劉敬，孟新玲

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是以腦內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)和老年斑為病理特征的神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能減退，最終發(fā)展為癡呆。其中β淀粉蛋白（amyloid β，Aβ）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中沉積形成老年斑是AD發(fā)生的核心事件。按發(fā)病年齡不同，AD可分2種類型：發(fā)病年齡＜65歲的為早發(fā)型AD，約占6%；發(fā)病年齡＞65歲的為遲發(fā)型AD，約占94%[1]。AD還可劃分為家族性AD和散發(fā)性AD。早發(fā)型AD是一種常染色體顯性遺傳病，有家族聚集現(xiàn)象；遲發(fā)型AD多為散發(fā)性。散發(fā)性AD病因和發(fā)病機(jī)制不明，通常認(rèn)為是遺傳、環(huán)境、代謝等多種因素共同作用。全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association study，GWAS）發(fā)現(xiàn)了許多新的易患基因區(qū)域，這些基因被稱為遲發(fā)型AD易感基因，載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）是在世界范圍內(nèi)得到公認(rèn)的易感基因，但ApoEε4等位基因只占遲發(fā)型AD患者風(fēng)險(xiǎn)的42%，其基因的多態(tài)性并不能完全解釋所有因染色體19q13等區(qū)域突變而引起的基因變異。近來(lái)大量研究證實(shí)膽固醇的代謝異常在AD的發(fā)生發(fā)展、Aβ的產(chǎn)生中起著重要作用[2]，三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體7（ATP-binding cassette transporter A7，ABCA7）基因同其他ABC家族的成員一樣，參與脂類代謝。ABCA7多態(tài)性與AD的關(guān)系成了研究的熱點(diǎn)。本文將ABCA7基因多態(tài)性與散發(fā)性AD易感性的關(guān)系作一綜述。

1 ABCA7基因概述

ABCA7基因首次在人巨噬細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，在骨髓細(xì)胞中主要是單核細(xì)胞和粒細(xì)胞中大量表達(dá)。原位雜交試驗(yàn)顯示，ABCA7在成年大鼠大腦，尤其是海馬CA1區(qū)神經(jīng)元中有較高表達(dá)[1]。kim等[4]研究發(fā)現(xiàn)ABCA7 mRNA在小膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)是神經(jīng)元中的10倍。人ABCA7基因位于19q13.3，包含46個(gè)外顯子，總長(zhǎng)度約32 kb，其mRNA總長(zhǎng)度6.8 kb，編碼生成1個(gè)由2146個(gè)氨基酸組成的分子質(zhì)量為220 KDa的多肽分子[3]，為分子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，包含具有2個(gè)高度保守的細(xì)胞漿ATP結(jié)合盒和2個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域[5]，主要負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)和其他脂蛋白分子通過細(xì)胞膜[6]。研究表明，在巨噬細(xì)胞，低密度脂蛋白正性調(diào)節(jié)mRNA和編碼蛋白質(zhì)的表達(dá)，高密度脂蛋白使其表達(dá)下調(diào)[3]。

2 ABCA7對(duì)AD的影響

2.1 ABCA7對(duì)血脂的影響

血清中高脂肪和高膽固醇含量均是AD發(fā)病的危險(xiǎn)因素[7,8]，血清總膽固醇水平與AD和輕度認(rèn)知損害患病率呈正相關(guān)，血清膽固醇水平升高可增加AD風(fēng)險(xiǎn)達(dá)3倍以上。Ullrich等[9]在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，高膽固醇血癥可增加Aβ肽段（1～40）的產(chǎn)生和tau蛋白磷酸化，并對(duì)膽堿能神經(jīng)元的數(shù)量和功能及學(xué)習(xí)記憶能力造成影響。ABCA1目前研究最多，它是一種膜整合蛋白，通過在細(xì)胞膜上形成依賴ATP酶的通道，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的游離膽固醇和磷脂等成分轉(zhuǎn)運(yùn)至尚未結(jié)合脂質(zhì)的apoE和apoA-I，對(duì)細(xì)胞內(nèi)外膽固醇代謝穩(wěn)態(tài)的維持起著重要作用[10]。目前ABCA7的脂質(zhì)運(yùn)輸作用仍不清楚，ABCA7是ABCA1最接近的同系物（兩者所含氨基酸54%相同），預(yù)測(cè)ABCA7將強(qiáng)有力的刺激細(xì)胞內(nèi)的膽固醇流出至尚未結(jié)合脂質(zhì)的apoE和apoA-I[11]。ABCA7在造血細(xì)胞特別是在巨噬細(xì)胞中有促進(jìn)脂質(zhì)排出作用。但有研究發(fā)現(xiàn)，ABCA7的表達(dá)促進(jìn)磷脂包括卵磷脂和鞘磷脂的流出，并不能有效促進(jìn)膽固醇流出[12]。目前正在討論特定的血漿磷脂水平是否可以作為AD早期的標(biāo)志物[13]。與預(yù)期不同的是，從巨噬細(xì)胞分離出ABCA7，小鼠表現(xiàn)出正常的膽固醇和卵磷脂的釋放，這表明，ABCA7可能有另一個(gè)不同的生物學(xué)功能[14]。因此，ABCA7如何影響AD患者的脂質(zhì)代謝，還需要更多深入的研究來(lái)證實(shí)。

2.2 ABCA7對(duì)Aβ的影響

AD病理改變機(jī)制中Aβ起著重要作用[15]，不僅是老年斑的起始物質(zhì)和主要結(jié)構(gòu)物質(zhì)，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞還具有毒性作用，因此它被認(rèn)為是AD發(fā)生的早期觸發(fā)因素。Aβ由淀粉樣跨膜前體蛋白（APP）依次經(jīng)蛋白水解酶β、γ分解得到，主要包括Aβ40和Aβ42。目前已確知（APP）基因、早老1（PS1）基因、早老2（PS2）基因突變導(dǎo)致早發(fā)型家族性AD的發(fā)生，而ABCA7基因是遲發(fā)型AD的其中一個(gè)易感基因，其功能喪失的突變將明顯增加患病風(fēng)險(xiǎn)[18]。ABCA7可促進(jìn)膽固醇外流和抑制Aβ分泌，并能通過C1q補(bǔ)體途徑增強(qiáng)巨噬凋亡細(xì)胞的功能。研究結(jié)果證明，ABCA7表達(dá)通過增強(qiáng)吞噬Aβ、凋亡細(xì)胞和合成底物的作用來(lái)降低AD的危險(xiǎn)性[22]；ABCA7通過清除Aβ沉積來(lái)降低AD的危險(xiǎn)性[16-17,19]。最近有研究發(fā)現(xiàn)，在AD大鼠模型中敲除ABCA7基因，腦內(nèi)海馬區(qū)Aβ斑塊沉淀增加53%[19]。Hughes等[31]通過PET成像發(fā)現(xiàn)ABCA7rs3764650多態(tài)性與Aβ斑塊顯著相關(guān)。在敲除ABCA7的模型中，吞噬細(xì)胞使Aβ聚集成二聚體或三聚體，這說明ABCA7基因的敲除減弱了清除Aβ的能力[19]。敲除ABCA7將會(huì)改變小鼠大腦的血脂水平及使記憶力受損。另外在培養(yǎng)的淀粉樣APP/PS1小鼠模型中，ABCA7的缺失加速斑塊負(fù)荷的形成，其發(fā)生機(jī)制可能是通過增加β分泌酶的水平而促進(jìn)APP分解為Aβ，但對(duì)Aβ的清除不產(chǎn)生影響[20]。

2.3 ABCA7常見位點(diǎn)變異與AD的關(guān)系

2011年Hollingworth等[21]通過大型基因組計(jì)劃?rùn)z測(cè)到第1個(gè)非同義SNP rs3752246，后來(lái)在其他人群和亞種人群中證實(shí)了這一研究[21]。除了非同義SNP，rs3764650被發(fā)現(xiàn)影響ABCA7的表達(dá)，其最小等位基因的較低表達(dá)水平與較高AD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[22]。最近有研究報(bào)道，AD保護(hù)性rs3764650等位基因與增加ABCA7基因表達(dá)有關(guān)[22]，推測(cè)相關(guān)SNP通過增加ABCA7的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)AD的保護(hù)作用。2012年Karch等[23]發(fā)現(xiàn)最小等位基因與發(fā)病年齡和疾病持續(xù)時(shí)間有關(guān)，但對(duì)ABCA7的表達(dá)水平?jīng)]有影響。2014年一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)漢族人ABCA7基因型與AD的研究發(fā)現(xiàn)，ABCA7基因型與中國(guó)漢族人散發(fā)性AD密切相關(guān)，其結(jié)果受年齡和ApoEε4狀態(tài)的影響，即ApoEε4攜帶者和年齡增加了ABCA7對(duì)散發(fā)型AD的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，然而rs3764650最小等位基因G與AD發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)[24]。ABCA7 rs3764650多態(tài)性與AD患者老年斑負(fù)載直接相關(guān)[25]。尸檢腦組織ABCA7 mRNA的表達(dá)也與高級(jí)認(rèn)知功能下降有關(guān)[23]。有研究表明，ABCA7 rs3764650與ApoEε4在語(yǔ)言學(xué)習(xí)和記憶、工作記憶和瞬時(shí)記憶3個(gè)認(rèn)知域存在明顯的相關(guān)性[26]。ABCA7在腦不同部位的表達(dá)差異微弱[27]。2013年Reitz等[28]在一項(xiàng)5896例60歲以上非裔美國(guó)人的研究中發(fā)現(xiàn)了新的ABCA7 SNP位點(diǎn)rs115550680（OR=1.78）。一項(xiàng)對(duì) 74046 人的 meta分析中[29]，GWAS在ABCA7附近確定了幾個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因SNPs位點(diǎn)，包括rs3764650和rs4147929，其位點(diǎn)的多態(tài)性增加患LOAD的風(fēng)險(xiǎn)。然而，這些基因多態(tài)性對(duì)ABCA7的功能和AD的影響尚知之甚少[22]。最近一項(xiàng)冰島人口的研究表明，ABCA7罕見的功能喪失的突變將增加患AD的風(fēng)險(xiǎn)（OR=2.1)，在相同人群的二次研究中，這種關(guān)聯(lián)性的OR值為1.7。其中位點(diǎn)rs200538373的變異，導(dǎo)致密碼子提前終止[18]。因此推測(cè)，ABCA7功能的喪失增加患AD的風(fēng)險(xiǎn)，增加ABCA7的表達(dá)與降低AD的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Cukier等[30]在關(guān)于非裔美國(guó)人的研究中發(fā)現(xiàn)，ABCA7風(fēng)險(xiǎn)等位基因之間的缺失存在較高的連鎖不平衡，且ABCA7缺失可能表現(xiàn)出種族特定的致病性改變。然而，在AD患者中ABCA7表達(dá)顯著高于非AD的人。因此，ABCA7的表達(dá)似乎是一種代償機(jī)制[22]。ABCA7基因與AD的相關(guān)性研究成為研究的熱點(diǎn)，但其基因多態(tài)性對(duì)AD具體發(fā)病機(jī)制及研究結(jié)果尚無(wú)一致結(jié)論，造成這些結(jié)果不一致的原因可能是與研究對(duì)象種族、不同地區(qū)人們的遺傳異質(zhì)性或后天生活習(xí)慣如飲食、運(yùn)動(dòng)等以及既往基礎(chǔ)疾病的影響有關(guān)，這要求對(duì)不同種族、不同地區(qū)的人們進(jìn)行多次重復(fù)研究，從而提供更明確的證據(jù)。

綜上所述，ABCA7同其他ABC家族的成員一樣，通過在細(xì)胞膜上形成一種依賴ATP酶的通道，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的游離膽固醇和磷脂等成分的轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)細(xì)胞內(nèi)外膽固醇代謝穩(wěn)態(tài)的維持起著重要作用；ABCA7可促進(jìn)膽固醇外流和抑制Aβ分泌，且rs3764650多態(tài)性與AD患者老年斑負(fù)載直接相關(guān)。因此，探索ABCA7在AD發(fā)病中所扮演的角色對(duì)AD患者的診斷及治療非常重要。此外，還需要更大規(guī)模的調(diào)查、更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來(lái)探索ABCA7基因多態(tài)性對(duì)AD發(fā)病的影響。

[1]Chouraki V,Seshadri S.Genetics of Alzheimer’s disease[J].Adv Genet,2014,87：245-294.

[2]Anstey KJ,Lipnicki DM,Low LF.Cholesterol as a risk factor for dementia and cognitive decline：a systematic review of prospective studies with meta-analysis[J].Am J Geriatr Psychiatry,2008,16：343-354.

[3]Kaminski WE,Diederich W,Klucken J,et al.Identification of a novel human sterol-sensitive ATP-binding cassette transporter(ABCA7)[J].Biochem Biophy Res Commun,2000,273：532-538.

[4]Kim WS,Guillemin GJ,Glaros EN,et al.Quantitation of ATP-binding cassette subfamily-A transporter gene expression in primary human brain cell[J].Neuroreport,2006,17：891-896.

[5]Hyde SC,Emsley P,Hartshorn MJ,et al.Structure model of ATP-binding proteins associated with cystic fibrosis，multidrug resistance and bacter ial transport[J].Nature,1990,346：362-365.

[6]Kim WS,Weickert GS,Gerner B.Role of ATP-binding cassette transporters in brain lipid transport and neurologicaldisease[J].Neurochem,2008,104：1145-1166.

[7]Lesser GT,Haroutunian V,Purohit DP.Serum lipids are related Alzheimer's pathology in nursing home residents[J].Dement Ger Cogn Disord,2009,27：42-49.

[8]Fernandez-Vizarra P,Lopez-Franco O，Mallavia B,etal.Immunoglobulin G Fcreceptordeficiency prevent Alzheimer-like pathology and cognitive impairment in mice[J].Brain,2012,135：2826-2837.

[9]Ullrich C,Pirchl M,Humpel C.Hypercholesterolemia in rats impairs the cholinergic system and leads to memory deficits[J].Mol Cell Neurosci,2010,45：408-417.

[10]Yvan-Charvet L,Wang N,Tall AR.Role of HDL,ABCA1,and ABCG1 transporters in cholesterol efflux and immune responses[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2010,30：139-143.

[11]Ikeda Y,Abe-Dohmae S,Munehira Y,et al.Posttranscriptional regulation of human ABCA7 and its function for the ApoA-1-dependent lipid release[J].Biochem Biophys Res Commun,2003,311：313-318.

[12]Wang N,Lan D,Gerbod-Giannone M,et al.ATP-binding cassette transporter A7(ABCA7)binds apolipoprotein A-I and mediates cellular phospholipid but not cholesterol efflux[J].J Biol chem,2003,278：42906-42912.

[13]Mapstone M,Cheema AK,Fiandaca MS,et al.Plasma phospholipids identify antecedent memory impairment in older adults[J].Nat Med,2014,20：415-418.

[14]Kim WS,Fitzgerald ML,Kang K,et al.Abca7 null mice remain normal macrophage.phosphatidylcholine and cholesterol efflux activity despite alteration in adipose mass and serum cholesterol levels[J]J Biol Chem,2005,280：3989-3995.

[15]Kukar T,Murphy MP,Eriksen JL,et al.Diverse compounds mimic Alzheimer disease-causing mutations by augmenting Abeta42 production[J].Nature Medicine,2005,11：545-550.

[16]Chan SL,Kim WS,Kwok JB,et al.ATP-binding cassette transporter A7 regulates processing of amyloid precursor protein in vitro[J].J Neurochem,2008,106：793-804.

[17]Wildsmith KR,Holley M,Savage JC,et al.Evidence for impired amyliod beta clearance in Alzheimer’s disease[J].Alzheimer Res Ther,2013,5：33.

[18]Steinberg S,Stefansson H,Jonsson T,et al.Loss-of-function variants in ABCA7 confer risk of Alzheimer's disease[J].Nat Genet,2015,47：445-447.

[19]Kim WS,Li H,Ruberu K,et al.Deletion of Abca7 Increases Cerebral Amyloid- β Accumulation in the J20 Mouse Model of Alzheimer’s Disease[J].J Neurosci,2013,33：4387-4394.

[20]Sakae N,Liu CC,Shinohara M,et al.ABCA7 Deficiency Accelerates Amyloid-β Generation and Alzheimer’s Neuronal Pathology[J].J Neurosci,2016,36：3848-3859.

[21]Hollingworth P,Harold D,Sims R,et al.Common variants at ABCA7,MS4A6A/MS4A4E,EPHA1,CD33 and CD2AP are associated withAlzheimer’s disease[J].Nat Genet,2011，43：429-435.

[22]Vasquez JB,Fardo DW,Estu S.ABCA7 expression is associated with Alzheimer’s disease polymorphism and disease status[J].Naurosci Lett,2013,556：58-62.

[23]Karch CM,JengAT,Nowotny P,et al.Expression of novelAlzheimer’s disease risk genes in control and Alzheimer’s disease brains[J].PLoS One,2012,7：e50976.

[24]Liu LH,Xu J,Deng YL,et al.A complex association of ABCA7 genotypes with sporadic Alzheimer disease in Chinese Han population[J].Alzheimer DisAssoc Disord,2014,8：141-144.

[25]Shulman JM,Chen K,Keenan BT,et al.Genetic susceptibility for Alzheimer disease neuritic plaque pathology[J].JAVA Neurol,2013,70：1150-1157.

[26]Engelman CD,Koscik RL,Jonaitis EM,et al.Interaction between two cholesterol metabolism genes influences memory：findings from the Wisconsin Registry for Alzheimer’s Prevention[J].J Alzheimers Dis,2013,36：749-757.

[27]Holton P,Ryten M,Nalls M,et al.Initial assessment of the pathogenic mechanisms of the recently identified Alzheimer risk Loci[J].Ann Hum Genet,2013,77：85-105.

[28]Reitz C,Jun G,Nai A,et al.Variants in the ATP-binding cassette transporter(ABCA7),apolipoproteinE4,and the risk oflate-onset Alzheimer disease in African Amerricans[J].JAMA,2013,309：1483-1492.

[29]Lambert JC,Ibrahim-Verbaas CA,Harold D,et al.Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer’s disease[J].Nat Genet,2013,45：1452-1458.

[30]Holly N,Brain W,Badri N,et al.ABCA7 frameshift deletion associated with Alzheimer diease in Afrian Americans[J].Neurol Genet,2016,2：1212-1220.

[31]Hughes TM,Lopez OL,Evans RW,et al.Markers of cholesterol transport are associated with amyloid deposition in the brain[J].Neurobiol Aging,2014,35：802-807.