的報(bào)道中，出現(xiàn)患者腎功能恢復(fù)較差的情況。其中部分需持續(xù)接受透析治療者，其平均生存期均不足1年，較之多發(fā)性骨髓瘤腎病患者平均生存期44個(gè)月低。在近期的一項(xiàng)報(bào)道中數(shù)據(jù)顯示，通過對30例多發(fā)性骨髓瘤腎病患者檢測，其腎小球?yàn)V過率平均估算值在9.0mL/min，由于腎功能不一，其生存率同樣存在差異性，其中腎功能恢復(fù)者，其生存期在42個(gè)月左右，而長期接受透析者其平均生存期在8.0個(gè)月[6]。因此，多發(fā)性骨髓瘤腎病的預(yù)后應(yīng)強(qiáng)調(diào)臨床積極治療，將焦點(diǎn)更多重視在化療藥物與其他輔助治療的合理選擇中。

2.HCO-HD膜

2.1 HCO-HD膜特性

在健康人體中，其腎小球?yàn)V過膜主要通過相對分子質(zhì)量65000物質(zhì)。在近年來高通量透析膜對于分子截留量15000～20000的研究中顯示，此類膜主要通過對β2微量蛋白清除，減少透析相關(guān)性淀粉樣變的產(chǎn)生。但同時(shí)也指出，高通量透析膜對于其中大分子量物質(zhì)清除效果不足，典型如炎性介質(zhì)等，而此類毒素潴留可引起免疫應(yīng)答機(jī)制的損傷與內(nèi)皮功能的損害[7]。高通量透析膜可有效清除相對分子質(zhì)量65000物質(zhì)HCO-HD膜，受到了臨床廣泛關(guān)注。雖然現(xiàn)階段對于HCO-HD膜并未確切定義，但公認(rèn)指的是膜孔徑0.008～0.01μm透析膜，是高通量膜孔徑（0.003～0.006μm）3倍左右，隨著膜孔徑的進(jìn)一步增加，導(dǎo)致HCO-HD膜體外截留量達(dá)到了相對分子質(zhì)量100000，血液中則達(dá)到了50000～60000左右。雖然高截留量孔徑不同，但分子截留量偏大的膜可存在“尾巴效應(yīng)”，也就是類似白蛋白之類的必要蛋白異常丟失?，F(xiàn)階段臨床研究偏多的HCP膜主要為1100透析膜，孔徑在0.008μm左右，膜超濾系數(shù)在33mL/（mmHg·m2），篩選系數(shù)肌紅蛋白0.9、β2微球蛋白1.0、白蛋白0.1。為便于大分子物質(zhì)的清除，臨床也研制出更大HCO-HD膜，即HCO-HD 2100型透析膜，可對相對分子質(zhì)量45000物質(zhì)予以清除，膜孔徑在0.01μm左右[8]。

2.2 HCO-HD膜應(yīng)用

HCO-HD膜在臨床中可用于諸多疾病，如：①橫紋肌溶解綜合征：該病指的是一系列影響橫紋肌細(xì)胞膜、膜通道、膜能量供應(yīng)的遺傳性、獲得性疾病引起的橫紋肌損傷，對細(xì)胞膜完整性造成改變，包括肌紅蛋白、小分子物質(zhì)、肌酸激酶等在內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)容物丟失，且患者多與急性腎功能衰竭、代謝紊亂合并。HCO-HD膜在治療本病中，可有效、快速清除患者循環(huán)中肌紅蛋白水平，清除率超過44mL/min，相較于高通量透析膜而言，明顯更高。在近期的一項(xiàng)回顧性研究中指出，早期（確診24h內(nèi)）展開HCO-HD膜完成血液透析治療，有助于降低患者并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)與病死率；②膿毒癥：多由感染因素所致的全身炎癥反應(yīng)綜合征，其中病情嚴(yán)重者可導(dǎo)致器官功能的障礙與循環(huán)障礙，多見于嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克、感染、燒傷、外科手術(shù)等常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥。在既往也有研究證實(shí)了尿毒癥是引起急性腎損傷患者預(yù)后、病死的主要危險(xiǎn)因素。通過HCO-HD膜治療可有效清除炎性因子，包括白介素6、8；③骨髓瘤腎?。荷鲜鲆苑治隽吮静〉募膊〔C(jī)，采用HCO-HD聯(lián)合化療方案，在臨床中反應(yīng)，可有效降低患者血清FLC水平，進(jìn)一步促進(jìn)其腎功能改善，減少患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。

3.多發(fā)性骨髓瘤腎病的HCO-HD治療

FLC是引起多發(fā)性骨髓瘤腎病的主要致病因素，但此蛋白在人體血管中分布較廣，但從血漿置換予以FLC的清除，無法獲得滿意效果。在有關(guān)報(bào)道中反應(yīng)，通過一次短時(shí)間治療，F(xiàn)LC進(jìn)而從血管外間隙轉(zhuǎn)移至血管內(nèi)間隙，雖在治療早期獲得一定程度的改善，但治療后不久便可恢復(fù)到無治療前水平，這邊導(dǎo)致血漿置換對FLC的清除造成限制[9]。針對此，也有研究證實(shí)了，隨著HCO-HD治療時(shí)間的延長，對于血管外間隙轉(zhuǎn)移到血管內(nèi)間隙FLC清除效果更佳，如HCO-HD膜2100對于患者體內(nèi)FLCκ鏈清除率超過97%，對于l鏈清除率超過95%。此外，值得注意的是，現(xiàn)階段關(guān)于HCO-HD對FLC清除效果的研究以小樣本居多，研究結(jié)果表明了HCOHD在治療骨髓瘤腎病中確有較好效果，包括恢復(fù)患者腎功能、清除FLC、提升其生存率，特別在配合化療治療中，療效更加突出。但國內(nèi)對此仍處于研究階段，投入臨床應(yīng)用案例較少，因此局限性頗高，對此仍需加大此方面的研究力度。

4.展望

HCO-HD是現(xiàn)代血液凈化領(lǐng)域重要研究成果，特別在大分子物質(zhì)清除中表現(xiàn)出可觀的效果，有望進(jìn)一步取代傳統(tǒng)PE體外清除FLC的重要方法?，F(xiàn)階段對于HCO-HD在骨髓瘤腎病的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚存在不足，但現(xiàn)有研究已然表明了HCO-HD配合化療利于恢復(fù)患者腎功能、延長患者生存時(shí)間、進(jìn)一步提升其生活質(zhì)量，因此這為HCO-HD在多發(fā)性骨髓瘤腎病的治療提供了可行性依據(jù)，對此望臨床重視，加大此方面的研究力度，以期為多發(fā)性骨髓瘤腎病患者提供更加安全、有效的治療。