孫祖剛 王 哲 陳懷安 劉 碩 綜述 苗文隆 審校

慢性炎癥已被認為是癌癥的標志之一。惡性腫瘤的炎癥微環(huán)境與癌癥的預防、治療之間有著密切的關系[1]。膀胱癌(BCa)的發(fā)病率逐年上升，是我國泌尿系統(tǒng)最常見的腫瘤，約占全部惡性腫瘤的3.5%。許多危險因素可導致膀胱癌的發(fā)生、進展，包括吸煙、大量飲酒、職業(yè)暴露及芳香胺類代謝物。除了這些危險因素之外，慢性炎癥最近也被確定為膀胱癌的另一個危險因素。長期的炎性微環(huán)境可導致癌性變化，對膀胱癌細胞增殖、血管生成、侵襲轉(zhuǎn)移具有多重促進作用[2]。另外膀胱癌具有高復發(fā)率的特點，凡保留膀胱的各種手術治療后，約50%的患者在兩年內(nèi)腫瘤可復發(fā)，故術后需輔助性藥物治療，降低其復發(fā)與進展，目前可選擇的化療藥物不多，且相對應用史較長，效果不佳，近期免疫治療研究不斷深入，有望成為膀胱癌治療的重要手段。故本文就誘發(fā)膀胱癌的常見慢性炎癥因素和基于免疫炎癥的相關免疫治療藥物做一簡述。

1 常見慢性炎癥誘發(fā)因素

1.1 感染因素

1.1.1 尿路感染 尿路感染(UTIs)是最常見的泌尿系統(tǒng)疾病之一，約有80%的UTIs在女性中發(fā)生，40%～50%的女性在其一生中至少有一次癥狀性感染。約85%的UTIs由大腸桿菌引起。研究顯示UTIs和BCa風險增加之間有明顯的相關性。UTIs患者不僅增加了BCa的風險，而且也與男性和女性的BCa預后不良有關，女性UTIs的臨床表現(xiàn)可能對BCa的診斷時間、病理和生存期產(chǎn)生不利影響[3]。但Jiang等[4]曾報道，具有UTIs病史反而會使女性患BCa風險降低。涉及這一結果的可能機制是用于治療膀胱感染的抗生素對BCa細胞的細胞毒性。近期Vermeulen等[5]研究顯示UTIs與患BCa風險之間呈正相關。而那些有UTIs病史的女性，用抗生素治療可降低患BCa的風險，但這一結論未得到很好驗證。綜上，我們可以看出尿路感染是BCa發(fā)生的危險因素，而積極的正規(guī)抗菌藥物治療可能降低其風險，尤其對于女性患者更為重要。

1.1.2 血吸蟲病 在非洲和中東流行的埃及血吸蟲病(S.haematobium)，是血吸蟲寄生于人體引起的慢性感染。研究顯示血吸蟲感染與膀胱癌發(fā)病率增加有關，尤其是膀胱鱗狀細胞癌[6]。Botelho等[7]曾用日本血吸蟲相關抗原滴注小鼠正常尿路上皮，觀察發(fā)現(xiàn)血吸蟲抗原能誘導尿路上皮不典型增生與炎癥反應。其可能機制是：(1)血吸蟲通過增強C-kit表達或K-ras基因的突變，導致癌變[8]；(2)血吸蟲病中環(huán)氧化酶-2(COX-2)的核定位能夠上調(diào)Oct3/4的表達從而參與膀胱癌細胞分化、增殖[9]；(3)血吸蟲感染期間，p53信號傳導似乎以性別特異性方式影響尿路上皮的穩(wěn)態(tài)，導致尿路上皮癌變[10]?？梢娧x病確實能導致膀胱癌的發(fā)生、發(fā)展，但其機制有待進一步研究。

1.1.3 人類乳頭狀瘤病毒(HPV) HPV感染已被認為是諸如宮頸癌、肛門生殖器癌和非黑素瘤皮膚癌等癌癥的危險因素。但HPV是否能在BCa的發(fā)病機制中起作用尚未得到很好的闡明。已有研究提示二者的關系，Li等[11]通過Meta分析得出，HPV的感染會明顯增加患BCa的風險。而Offutt-Powell等[12]通過Meta分析顯示HPV在BCa中發(fā)揮著有限的生物學作用。對于無吸煙史的HPV感染者，有研究表明HPV感染可能會導致膀胱鱗狀上皮化生而致癌變[13]。對于早期患宮頸癌的女性，Shigehara等[14]發(fā)現(xiàn)高危型HPV感染可能在BCa的發(fā)生、發(fā)展中起一定的作用。對于擴增和過度表達BCL2L1基因的部分人群，感染HPV可能在尿路上皮癌的發(fā)生中起重要作用[15]。其中與膀胱癌的發(fā)生、發(fā)展關聯(lián)最為密切的是HPV16/18型，但其作用機制尚不肯定[16]。綜上，盡管大量的研究表明HPV與BCa的發(fā)生、發(fā)展存在一定關聯(lián)，但這還遠遠沒有定論，尚存在一定爭議，需要大樣本臨床病例進一步研究。值得我們注意的是，若感染了HPV，應早期治療，可能會減少癌變幾率。

1.2 慢性的化學和機械刺激

一些慢性尿路刺激也是BCa的危險因素。當膀胱黏膜長期受到慢性刺激會至慢性炎癥反應，誘導尿路上皮產(chǎn)生細胞增殖，導致許多病理改變，如異型增生、化生、原位癌，最終導致浸潤癌[17]。如長期存在膀胱結石、石蠟顆粒、玻璃珠和鋸末等異物已被證明可誘發(fā)泌尿系統(tǒng)尿路上皮癌變[18]。在老年男性患者中慢性留置尿管(CIDCs)也被認為是BCa發(fā)生、發(fā)展的危險因素[19]。另外臨床上對于先天性膀胱異?；颊咝邪螂讛U大成形術是金標準治療方法。但術后是否能誘發(fā)膀胱癌尚存在爭議，一些早期的研究表明，通過手術擴大膀胱的患者患BCa風險增加[20]。而Higuchi等[21]研究發(fā)現(xiàn)膀胱擴大似乎不是BCa發(fā)展的獨立危險因素。故為進一步弄清楚膀胱擴大術和BCa形成之間的關系，未來大規(guī)模多中心協(xié)作研究是必要的。

2 基于炎癥免疫的免疫治療相關藥物

2.1 非甾體抗炎藥和COX-2抑制劑

既往研究顯示非甾體類抗炎藥(NSAIDs)(如萘普生、舒林酸及其NO衍生物)在化學誘導的膀胱癌模型中有著良好的預防效果，并能抑制由N-丁基-N-(4-羥基丁基)亞硝胺(BBN)誘導的膀胱癌變的發(fā)展[22]。Tran等[23]研究發(fā)現(xiàn)長期使用NSAIDs治療可降低膀胱癌的發(fā)病率和死亡率。但Zhang等[24]曾報道使用阿司匹林或NSAIDs與BCa風險之間沒有顯著相關性，僅對長期吸煙者使用NSAIDs可能降低患BCa風險。研究顯示環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑塞來昔布對BCa的發(fā)展具有顯著的抑制作用[25]。但之后Sabichi等[26]提出塞來昔布在預防非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)復發(fā)方面沒有顯示出臨床益處。盡管有臨床試驗研究顯示NSAIDs和COX-2抑制劑具有對癌癥化學性預防的潛力[27]。但NSAIDs或COX-2抑制劑的治療是否可以降低BCa的風險尚不能肯定，有待大量實驗的繼續(xù)研究。

2.2 卡介苗免疫療法

卡介苗(Bacillus calmette-guérin，BCG)是一種活的減毒型牛分枝桿菌，已被用于治療高級別非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)，近40年，能夠降低復發(fā)和進展的風險[28]。一些薈萃分析證實，BCG膀胱灌注是減少腫瘤復發(fā)和延緩或阻止進展至肌層浸潤性膀胱癌(MIBC)的一線選擇[29]。此外，一些臨床和實驗研究也表明，BCG膀胱灌注在免疫功能受損的BCa患者中是安全和有效的[30]。目前盡管BCG抗腫瘤應答的確切機制尚不明確，但初步研究顯示其可能機理：(1)通過刺激炎癥性腫瘤反應以及免疫反應來殺死膀胱癌細胞[31]；(2)通過將細胞因子/趨化因子(如IL-6、IL-8、CXCL1和CXCR4)分泌到腫瘤微環(huán)境中來表現(xiàn)其抗腫瘤潛力[32]；(3)通過將癌細胞抗原遞呈給免疫細胞(包括天然殺傷(NK)細胞，CD4+T細胞和CD8+T細胞)來消除卡介苗感染的癌細胞[33-34]。臨床上BCG可用于膀胱癌術后膀胱灌注治療，并取得很好的療效。尤其對高危非肌層浸潤性膀胱癌行TURBT術后進行1～3年的全劑量BCG膀胱灌注治療，已得到歐洲泌尿外科指南、美國泌尿外科指南和中華泌尿外科學會膀胱癌指南的推薦。但其機理仍需進一步試驗研究明確。

2.3 白細胞介素(IL)

有關IL在膀胱癌中的研究較少，不同的IL在BCa形成和發(fā)展中表現(xiàn)出不同作用。IL-12免疫治療可誘導腫瘤特異性全身免疫來對抗小鼠BCa[35]。IL-15基因治療通過誘導腫瘤特異性細胞毒性T淋巴細胞抑制原位BCa模型中的癌細胞存活[36]。IL-10受體單克隆抗體增強了BCG誘導的T細胞免疫應答和抗膀胱癌免疫反應[37]。盡管研究甚少，但這些研究對臨床上膀胱癌免疫治療具有一定指導性意義。

2.4 免疫檢查點抑制劑

2.4.1 細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CTLA-4) CTLA-4是CD28家族成員，又稱為CD152，是一種由CTLA-4基因編碼的跨膜蛋白。能與CD28競爭性地結合抗原提呈細胞表面的共刺激分子B7-1及B7-2。當其在T細胞表面表達時，CTLA-4以比CD28更大的親和力結合共刺激B7分子，并產(chǎn)生對早期T細胞應答的負反饋環(huán)，抑制效應細胞增殖及細胞因子分泌發(fā)揮作用[38]。CTLA-4會影響人體的免疫系統(tǒng)，削弱其殺死癌細胞的能力。而CTLA-4靶向抗體通過阻斷CTLA-4和B7配體之間的相互作用來提高抗腫瘤免疫力。依匹木單抗(Ipilimumab)是CTLA-4的有效抑制劑，能有效阻滯細胞毒性T細胞抗原-4(CTLA-4)的分子。至2015年10月，F(xiàn)DA已批準其單用或聯(lián)用Ipilimumab用于黑色素瘤的治療[39]。另一個CTLA-4抑制劑曲美母單抗(Tremelimumab)，在惡性黑色素瘤、胃癌、食道癌和非小細胞肺癌治療中已取得顯著療效[40]。而對膀胱癌治療尚無明確報道，有待研究。

2.4.2 程序性死亡受體-1(PD-1) PD-1又稱為CD279，是許多不同亞型的腫瘤浸潤白細胞表面上表達的一種共抑制受體。PD-1主要通過與其主要表達于樹突狀細胞，IFN-γ處理的單核細胞和許多類型的癌細胞上的配體PD-L1相互作用而激活發(fā)揮作用[41]。在2016年5月，第一個獲FDA批準的膀胱癌PD-L1抑制劑Atezolizumab，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。接著FDA又批準的一種新類型的PD-L1抑制劑Tecentriq(Atezolizumab)用于膀胱癌新靶向治療。隨后于2017年2月美國FDA批準另一種PD-1阻斷藥物Opdivo(Nivolumab)[42]：(1)治療晚期(轉(zhuǎn)移性)鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)患者；(2)以鉑類為基礎化療或化療后疾病出現(xiàn)惡化的患者；(3)治療一線含鉑化療后長達1年的疾病進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。而且PD-L1抑制劑用于鉑類治療后的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌時，其反應率均優(yōu)于既往常規(guī)細胞毒化療藥物[43]。可見PD-1或PD-L1抑制劑在治療晚期BCa患者中顯示出特有的作用。在未來對其繼續(xù)深入研究是非常有必要的。

3 小結與展望

慢性炎癥是膀胱癌發(fā)生的重要危險因素，包括感染(細菌，血吸蟲病，病毒)、慢性化學和機械刺激。但慢性炎癥對膀胱癌具體作用關鍵機制仍不是十分清楚。隨著我們對慢性炎癥在腫瘤微環(huán)境中作用的認識不斷提高，將不斷探索出新的膀胱癌預防措施與治療方法。另外膀胱癌因其復發(fā)率很高，治療效果不佳，目前尚無明確靶向分子藥物應用于膀胱癌，盡管免疫治療在運用上存在一定爭議，但其有望為我們提供重要的治療方式來阻止膀胱癌變，抑制癌細胞的存活和轉(zhuǎn)移。