Margaret R. Moon著；周吉銀, 曾圣雅, 劉 丹 編譯

為解決參加單位重復(fù)審查多中心研究方案導(dǎo)致的低效率，美國探索了中心倫理委員會(huì)(IRB)審查機(jī)制。但至今也沒有確切證據(jù)表明中心IRB審查能夠提高審查效率和受試者保護(hù)水平，相反可能由于審查體系等原因?qū)е率茉囌弑Ｗo(hù)措施的弱化。美國正努力推行單一IRB (Single IRB)，包括聯(lián)盟和商業(yè)性IRB，或一家本地IRB，但認(rèn)為仍為時(shí)過早?？梢姡嘀行呐R床試驗(yàn)的最佳倫理審查模式仍需繼續(xù)探索。也許因地制宜地采取多樣化倫理審查模式才能更好地保護(hù)受試者權(quán)益，為我國擬推行的多中心協(xié)作審查或單一倫理審查提供借鑒。

美國國立衛(wèi)生研究院政策草案的引言要求使用單一IRB審查多中心研究方案，其中包括以下聲明：“[政策草案]的目標(biāo)是加強(qiáng)和簡(jiǎn)化IRB審查過程，并提升效率，以便研究可以高效進(jìn)行而不會(huì)損害倫理原則和保護(hù)?！边@些是研究領(lǐng)域人人都會(huì)接受的目標(biāo)。IRB審查的過程可能會(huì)感到繁瑣、重復(fù)和低效。

以下四個(gè)核心問題構(gòu)成了考慮中心IRB有用性的基礎(chǔ)：①提高效率，以及減輕多中心研究方案IRB審查的管理負(fù)擔(dān)將是有價(jià)值的；②提高IRB方案審查的效率必須保護(hù)人類作為首要目標(biāo)，并保護(hù)IRB的倫理完整性；③目前可用的數(shù)據(jù)不足以確定中心IRB是否會(huì)提高效率；④對(duì)于人體受試者保護(hù)的最佳倫理評(píng)估，本地IRB審查可能仍然是必要的。

本文將回顧目前本地IRB審查多中心方案時(shí)遇到的一些困難，考慮強(qiáng)制中心審查的目標(biāo)，并指出盡管中心用于多中心研究可能為審查某些類型的多中心研究提供實(shí)質(zhì)性益處，但是目前幾乎沒有證據(jù)顯示中心IRB會(huì)提高效率。同樣重要的是，中心IRB可能會(huì)降低IRB審查的倫理質(zhì)量。

1 本地IRB審查多中心方案的難點(diǎn)

人們普遍認(rèn)為，目前的IRB系統(tǒng)并不是專門針對(duì)多中心研究而設(shè)計(jì)的。本地IRB對(duì)多中心研究的批評(píng)者指出，目前的系統(tǒng)構(gòu)思沒有關(guān)注多中心問題，在應(yīng)用于多中心研究時(shí)造成顯著的低效率。研究人員的一個(gè)特別的挫折來源是中心之間受試者的潛在差異。這些受試者差異經(jīng)常被描述為效率低下，因?yàn)樗鼈兛赡軐?dǎo)致IRB與研究者之間、方案修訂及多份知情同意書之間的額外相互溝通。IRB和主要研究者都承擔(dān)這些變化帶來的成本。雖然通常被視為研究者的負(fù)擔(dān)和研究的累贅，但這些差異可能被重新定義為增強(qiáng)人類受試者保護(hù)和科學(xué)質(zhì)量的寶貴工具。如果每個(gè)審查IRB都要確定重要的關(guān)注點(diǎn)并確保這些關(guān)注被有效地傳達(dá)給主要研究者和協(xié)調(diào)中心，多中心方案可能會(huì)被修改和提高。不幸的是，由于時(shí)間和精力的資源有限，每個(gè)IRB與主要研究者和申辦者之間理想的、精力充沛的相互商榷是很難得到支持的。

當(dāng)前IRB系統(tǒng)的批評(píng)者注意到當(dāng)本地IRB審查要求修訂多中心方案，將增加本地IRB的財(cái)務(wù)負(fù)擔(dān)。研究的啟動(dòng)會(huì)大大延遲，主要研究者和申辦者可能遭受重大挫折。每個(gè)IRB受自身有限資源的限制，與多中心研究同時(shí)遇到一系列挫折。當(dāng)方案具有挑戰(zhàn)性并且審查和修訂是復(fù)雜的，可能會(huì)被迫簡(jiǎn)單地拒絕方案以避免管理問題或?qū)Ψ桨高M(jìn)行局部更改以改進(jìn)方案。或者，本中心可能會(huì)接受方案，但拒絕允許納入特定亞人群或僅請(qǐng)求本地應(yīng)用版的其他方案設(shè)計(jì)修改。

2 本地IRB拒絕中心方案的后果

一個(gè)特別令人感興趣的問題是，通過這些修訂和拒絕，多中心IRB審查可能會(huì)相反地削弱整體科學(xué)研究結(jié)果和受試者的保護(hù)。當(dāng)本地IRB避免挑戰(zhàn)有缺陷的方案，讓本地的知情同意程序發(fā)生變化，或者只是拒絕參與而不明確表達(dá)其具體問題，這將損害受試者的保護(hù)。當(dāng)本地IRB沒有任何權(quán)力提倡改變?cè)挤桨?，或者僅僅發(fā)現(xiàn)拒絕參與更簡(jiǎn)單時(shí)，對(duì)受試者的保護(hù)或科學(xué)質(zhì)量的擔(dān)憂就不會(huì)有效地表達(dá)出來。申辦者發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)中心，該方案也會(huì)隨著關(guān)注點(diǎn)的轉(zhuǎn)移而發(fā)生變化。同樣重要的是，科學(xué)普遍性僅限于一個(gè)方案在狹窄的潛在中心實(shí)施的程度，例如，當(dāng)本地IRB由于本地原因而選擇拒絕參與一項(xiàng)設(shè)計(jì)為廣泛多中心的研究。

更常見的倫理問題也會(huì)出現(xiàn)。研究風(fēng)險(xiǎn)與受益之間的比例是研究倫理學(xué)的一個(gè)基本原則[1]。當(dāng)本地IRB選擇拒絕多中心方案時(shí)，研究負(fù)擔(dān)將更多地落在接受IRB地區(qū)的受試者上，而研究可能具有普遍受益性。如果方案對(duì)受試者有潛在受益，本地IRB對(duì)方案的拒絕可能導(dǎo)致獲得這些受益的差異。

現(xiàn)有的目前IRB審查過程存在缺陷且效率低下，特別是對(duì)于多中心方案。但是需要考慮到對(duì)中心IRB提出的要求是否可能解決問題。要求使用中心IRB進(jìn)行多中心研究的建議是基于預(yù)測(cè)使用中心IRB將提高IRB審查的效率，防止重復(fù)工作和防止多中心研究中的方案和知情同意書之間的差異，這些研究通常由各中心IRB進(jìn)行審查。此外，這樣做不會(huì)對(duì)倫理完整性和對(duì)受試者的保護(hù)產(chǎn)生不利影響。這些假設(shè)中的每一方面都值得懷疑。

3 采用單一IRB審查可能為時(shí)過早

人類研究保護(hù)咨詢委員會(huì)對(duì)單一IRB審查的建議評(píng)價(jià)道，“目前，對(duì)在美國國立衛(wèi)生研究院資助的國內(nèi)多中心試驗(yàn)中強(qiáng)制使用單一IRB還為時(shí)過早”。關(guān)于提高效率這一目標(biāo)，人類研究保護(hù)咨詢委員會(huì)的結(jié)論是“為提高臨床研究的周轉(zhuǎn)時(shí)間，而強(qiáng)制進(jìn)行國內(nèi)多中心試驗(yàn)的單一IRB評(píng)估不是適當(dāng)?shù)慕鉀Q方案”。反對(duì)意見的依據(jù)是缺乏中心IRB更有效的證據(jù)，因此強(qiáng)制使用是不合理的。

4 中心IRB審查的新問題

對(duì)中心IRB效率文獻(xiàn)的回顧發(fā)現(xiàn)，關(guān)于該主題的實(shí)證文獻(xiàn)很少，而且確實(shí)存在的文獻(xiàn)主要集中在與本地IRB對(duì)多中心研究評(píng)估相關(guān)的問題以及中心系統(tǒng)的潛在益處上。除了缺乏中心IRB效率更高的證據(jù)外，有證據(jù)表明IRB審查僅對(duì)方案制定和實(shí)施之間的延遲做出適度貢獻(xiàn)。合同談判已被確定為效率最大的負(fù)擔(dān)。

與提高效率的目標(biāo)相反，人們擔(dān)心對(duì)中心IRB用途的改變會(huì)導(dǎo)致創(chuàng)建一個(gè)新的中心和本地IRB政策框架和程序。中心和本地IRB創(chuàng)建新的政策和程序框架，從而產(chǎn)生新的管理挑戰(zhàn)和成本。目前關(guān)于中心IRB和本地IRB之間的分工指導(dǎo)很少。合作將需要制定和實(shí)施新的指導(dǎo)方針。認(rèn)證中心IRB是一項(xiàng)可預(yù)測(cè)的新功能，將花費(fèi)大量時(shí)間和金錢。當(dāng)未來為保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)、機(jī)密性和數(shù)據(jù)安全，中心IRB必須實(shí)施復(fù)雜的信息技術(shù)系統(tǒng)來管理和跟蹤多中心方案，同時(shí)保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)、機(jī)密性和數(shù)據(jù)安全。

美國國立心肺血液研究所優(yōu)化IRB過程的工作組審查了這些效率問題以及倫理、經(jīng)濟(jì)和監(jiān)管問題，并建議不要成立由美國國立心肺血液研究所資助的中心IRB。工作組承認(rèn)國立癌癥研究所的中心IRB取得了成功，同時(shí)指出中心IRB存在“將來自申辦者的多個(gè)IRB處理負(fù)擔(dān)轉(zhuǎn)嫁給研究機(jī)構(gòu)的風(fēng)險(xiǎn)”[2]。

使IRB效率的討論變得復(fù)雜化的原因在于缺乏IRB質(zhì)量的穩(wěn)健措施。目前還不清楚效率是否是衡量質(zhì)量的最佳指標(biāo)，而非一致性、可靠性或其他指標(biāo)，也不清楚效率是否最好由IRB對(duì)方案做出決定所需時(shí)間來衡量。

盡管中心IRB系統(tǒng)的目標(biāo)之一是減少重復(fù)勞動(dòng)，但目前的監(jiān)管結(jié)構(gòu)可能會(huì)導(dǎo)致增加意外的重復(fù)勞動(dòng)。責(zé)任問題是一個(gè)特別值得關(guān)注的領(lǐng)域。使用中心IRB并不會(huì)免除本地IRB和機(jī)構(gòu)應(yīng)該承擔(dān)的由方案對(duì)受試者造成傷害的責(zé)任。本地IRB負(fù)責(zé)確保研究符合本地的法律和法規(guī)；遵守共同規(guī)則并不能減輕該機(jī)構(gòu)的這一義務(wù)。相反，最近立法的《21世紀(jì)治愈法案》(由國會(huì)2015年7月通過)，包括旨在加強(qiáng)審議中心IRB的法規(guī)，但也包括要求本地語言審查，要求機(jī)構(gòu)“通過使用本地IRB來整合納入社區(qū)價(jià)值”。中心IRB審查不會(huì)取代本地審查，也不會(huì)保護(hù)本地IRB免受法律復(fù)雜因素的影響。如果并行審查成為標(biāo)準(zhǔn)，提升效率將成為空話。

5 中心和本地IRB審查不可或缺

此外，本地IRB審查方案仍然是必要的，以確定本地資源能夠在多大程度上管理多中心方案的本地應(yīng)用。即使中心IRB對(duì)方案的科學(xué)和程序方面進(jìn)行了充分考量，本地IRB具有評(píng)估關(guān)鍵問題(包括機(jī)構(gòu)政策和能力、主要研究者和研究團(tuán)隊(duì)成員的資格和跟蹤記錄)方面的獨(dú)特能力，這些會(huì)影響多中心方案的實(shí)施。本地IRB更善于解釋那些影響研究參與和同意要求的法規(guī)，這些法規(guī)可能在不同的法域之間有很大差異，如未成年人的同意、對(duì)成人缺乏能力的保護(hù)、對(duì)性傳播疾病、艾滋病毒和基因檢測(cè)的特殊要求以及寄養(yǎng)兒童的納入研究等。

關(guān)于中心IRB價(jià)值的討論強(qiáng)調(diào)了本地IRB在中心方案中創(chuàng)造地域差異或需要不同的知情同意書或過程的可能性。單一IRB審查之間的某些差異可能是任意的。涉及兒童方案中風(fēng)險(xiǎn)類別的定義是一個(gè)常見的例子。確實(shí)，目前的“最小風(fēng)險(xiǎn)”和“最小風(fēng)險(xiǎn)略微增加”的通用規(guī)則語言打開了關(guān)于方案風(fēng)險(xiǎn)決策的主觀和非證據(jù)變異的大門。與其要求中心IRB阻止本地IRB對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的討論，不如改善關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)的指導(dǎo)。

雖然有些差異顯然是隨意的，但重要的是要認(rèn)識(shí)到其他差異可能是原則性的，并且反映了本地環(huán)境的重要方面。應(yīng)鼓勵(lì)本地IRB努力保持一致的風(fēng)險(xiǎn)和受益方法來評(píng)估機(jī)構(gòu)中發(fā)生的所有研究，這是研究中公正原則的另一表現(xiàn)形式。本地IRB與學(xué)術(shù)和地理社區(qū)之間的關(guān)系對(duì)于一個(gè)機(jī)構(gòu)的研究任務(wù)的成功非常重要。保護(hù)這些關(guān)系可能需要關(guān)注本地共享的經(jīng)驗(yàn)、本地文化、本地歷史和本地關(guān)注。中心IRB審查中的社區(qū)參與可能不足以管理這些復(fù)雜的本地因素，從而不利于機(jī)構(gòu)的整體研究任務(wù)。人類研究保護(hù)咨詢委員會(huì)在其關(guān)于本地情況和單一IRB審查多中心研究的建議中指出：“單一IRB的使用可能會(huì)提高質(zhì)量并減輕行政負(fù)擔(dān)，但必須認(rèn)識(shí)和適應(yīng)研究設(shè)計(jì)和執(zhí)行中的環(huán)境差異”。

6 展望

中心IRB審查可能最終有利于多中心研究方案的效率、科學(xué)完整性和倫理操守，但也可能不會(huì)。目前，沒有充分的證據(jù)能夠表明強(qiáng)制性的中心IRB審查會(huì)提高效率?，F(xiàn)有的法規(guī)允許使用中心IRB，并且有充足的機(jī)會(huì)收集相關(guān)數(shù)據(jù)，并在確定證據(jù)非常渺茫的路徑之前制定最佳實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，還有其他一些手段可以提高效率，而無需強(qiáng)制實(shí)行中心IRB。在機(jī)構(gòu)內(nèi)部協(xié)調(diào)IRB和其他監(jiān)管職能部門，強(qiáng)化對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和受益等審查要素的指導(dǎo)，以及將質(zhì)量改進(jìn)與人類受試者研究審查更好地分開，以提高效率[3]。更重要的是，目前尚不清楚效率是不是IRB審查質(zhì)量的金標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于保護(hù)本地機(jī)構(gòu)研究的任務(wù)，本地IRB審查將一直很有必要。人類受試者的研究本質(zhì)上是本地的；本地機(jī)構(gòu)必須接受其受試者、主要研究者及其社區(qū)的責(zé)任不能被中心IRB所吸引。對(duì)研究審查中效率、質(zhì)量、倫理需求的平衡仍然是一項(xiàng)久遠(yuǎn)的工作。

〔參考文獻(xiàn)〕

[1] Health DO, Welfare A. The Belmont Report. Ethical principles and guidelines for the protection of human subjects of research[J]. J Am Coll Dent, 2014, 81(3): 4-13.

[2] Mascette AM, Bernard GR, Dimichele D, et al. Are central institutional review boards the solution? The National Heart, Lung, and Blood Institute Working Group’s report on optimizing the IRB process[J]. Academic Medicine Journal of the Association of American Medical Colleges, 2012, 87(12): 1710-1714.

[3] O’Rourke PP, Carrithers J, Patricklake B, et al. Harmonization and streamlining of research oversight for pragmaticclinical trials[J]. Clinical Trials, 2015, 12(5): 449-456.