張 莉 方可薇 岳 茜 王 紅 楊漢豐 綜述 徐曉雪 審校

骨骼是晚期惡性腫瘤最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位之一，僅次于肺和肝[1]。據(jù)報(bào)道[2]，在多達(dá)60%～80%惡性腫瘤患者尸檢中發(fā)現(xiàn)了骨轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移瘤可產(chǎn)生嚴(yán)重的骨骼相關(guān)事件，如病理性骨折、脊髓壓迫和惡性高鈣血癥等，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量[3]。外科手術(shù)切除創(chuàng)傷大，不適用于全身情況差或不愿意行手術(shù)者；一部分特殊組織學(xué)類型的骨轉(zhuǎn)移瘤對(duì)放療并不敏感；相關(guān)藥物治療由于毒副作用大等缺點(diǎn)也不適用于所有骨轉(zhuǎn)移患者[4]。冷凍消融(Cryoablation，CA)治療對(duì)于抑制骨痛和減少骨轉(zhuǎn)移瘤相關(guān)的不良骨骼事件效果顯著，具有創(chuàng)傷小、療效佳、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，為骨轉(zhuǎn)移瘤的姑息治療提供了一種新的方法。現(xiàn)對(duì)CA在骨轉(zhuǎn)移瘤治療中的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 冷凍消融治療骨轉(zhuǎn)移瘤的基本原理

氬氦刀是目前最先進(jìn)的冷凍消融設(shè)備，利用氦氣和氬氣循環(huán)對(duì)病灶組織進(jìn)行快速冷凍和復(fù)溫，主要通過(guò)冷凍的破壞作用及腫瘤對(duì)低溫的敏感性來(lái)治療腫瘤[5]。其破壞機(jī)理主要包括物理、化學(xué)、血管效應(yīng)和抗腫瘤免疫反應(yīng)等。冷凍過(guò)程中細(xì)胞膜內(nèi)外產(chǎn)生滲透差異，促使細(xì)胞膜破裂；細(xì)胞內(nèi)冰晶形成導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性，發(fā)生凝固性壞死；術(shù)區(qū)血液凝固、微循環(huán)停滯，破壞細(xì)胞代謝[6]。此外，細(xì)胞凋亡也可能在低溫?fù)p傷中發(fā)揮作用。CA在骨轉(zhuǎn)移患者的癌痛管理中優(yōu)勢(shì)明顯，其主要機(jī)理包括[7]：(1)低溫可破壞骨膜的局部感覺(jué)神經(jīng)，抑制疼痛傳遞；(2)冷凍破壞腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)因子，抑制破骨細(xì)胞的活性；(3)消融治療后，腫瘤體積明顯縮小，對(duì)感覺(jué)神經(jīng)纖維的刺激減少。

2 冷凍消融治療骨轉(zhuǎn)移瘤的適應(yīng)癥和禁忌癥

骨轉(zhuǎn)移瘤的CA治療尚無(wú)統(tǒng)一指南，主要根據(jù)治療目的來(lái)選擇。以根治為目的[8-9]：(1)經(jīng)病理活檢明確診斷的骨轉(zhuǎn)移患者；(2)因全身情況差不適合手術(shù)或拒絕手術(shù)、治療后復(fù)發(fā)者；(3)病灶數(shù)目≤5個(gè)，病灶邊緣距脊髓、主要神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)至少1 cm。以姑息性治療為目的[7]：(1)有中重度疼痛，疼痛評(píng)分≥4；(2)位于中軸骨(脊柱或骨盆)的轉(zhuǎn)移灶，雖無(wú)明顯癥狀但骨質(zhì)破壞嚴(yán)重有骨折風(fēng)險(xiǎn)者；(3)經(jīng)放療或口服止痛藥等治療后效果不佳。

以下情況可視為CA治療的相對(duì)禁忌癥：(1)嚴(yán)重心、肝、腎等重要器官功能障礙、嚴(yán)重凝血功能障礙；(2)病灶累及空腔臟器或重要神經(jīng)；(3)預(yù)計(jì)生存時(shí)間小于3個(gè)月。

3 冷凍消融在骨轉(zhuǎn)移瘤治療中的應(yīng)用

3.1 冷凍消融單獨(dú)治療骨轉(zhuǎn)移瘤

經(jīng)皮穿刺冷凍消融因其微創(chuàng)、精準(zhǔn)、并發(fā)癥少的特點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于肝臟、腎臟及肺部等腫瘤的治療中，自20世紀(jì)60年代開(kāi)始用于骨轉(zhuǎn)移瘤的治療。Callstrom等[1]對(duì)61例骨轉(zhuǎn)移瘤患者的69個(gè)病灶進(jìn)行了CA治療，術(shù)后第1、4、8和24周的疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(Visual analogue scale，VAS)從術(shù)前7.1分別降至5.1分、4.0分、3.6分和1.4分，有83%(39/47)的患者減少了阿片類鎮(zhèn)痛藥的使用劑量。Adam等[10]報(bào)道了56例骨轉(zhuǎn)移瘤患者(78個(gè)病灶)行經(jīng)皮CA治療，術(shù)后1天、1周、1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月的疼痛數(shù)字評(píng)分(Numeric rating scale，NRS)中位數(shù)由術(shù)前8.0分別降至6.0分、5.0分、5.0分、4.5分和7.5分，其中6個(gè)月時(shí)只采集到7例患者的疼痛評(píng)分，4例單發(fā)轉(zhuǎn)移的患者均報(bào)告疼痛評(píng)分下降，而3例多發(fā)轉(zhuǎn)移者疼痛評(píng)分不變或有所增加；第3、6、12個(gè)月局部腫瘤控制率分別為90%(37/41)，86%(32/37)，79%(26/33)。Mcarthur等[11]回顧性分析16例骨轉(zhuǎn)移瘤行CA治療的資料，發(fā)現(xiàn)所有患者在術(shù)后1周內(nèi)疼痛均有改善，隨訪3個(gè)月內(nèi)局部腫瘤控制率為93.8%(15/16)。結(jié)果表明，CA是減輕骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛和實(shí)現(xiàn)腫瘤局部控制的快速、有效的方法。

3.2 冷凍消融聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療骨轉(zhuǎn)移瘤

唑來(lái)膦酸是目前唯一對(duì)所有類型惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移均有療效的雙膦酸鹽制劑，其鎮(zhèn)痛效果好、不良反應(yīng)輕，被廣泛應(yīng)用于臨床[12]。Fenqiang等[13]將84例骨轉(zhuǎn)移瘤患者隨機(jī)分為3組，分別接受CA聯(lián)合唑來(lái)膦酸、單純CA和單純唑來(lái)膦酸治療，結(jié)果顯示CA+唑來(lái)膦酸在第1～4周鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于單獨(dú)使用唑來(lái)膦酸治療，第12～24周疼痛緩解耐受性明顯優(yōu)于單純CA，研究表明單用CA對(duì)疼痛緩解的起效時(shí)間快，但唑來(lái)膦酸止痛維持時(shí)間長(zhǎng)，兩者聯(lián)合使用優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。侯蘇娟等[14]對(duì)24例惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者(共28處病灶)行經(jīng)皮CA序貫唑來(lái)膦酸治療，結(jié)果顯示術(shù)后第3天、序貫唑來(lái)膦酸治療后第2周和第12周的NRS由術(shù)前7.70分別降至3.29分、2.54分和2.17分，治療后12周觀察期內(nèi)22例患者疼痛不同程度減輕，疼痛緩解有效率達(dá)到了91.67%，6個(gè)月后CT評(píng)價(jià)腫瘤局部控制率為87.5%。CA聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療骨轉(zhuǎn)移疼痛療效確切，具有良好的耐受性和安全性，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生，可明顯提高患者的生存質(zhì)量。

3.3 冷凍消融聯(lián)合骨水泥治療骨轉(zhuǎn)移瘤

骨水泥成形術(shù)是利用骨水泥硬化過(guò)程中聚合反應(yīng)產(chǎn)生熱能及非聚合單體的化學(xué)毒性作用殺死腫瘤細(xì)胞、迅速緩解疼痛，同時(shí)增加消融區(qū)域骨質(zhì)強(qiáng)度，減少病理性骨折的發(fā)生。對(duì)于易出血的富血供轉(zhuǎn)移瘤，注入骨水泥還能起到凝血和栓塞的作用[15]。Coupal等[16]對(duì)48例骨盆轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行了CA聯(lián)合骨水泥成形術(shù)治療，術(shù)后24 h平均疼痛評(píng)分從術(shù)前7.9分降至1.2分，隨訪1～9周(平均4.1周)疼痛緩解持久有效。Masala等[17]回顧性分析了46例單純椎體轉(zhuǎn)移的患者，其中23例行單純椎體成形術(shù)(Vertebroplasty，VT)，23例行CA+VT(Cryoablation and vertebroplasty，CVT)，兩組患者治療前VAS與Oswestry功能障礙指數(shù)(Oswestrydisability index，ODI)評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，VT組與CVT組術(shù)前、術(shù)后第1周、1、3、6個(gè)月的VAS分別為8.2vs. 8.6、4.2vs. 2.9、3.8vs. 2.5、3.8vs. 2.2、4.2vs. 2.1，術(shù)后第3、6個(gè)月的ODI分別由術(shù)前59.52vs. 60.65降至38.56vs. 25.60、40.65vs. 22.43，結(jié)果表明CVT在減輕椎體轉(zhuǎn)移患者的疼痛、提高生活質(zhì)量方面明顯優(yōu)于單純VT。Castaneda等[18]報(bào)道了33例骨轉(zhuǎn)移患者行CA+骨水泥成形術(shù)，82%的患者術(shù)后疼痛明顯減輕，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生。唐田等[19]對(duì)32例椎體轉(zhuǎn)移瘤患者行CA加骨水泥注入椎體成形術(shù)，發(fā)現(xiàn)所有患者術(shù)后1周和術(shù)后1、3、6、12個(gè)月的VAS均低于術(shù)前，認(rèn)為對(duì)于椎旁形成軟組織腫塊的多個(gè)椎體的骨轉(zhuǎn)移瘤的治療，單一的骨水泥注射作用甚微，聯(lián)合氬氦刀冷凍消融能夠消融椎旁腫瘤，對(duì)多椎體轉(zhuǎn)移瘤的減瘤治療、緩解鄰近脊髓和神經(jīng)的受壓有顯著的療效。

3.4 冷凍消融聯(lián)合放療治療骨轉(zhuǎn)移瘤

外照射仍然是治療骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛的標(biāo)準(zhǔn)療法，但仍有多達(dá)30%的病人鎮(zhèn)痛不良，疼痛緩解的時(shí)間通常會(huì)延遲到治療后4～12周，并且時(shí)間相對(duì)短暫，有相當(dāng)?shù)牟∪藭?huì)復(fù)發(fā)[20]。CA可反復(fù)應(yīng)用，患者術(shù)中痛苦少，住院天數(shù)少，術(shù)后疼痛迅速緩解，并可通過(guò)消融增強(qiáng)全身抗腫瘤免疫反應(yīng)，與放療聯(lián)合應(yīng)用可彌補(bǔ)其缺點(diǎn)[21]。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于CA聯(lián)合外照射治療骨轉(zhuǎn)移瘤的報(bào)道還較少。Mario等[22]對(duì)175例骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行了研究，其中25例接受CA+放射治療，25例單純CA治療，125例單純放射治療，隨訪12周后，腫瘤完全緩解率分別為72%、32%和11.2%，各組中分別有76%、36%和13.6%的患者治療后無(wú)需再使用止痛藥。該研究發(fā)現(xiàn)CA序貫放療能增強(qiáng)對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤的局部控制和疼痛緩解，為準(zhǔn)確評(píng)價(jià)此聯(lián)合療法的臨床療效和安全性，仍需要長(zhǎng)期隨訪的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究。

3.5 冷凍消融與射頻消融治療骨轉(zhuǎn)移瘤的對(duì)比

近年來(lái)，影像引導(dǎo)下經(jīng)皮消融技術(shù)不斷發(fā)展，在骨轉(zhuǎn)移瘤治療中的地位日益突顯，包括基于熱療原理的消融技術(shù)(射頻消融(Radiofrequency ablation，RFA)、微波消融、高強(qiáng)度聚焦超聲和激光消融等)和基于冷凍原理的消融技術(shù)(冷凍消融)，RFA是目前研究最多的微創(chuàng)消融方法[23]。國(guó)外有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)CA與RFA治療對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛緩解方面無(wú)明顯差異，認(rèn)為CA的缺點(diǎn)之一是手術(shù)時(shí)間較RFA稍長(zhǎng)，但RFA無(wú)法在影像系統(tǒng)下觀察到消融邊緣，對(duì)于臨近關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的骨轉(zhuǎn)移病灶可能會(huì)導(dǎo)致消融不全[7]。Thacker等[24]對(duì)58例骨轉(zhuǎn)移瘤患者行CA(36例)或RFA(22例)治療，發(fā)現(xiàn)CA較RFA能顯著減少患者止痛藥使用劑量并縮短住院時(shí)間。此外，CA較RFA還具有如下優(yōu)勢(shì)：(1)冰是一種天然的麻醉劑，可在局麻下進(jìn)行手術(shù)，避免了因全身麻醉帶來(lái)的危險(xiǎn)[25]；(2)CT和MRI能夠清晰的顯示消融區(qū)，對(duì)消融過(guò)程進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控，可確保冰球完全覆蓋病灶邊緣，并觀察到鄰近重要組織結(jié)構(gòu)的情況，保證手術(shù)的安全性和有效性[26]；(3)由于骨轉(zhuǎn)移瘤的高阻抗水平，射頻對(duì)骨的穿透性較弱，而冰能深入骨中，因此冷凍在治療硬化性骨轉(zhuǎn)移瘤方面可能更具優(yōu)勢(shì)[27]。

4 冷凍消融治療骨轉(zhuǎn)移瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥及其防治

經(jīng)皮冷凍消融治療骨轉(zhuǎn)移瘤常見(jiàn)并發(fā)癥包括血壓升高、穿刺部位出血、發(fā)熱、皮膚凍傷及骨折等。其他少見(jiàn)并發(fā)癥包括術(shù)中冷休克、神經(jīng)損傷、骨髓炎、短暫性神經(jīng)麻痹等。血壓升高與患者精神緊張、對(duì)治療焦慮恐懼有關(guān)，術(shù)中冷凍應(yīng)激反應(yīng)也可導(dǎo)致血壓短期反應(yīng)性增高。出血原因多為穿刺時(shí)誤傷大血管、冷凍過(guò)程中損傷血管壁和患者凝血機(jī)制障礙等，與操作者的熟練程度、進(jìn)針次數(shù)、穿刺針與穿刺點(diǎn)骨膜切線位的銳角度等因素有關(guān)[28]。大面積的消融、壞死組織吸收是引起發(fā)熱的主要原因，若體溫持續(xù)過(guò)高不降，應(yīng)注意是否有感染。皮膚凍傷多為術(shù)中使用氬氦刀過(guò)程中與皮膚表面接觸所致，此外，骨轉(zhuǎn)移瘤若位置表淺，會(huì)增加皮膚凍傷的風(fēng)險(xiǎn)[29]。操作者謹(jǐn)慎操作，在患者皮膚表面涂敷溫鹽水或?qū)o(wú)菌熱水袋貼于皮膚，并在體下鋪恒溫毯等可有效防止皮膚凍傷及體溫過(guò)低。大面積的消融增加了骨折的風(fēng)險(xiǎn)，特別是伴有周圍軟組織受侵的承重關(guān)節(jié)，聯(lián)合骨水泥注入可有效降低骨折發(fā)生率。對(duì)脊柱轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行消融時(shí)，可在硬膜外或神經(jīng)孔內(nèi)注射CO2或溫?zé)岬?%葡萄糖水對(duì)神經(jīng)進(jìn)行防護(hù)[27]。通過(guò)在病灶周圍注射無(wú)菌CO2或生理鹽水等一系列人工腹水/氣腹技術(shù)，可將重要結(jié)構(gòu)(如腸道等)擠開(kāi)術(shù)區(qū)。

5 小結(jié)與展望

越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)外研究表明冷凍消融治療骨轉(zhuǎn)移瘤安全有效，對(duì)疼痛緩解和腫瘤局部控制療效確切，能顯著提高患者生活質(zhì)量。隨著冷凍消融技術(shù)與影像學(xué)技術(shù)的結(jié)合，經(jīng)皮冷凍消融治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移將會(huì)更加廣泛的應(yīng)用于臨床。但惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移作為一種全身性疾病，由于周圍侵犯、腫瘤類型的多樣性，單靠一種治療方法是行不通的，應(yīng)根據(jù)轉(zhuǎn)移灶具體情況及患者身體的耐受程度等選擇冷凍消融與其他療法綜合治療。相信經(jīng)過(guò)不斷的嘗試、改進(jìn)，冷凍消融有望成為骨轉(zhuǎn)移瘤治療的強(qiáng)有力手段。