徐遠新，李強

近年來，我國罹患糖尿病的人數(shù)與日俱增，糖尿病已逐漸成為危害我國居民健康的主要因素。糖尿病可引發(fā)心腦血管疾病、神經(jīng)病變、腎血管病變等，其中，心血管疾病已經(jīng)成為糖尿病患者死亡的主要原因之一［1］。作為動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的高危人群，糖尿病患者對既能降低血糖水平又能減少或不增加ASCVD患病風險的藥物的需求逐漸增加。腸促胰素類藥物的降糖效果顯著，尤其是在對胰島B細胞凋亡的抑制作用方面［2］。鑒于心肌細胞上存在胰高血糖素樣肽1受體（GLP-1R），腸促胰素類藥物可能對糖尿病患者的心血管疾病產(chǎn)生作用［3］。國內(nèi)外關于腸促胰素類藥物干預糖尿病患者ASCVD的研究較多，本文通過系統(tǒng)整理既往發(fā)表的國內(nèi)外文獻，對腸促胰素的結構與作用、腸促胰素對心臟功能影響的基礎研究、腸促胰素對心臟功能影響的臨床研究進行綜述，以期探討腸促胰素類藥物對糖尿病患者ASCVD的作用，為進一步研發(fā)既能降低血糖水平又起到保護心血管作用的藥物提供依據(jù)，最終改善糖尿病患者尤其是合并ASCVD患者的治療效果和預后。

1 腸促胰素的結構與作用

胰高血糖素樣肽1（GLP-1）屬于一種腸促胰素，是由大腸和小腸黏膜L細胞分泌的肽類激素，具有30個氨基酸，可通過與GLP-1R結合發(fā)揮重要生理功能。GLP-1不僅能促進胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌，還具有增加飽腹感、延緩胃排空時間、抑制β胰島細胞凋亡和促進增殖等作用，腸道中的GLP-1還可起到降低血脂的作用。但是，天然GLP-1的穩(wěn)定性較差，體內(nèi)二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase-Ⅳ，DPP-Ⅳ）可迅速使其失去活性，因而限制了其在臨床的廣泛應用。GLP-1R激動劑和DPP-Ⅳ抑制劑分別代表以腸促胰素為基礎治療藥物的2個不同類型，目前已上市的GLP-1R激動劑及其類似物有艾塞那肽、利拉魯肽、杜拉魯肽、利西拉來、索馬魯肽等；已上市的DPP-Ⅳ抑制劑有西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀及阿格列汀等［4］。GLP-1R廣泛分布于全身多種器官和組織，且研究者在心肌細胞上也發(fā)現(xiàn)了GLP-1R的存在，因此，GLP-1可能對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生作用。天然GLP-1在DPP-Ⅳ酶作用下可產(chǎn)生GLP-1（9-36），天然GLP-1通過調(diào)節(jié)GLP-1R或GLP-1（9-36）來達到調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的目的［3］。臨床已批準的GLP-1R激動劑絕大多數(shù)都是只通過經(jīng)典的GLP-1R途徑來產(chǎn)生生物學效應，并未通過減少GLP-1（9-36）來達到所需目的。而由DPP-Ⅳ抑制劑調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的機制則更加廣泛，包括提高GLP-1水平、降低代謝產(chǎn)物GLP-1（9-36）水平，并使心臟活性肽水平發(fā)生變化［3］。

2 腸促胰素對心臟功能影響的基礎研究

2.1 腸促胰素對心肌細胞的作用 研究表明，細胞內(nèi)硫氧還蛋白（Trx）可減少自由基生成，減少p38激酶介導的凋亡途徑，從而達到抗細胞凋亡的作用。高糖可引起蛋白的硝基化，使Trx的內(nèi)源性抑制蛋白硫氧還蛋白互作蛋白（TXNIP）表達明顯上調(diào)，導致Trx系統(tǒng)活性和功能下降，從而引起乳鼠的心肌細胞發(fā)生損傷，甚至凋亡。通過GLP-1的處理可使TXNIP下調(diào)，改善Trx活性，逆轉(zhuǎn)高糖引起的細胞凋亡［4］?；A研究證實，給心肌缺血的小鼠臨時口服1次西格列汀，可以促進其左心室舒張壓快速恢復。給發(fā)生心肌梗死的小鼠口服3 d或14 d西格列汀，檢測到小鼠血漿GLP-1水平增加，且梗死面積縮?。?］。

2.2 腸促胰素對心臟功能的影響 缺血再灌注損傷的動物模型研究顯示，使用艾塞那肽治療可以減少梗死面積并改善左心室收縮功能，同時增加胰島素水平［6］；對比另一項研究，利拉魯肽在冠狀動脈閉塞的豬模型中并沒有產(chǎn)生類似的結果［7］。盡管有動物實驗表明，GLP-1R的激活可瞬間使血壓升高，但長期使用此類藥物的2型糖尿病（T2DM）患者血壓有明顯的下降趨勢［8］。基礎研究證實，使用艾塞那肽進行12周治療后，小鼠的收縮壓明顯降低，且在進食高鹽食物后，收縮壓的增長速率明顯減慢。在給小鼠注射血管緊張素 Ⅱ2周后，使用艾塞那肽進行治療，收縮壓明顯減低［5］。但目前為止GLP-1R是否在腎小管上皮細胞中表達尚無定論［6-7］，GLP-1R激動劑可能修改血管緊張素Ⅱ在哺乳動物中誘導高血壓發(fā)生的信號通路。而給小鼠使用利拉魯肽，可引起心房鈉尿肽（ANP）分泌增加，導致收縮壓和舒張壓均降低［8］。

天然GLP-1作用于成年大鼠心肌細胞時可使三羧酸循環(huán)中的一磷酸腺苷（AMP）水平增加，但AMP水平與心肌收縮力并無耦聯(lián)關系。使用艾塞那肽治療的小鼠，心肌細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）磷酸化增加，可減少細胞凋亡［6］。天然GLP-1和耐降解的艾塞那肽都對心肌細胞有直接作用，但此作用是否通過經(jīng)典的GLP-1R途經(jīng)還有待進一步討論。而腸道中的GLP-1已被證實可降低餐后血清三酰甘油（TG）水平，且不受胃排空的影響。因此，GLP-1既可通過增加葡萄糖的利用來調(diào)節(jié)血糖，也可通過減少脂肪酸的運輸，改善左心室功能，達到調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)疾病的作用。同時，其對免疫細胞的直接作用，可以減少炎性反應，也可間接改善心肌代謝和心臟收縮功能［9］。GLP-1對交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）的直接作用可能有助于改善心率，GLP-1R被激活后可刺激下丘腦減輕食欲，也可刺激腎臟增加排尿，減輕體質(zhì)量，均有利于改善左心室功能［10］。

2.3 腸促胰素對內(nèi)皮細胞與血管平滑肌細胞作用 通過超聲顯像可看出，給大鼠注射GLP-1后，其血容量和血流量均明顯增加，GLP-1也可增加冠狀動脈血流量［8］。小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，天然GLP-1具有擴張血管的作用，但艾塞那肽并沒有此作用［7］。HATTORI等［10］使用利拉魯肽直接處理人臍靜脈內(nèi)皮細胞（每次藥量0.1～100 mg/L，每5 h給藥1次）可增加內(nèi)皮一氧化氮（NO）合酶磷酸化，并使NO的產(chǎn)生增加，從而調(diào)節(jié)心肌收縮力和心率，抑制心肌梗死后心室重塑并對心肌缺血再灌注損傷有保護作用，通過降低腎上腺素所引起的心肌收縮從而起到降低心力衰竭發(fā)生率的作用。使用GLP-1（每次藥量0.03～0.3 nmol/L，每4 h給藥1次）可以減少氧化反應，并且減少相關信使RNA（mRNA）在人臍靜脈內(nèi)皮細胞中的表達。利拉魯肽可增加NO的生成，降低腫瘤壞死因子-α誘導核因子-κB的激活，減少炎性基因如血管細胞黏附分子1和單核細胞趨化蛋白1基因在臍靜脈內(nèi)皮細胞的表達［11］。與艾塞那肽相比，GLP-1（9-36）可改變主動脈內(nèi)皮細胞活性，臨床使用的抗降解GLP-1R激動劑均不直接影響細胞的內(nèi)皮功能［12］。天然GLP-1主要是通過GLP-1（9-36）或其代謝產(chǎn)物GLP-1（28-36）來激活內(nèi)皮細胞的信號轉(zhuǎn)導通路［13］。血管平滑肌細胞作為GLP-1的直接目標，利拉魯肽可以減少低密度脂蛋白（LDL）的氧化，在人主動脈平滑肌細胞中誘導線粒體活性氧的產(chǎn)生。因此，GLP-1通過血管中的GLP-1R作用間接地對心肌進行保護，可通過影響交感神經(jīng)興奮性改變心率，通過改變腎血流量達到改善左心室功能的目的［4］。

2.4 腸促胰素對葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT-4）表達的影響糖耐量減低階段已存在胰島素敏感性下降及胰島素抵抗，同時存在心肌組織GLUT-4表達下降，從而導致葡萄糖在心肌組織的攝取出現(xiàn)障礙。缺血再灌注后心肌細胞GLUT-4 mRNA表達明顯減少，當心肌組織GLUT-4表達下降時，會加劇機體的胰島素抵抗［8］。有研究表明，GLP-1R激動劑在降低血糖水平的同時可提高缺血再灌注后心肌細胞GLUT-4 mRNA的表達，增加大鼠心肌組織中GLUT-4的表達，增加胰島素敏感性，減少心肌缺血再灌注損傷［10］。

3 腸促胰素對心臟功能影響的臨床研究

3.1 腸促胰素對血壓的影響 GILL等［14］開展的研究顯示，給予T2DM患者艾塞那肽治療，5 μg/次，2次/d，連續(xù)治療12周后，患者血壓小幅度降低，24 h收縮壓平均降低3.5 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），體質(zhì)量下降1.8 kg，而長期（＞12個月）應用同等劑量該藥物的患者，其平均收縮壓每年可降低3.8～6.2 mm Hg［15］。在血壓基線值≥ 130 mm Hg 的患者中應用艾塞那肽治療第52周時，發(fā)現(xiàn)約有50%患者的血壓水平達到正常范圍［14］。BLONDE等［16］的研究表明，對314例超重患者給予艾塞那肽（10 μg/次，2次/d）的治療，第82周時也出現(xiàn)收縮壓和舒張壓明顯改善的情況。在應用利拉魯肽的臨床試驗中，ASTRUP等［17］選擇268例非糖尿病患者進行20周的治療，結果表明收縮壓平均降低 4.6 mm Hg。2014年杜蘭大學對755例T2DM患者給予每周注射1次的杜拉魯肽治療，研究表明患者收縮壓平均降低 2.8 mm Hg，心率增加 2.8 次 /min［18］。ELIXA研究表明，與安慰劑相比，利西拉來可明顯降低心臟病患者致死率，并可有效緩解不穩(wěn)定性心絞痛，但對血壓和心率方面并無明顯影響［18］。腸促胰素可通過激活GLP-1R使血管舒張，并促進ANP的分泌，起到降低血壓的效果［18］。綜上所述，GLP-1R激動劑具有降低收縮壓的效果是毋庸置疑的，但具體作用機制及其信號通路還有待進一步研究。

3.2 腸促胰素與心力衰竭

3.2.1 GlP-1與心力衰竭 LEADER研究顯示，利拉魯肽使糖尿病患者主要心血管不良事件發(fā)生率降低了13%，左心室射血分數(shù)（LVEF）≤40%的住院患者中發(fā)現(xiàn)利拉魯肽治療不增加既往發(fā)生心力衰竭患者的死亡內(nèi)附或因心力衰竭再次入院的風險，不增加氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平，且患者心率也無明顯上升［19］。SINGH等［20］針對索馬魯肽與糖尿病患者心血管不良事件開展的SUSAIN 6研究證實，每周應用1次GLP-1R激動劑索馬魯肽使患者主要心血管不良事件發(fā)生率降低了26%。LEADER研究中，安慰劑組胰島素用量是試驗組（給予T2DM患者利拉魯肽治療）的2倍，SUSAIN6試驗中安慰劑組胰島素用量是試驗組（給予T2DM患者索馬魯肽治療）的3倍，較高的胰島素用量在一定程度上解釋了安慰劑組患者發(fā)生心力衰竭、心血管疾病、腎功能衰竭甚至死亡的風險升高的原因［21］。

SOKOS等［22］的研究對象為12例美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級為Ⅲ/Ⅳ級的患者（其中8例糖尿病患者），給予患者輸注 GLP-1（2.5 pmol·kg-1·min-1），治療持續(xù) 5周，結果顯示患者LVEF、耗氧量及6 min步行距離均有明顯改善。HALBIRK等［23］以15例合并充血性心力衰竭的非T2DM患者為研究對象，給予患者連續(xù)48 h持續(xù)輸注GLP-1（0.7 pmol·kg-1·min-1），研究結果表明患者LVEF并無改善，且心率加快，舒張壓上升（3 mm Hg）。有研究表明，GLP-1在心房與血管平滑肌的作用可能與GLP-1（9-36）可改善冠狀動脈血流密切相關。但完整的GLP-1是否也可以通過血管平滑肌細胞GLP-1R來改變心臟收縮功能，心房中的GLP-1R對心力衰竭信號通路的影響均需進一步研究［8］。利拉魯肽治療還可使腦鈉肽（BNP）水平降低11.9%，超敏C反應蛋白水平下降 23.l%［6，20］。BRANDT等［24］證實了 DPP-Ⅳ能夠降解BNP，產(chǎn)生缺失氨基端的截短BNP分子，維格列汀能有效抑制BNP的降解，并且呈劑量依賴性，從而使心血管獲益。研究表明沙格列汀能明顯降低炎性標志物可溶性CD40（sCD40）的水平，可能與NO抑制了CD40的活性有關［20］。

3.2.2 DPP-Ⅳ抑制劑與心力衰竭 TECOS研究表明，西格列汀不增加糖尿病患者心血管不良事件發(fā)生率［25］。SAVORTIMI 53研究顯示，在參與試驗的16 492例受試者中，沙格列汀表現(xiàn)出了良好的降糖效果與增加心血管安全性的能力，但沙格列汀組因心力衰竭住院的患者明顯高于安慰劑組（3.5%比2.8%，P=0.007）［26］。針對阿格列汀與糖尿病患者心血管不良事件的EXAMINE研究顯示，阿格列汀對心血管事件的發(fā)生率并無明顯影響［27］。

綜上所述，對于合并心血管疾病或多重危險因素的T2DM患者而言，目前的循證醫(yī)學依據(jù)及數(shù)據(jù)薈萃分析表明，DPP-Ⅳ抑制劑不增加心血管風險。但長期應用DPP-Ⅳ抑制劑是否對心力衰竭有有益影響尚需進一步研究［28-31］。

3.3 腸促胰素與血脂水平 T2DM患者常伴有血脂代謝紊亂和胰島素抵抗，血脂水平異常、胰島素抵抗可損害動脈內(nèi)皮功能，并促進動脈粥樣硬化斑塊的形成與發(fā)展［20］。MEIER等［19］進行的針對利拉魯肽與糖尿病患者心血管疾病的LEADER研究證實，給予利拉魯肽治療26周后，患者LDL、總膽固醇（TC）、游離脂肪酸及TG水平均較前明顯下降，分別下降0.13、0.20、0.09、0.20 mmol/L。CT掃描進一步表明，利拉魯肽對體脂的減少主要體現(xiàn)為減少內(nèi)臟脂肪，內(nèi)臟脂肪的減少程度是皮下脂肪的2倍，提示利拉魯肽對心血管系統(tǒng)的潛在保護作用。MATIKAINEN等［32］研究認為，維格列汀能夠降低T2DM患者餐后TG水平，降低其發(fā)生心血管疾病的風險。TREMBLAY等［33］研究證明西格列汀能夠改善T2DM患者的脂蛋白水平。HORTON等［34］在對5 861例服用西格列汀治療的糖尿病患者進行回顧分析，發(fā)現(xiàn)這些患者的LDL、TC、TG水平均有不同程度的下降。

4 小結

綜上所述，腸促胰素類藥物可減少或不增加糖尿病患者心血管不良事件的發(fā)生風險，實驗室研究發(fā)現(xiàn)天然GLP-1與GLP-1R激動劑均有心肌保護作用，其作用機制有待深入研究，這些都可作為未來研究的方向［35-37］。隨著對糖尿病病理生理機制和腸促胰素生理作用研究的深入，已有臨床試驗表明，對于應用二甲雙胍及磺脲類促泌劑的患者，同時加用腸促胰素類藥物可降低其遠期心血管疾病發(fā)病風險，并對已患有心血管疾病人群的預后產(chǎn)生積極的影響［38］。GLP-1R激動劑和DPP-Ⅳ抑制劑作為一類基于腸促胰素機制的治療藥物，其全新的作用機制和可能的心血管保護作用可為糖尿病患者，特別是糖尿病合并ASCVD患者的臨床治療帶來新的希望。

作者貢獻：徐遠新進行文章的構思與設計、文獻/資料收集與整理、撰寫論文、成文并對文章負責；李強進行質(zhì)量控制與審校。

本文無利益沖突。