骨質(zhì)疏松癥是以骨量下降、骨微結(jié)構(gòu)退化,導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特點(diǎn)的全身代謝性骨病。隨著人口老齡化的日益加劇,骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率正在逐年升高。目前我國骨質(zhì)疏松癥患病人數(shù)已達(dá)8800萬以上,50歲以上人群的發(fā)病率更是高達(dá)15.7%。而隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及生活方式的改變,糖尿病也正在成為影響人類健康的重要疾病。相關(guān)資料顯示,2013年我國糖尿病患病率已達(dá)10.9%[1],而世界衛(wèi)生組織(WHO)預(yù)測(cè),到2040年中國糖尿病病人將超過1.5億。這2種疾病及其帶來的破壞性后果嚴(yán)重危害著人類健康,造成了巨大的社會(huì)負(fù)擔(dān)。因此近年來對(duì)于糖尿病與骨質(zhì)疏松及其骨折的相關(guān)性研究越來越受到人們的重視。

1 糖尿病病人骨質(zhì)疏松及骨折發(fā)生率逐年升高

多項(xiàng)研究表明,糖尿病病人骨質(zhì)疏松及骨折發(fā)生率顯著升高,而骨質(zhì)疏松最嚴(yán)重的后果就是發(fā)生脆性骨折。意大利的一項(xiàng)流行病學(xué)結(jié)果顯示，在2006～2010年初診的糖尿病病人中,有21.1%的病人合并有骨質(zhì)疏松性骨折,其目前已被視為糖尿病重要的并發(fā)癥[2]。Kim等[3]對(duì)17110例確診為2型糖尿病(T2DM)的病人進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)6年的隨訪,結(jié)果顯示T2DM病人無論男女，其骨折的發(fā)生率均顯著高于非糖尿病病人。

骨折所造成的破壞性后果不言而喻,最新指南指出,在發(fā)生髖部骨折后1年之內(nèi),約20%的病人死于各種并發(fā)癥,50%左右的病人致殘需長(zhǎng)期護(hù)理,生活質(zhì)量明顯下降[4]。而由于糖尿病病人存在糖尿病神經(jīng)病變、血管病變等多種并發(fā)癥,其骨折后更容易出現(xiàn)傷口愈合差、感染、心腦血管意外等,致死及致殘率進(jìn)一步升高,從而造成沉重的家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。因此,早期篩查糖尿病病人骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生,早期防治,對(duì)減少骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生具有重大意義。

2 T2DM病人發(fā)生骨質(zhì)疏松的機(jī)制

2.1 胰島素抵抗及胰島功能下降 T2DM病人主要以胰島素抵抗及胰島素相對(duì)缺乏為主。在疾病初期,胰島素抵抗可引起高胰島素血癥,其與胰島素受體結(jié)合后刺激成骨細(xì)胞活化與增殖,可使骨量增加。然而隨著病程的進(jìn)展,病人胰島功能逐漸下降,開始出現(xiàn)胰島素的缺乏,導(dǎo)致骨基質(zhì)分泌減少,骨礦化能力減弱,骨量丟失嚴(yán)重,骨脆性增加[5-6]。

2.2 胰島素樣生長(zhǎng)因子 T2DM病人胰島素樣生長(zhǎng)因子相對(duì)缺乏。其可作用于骨原細(xì)胞,促進(jìn)成骨細(xì)胞的活化與增殖,使骨基質(zhì)形成增多,并可抑制骨膠原的降解,對(duì)骨量的維持有重要意義[7]。

2.3 高血糖毒性 高血糖引起的高滲性利尿作用可使機(jī)體內(nèi)鈣、磷代謝紊亂,引起繼發(fā)性甲狀旁腺激素分泌亢進(jìn),從而發(fā)揮其溶骨作用。此外,葡萄糖與體內(nèi)其他物質(zhì)產(chǎn)生的糖基化終末產(chǎn)物可使骨膠原連接受損,并可分泌細(xì)胞因子促進(jìn)破骨細(xì)胞的增殖與活化,從而引起骨脆性增加[8]。

2.4 肥胖 研究顯示,T2DM病人脊髓脂肪增加,且主要以飽和脂質(zhì)為主。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可以導(dǎo)致小鼠成骨細(xì)胞內(nèi)飽和脂質(zhì)增加,引起細(xì)胞內(nèi)胰島素受體泛素化,進(jìn)而對(duì)骨代謝產(chǎn)生不利作用[6]。

2.5 糖尿病并發(fā)癥 糖尿病微血管病變及神經(jīng)病變可造成骨組織血流及神經(jīng)營養(yǎng)障礙,使骨重建活動(dòng)減弱,骨脆性增加。而糖尿病腎病病人因尿鈣排泄增多,可引起鈣磷代謝紊亂及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn),使骨溶解增加。

2.6 其他因素 遺傳因素、性激素、二甲雙胍等降糖藥物的使用等,均參與了T2DM病人骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

3 診斷T2DM病人骨質(zhì)疏松的常用骨質(zhì)量評(píng)估手段

3.1 雙能X線吸收測(cè)量法(DXA) DXA檢測(cè)骨密度(BMD)是目前公認(rèn)診斷骨質(zhì)疏松的金標(biāo)準(zhǔn)。流行病學(xué)表明,1型糖尿病病人BMD通常是降低的,其骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率為48%～72%[9]。然而,T2DM對(duì)于BMD的影響目前尚未達(dá)成共識(shí)。在不同的T2DM研究中,BMD值可升高、正常或下降,可見T2DM病人的BMD改變是多種因素綜合作用產(chǎn)生的結(jié)果。目前多數(shù)大規(guī)模的臨床研究更傾向于T2DM病人的BMD是升高的,正如Vestergaard[10]的薈萃分析表明,T2DM病人髖部及腰椎的BMD值相較于非糖尿病病人升高約4%～5%,然而其骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率卻顯著升高,這表明BMD并不能真實(shí)預(yù)測(cè)T2DM病人的骨折風(fēng)險(xiǎn)。BMD僅描述了骨量的變化,而骨微結(jié)構(gòu)、骨礦化度、骨組織材料內(nèi)在性能等其他反映骨強(qiáng)度的因素仍需靠其他方法來進(jìn)一步檢測(cè)。

3.2 其他影像學(xué)檢查 近年來,高分辨的電子斷層掃描、磁共振及超聲成像等技術(shù)在評(píng)估骨密度、骨微結(jié)構(gòu)等方面取得了巨大進(jìn)展,但是這些檢查均存在設(shè)備要求高、費(fèi)用昂貴、分析復(fù)雜、輻射劑量大等問題,且僅能檢測(cè)某些特定部位,因此尚未在臨床上廣泛應(yīng)用。

3.3 骨代謝生化指標(biāo) 目前研究發(fā)現(xiàn)，標(biāo)志骨形成的生化指標(biāo)包括骨鈣素、骨堿性磷酸酶、骨Ⅰ型膠原延長(zhǎng)肽,標(biāo)志骨吸收的生化指標(biāo)包括骨Ⅰ型膠原交聯(lián)末端肽、抗酒石酸酸性磷酸酶、尿鈣、尿羥脯氨酸等。它們?cè)谝欢ǔ潭壬戏从沉斯切纬杉肮俏栈顒?dòng)。但因其與BMD之間的相關(guān)性極差,且檢測(cè)費(fèi)用較高,部分指標(biāo)準(zhǔn)確性易受飲食等因素影響,目前主要用于藥物療效的觀察及科學(xué)研究。

3.4 髖關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)分析(HSA) HSA是由HSA軟件在DXA所得圖像的基礎(chǔ)上處理所得。Bergot等[11]多項(xiàng)研究均表明相較于BMD,評(píng)估髖部幾何結(jié)構(gòu)可更有效地預(yù)測(cè)髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)。但其只能應(yīng)用于髖部這一特定部位,而忽視了椎體等其他部位的脆性骨折。

4 骨小梁分?jǐn)?shù)(TBS)

TBS是通過計(jì)算機(jī)軟件分析評(píng)估脊柱DXA圖像中的灰度變異水平,間接評(píng)估骨小梁數(shù)量、間隙大小等骨微結(jié)構(gòu)的臨床工具。其以已獲得的腰椎DXA圖像為基礎(chǔ),通過TBS iNsight軟件(Med-Imaps)計(jì)算得出,而不需要額外行其他影像學(xué)檢查,計(jì)算所得的TBS值代表第1～4腰椎的平均水平。

TBS是一個(gè)間接骨結(jié)構(gòu)指標(biāo),其并非由直接對(duì)骨組織進(jìn)行物理測(cè)量所得,而是將骨組織的三維立體結(jié)構(gòu)投射轉(zhuǎn)變?yōu)槎S平面后計(jì)算所得的一個(gè)整體分?jǐn)?shù)。目前WHO尚未界定標(biāo)準(zhǔn)的TBS參考范圍,臨床建議絕經(jīng)后女性TBS的參考范圍為:TBS值≥1.350為正常,提示骨微結(jié)構(gòu)致密堅(jiān)韌,骨小梁間連接緊密,空隙較小。TBS值介于1.200～1.350之間提示骨微結(jié)構(gòu)有部分退化,骨小梁間連接性變差、空隙變大,骨脆性增加。TBS值≤1.200表示骨微結(jié)構(gòu)退化嚴(yán)重,骨小梁間連接性進(jìn)一步變差。

5 TBS對(duì)評(píng)估T2DM病人骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值

目前已有多個(gè)國家開展了TBS評(píng)估骨質(zhì)疏松及預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究及臨床應(yīng)用。多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示TBS是評(píng)價(jià)骨質(zhì)量、預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)的有力工具,TBS與BMD聯(lián)合,預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值顯著提高。此外,相較于BMD,TBS具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì):(1)結(jié)果不受骨關(guān)節(jié)炎及骨質(zhì)增生的影響,因此應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)病病人時(shí)也能準(zhǔn)確地評(píng)估其骨微結(jié)構(gòu)情況[12]。(2)單用BMD診斷的“非骨質(zhì)疏松”人群,TBS能夠進(jìn)一步評(píng)估其骨質(zhì)量,預(yù)測(cè)其骨折風(fēng)險(xiǎn)[13]。(3)許多繼發(fā)性骨質(zhì)疏松,如長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素、Cushing綜合征、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎上腺瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎功能不全、貧血等引起的骨質(zhì)疏松時(shí),TBS評(píng)價(jià)其骨折風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值明顯優(yōu)于BMD[14-15]。

Kim等[16]研究認(rèn)為在BMD升高的T2DM病人中,TBS可用來更準(zhǔn)確地評(píng)估骨微結(jié)構(gòu)受損程度,進(jìn)一步預(yù)測(cè)其腰椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)。其中具體的研究結(jié)果顯示,男性及女性T2DM病人腰椎BMD均較非糖尿病病人高。男性T2DM病人TBS值低于非糖尿病病人,女性T2DM病人TBS值在校正體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、年齡等變量的情況下,只有<65歲的女性T2DM病人(n=707)其TBS值較非糖尿病者低(P<0.001)。目前認(rèn)為可能的原因是:<65歲女性T2DM病人中,其骨微結(jié)構(gòu)的破壞主要是由于高血糖、肥胖等非老化因素所致,而隨著年齡的逐漸增加,老化因素逐漸成為骨微結(jié)構(gòu)受損的主要原因。應(yīng)用TBS評(píng)估骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的T2DM病人是否存在最佳年齡范圍目前仍需未來更多的臨床實(shí)踐及總結(jié)得出。

Leslie等[17]對(duì)29 407例50歲以上的女性(其中2356人確診為糖尿病)進(jìn)行了脊柱及髖部的BMD檢測(cè),結(jié)果顯示糖尿病病人的BMD升高,但腰椎TBS下降。隨后研究者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)4.7年的隨訪,發(fā)現(xiàn)糖尿病病人骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)病率(7.4%)顯著高于非糖尿病病人(5.5%)。Dhaliwal等[18]以57例T2DM女性及47名非糖尿病女性為研究對(duì)象發(fā)現(xiàn),T2DM病人相較于非糖尿病病人其BMD值升高,而TBS值降低,且TBS值與糖化血紅蛋白呈正相關(guān)。這些研究表明TBS評(píng)估糖尿病病人腰椎骨折風(fēng)險(xiǎn)的敏感性要高于BMD,其一定程度上可獨(dú)立于BMD預(yù)測(cè)T2DM病人未來的骨折風(fēng)險(xiǎn)。此外,Dhaliwal等的研究提示我們TBS是否可以用于監(jiān)測(cè)T2DM病人血糖控制情況。但由于此類臨床研究數(shù)量較少,且樣本容量小,其是否具有臨床實(shí)用性仍需更多的數(shù)據(jù)證實(shí)。

Bonaccorsi等[19]研究結(jié)果表明,T2DM病人TBS值顯著下降,BMD、HSA及FRAX評(píng)分在人群中并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而T2DM病人50歲之后骨折的發(fā)生率顯著高于非糖尿病病人組(13.8%比3.4%)。此外,T2DM組中已發(fā)生骨折的病人TBS值相較于未發(fā)生骨折者下降明顯。而Choi等[20]對(duì)169例絕經(jīng)后T2DM女性病人的研究結(jié)果顯示，有34例病人曾發(fā)生過腰椎骨折,這些病人相較于未發(fā)生腰椎骨折的病人,其TBS值下降,TBS-FRAX分?jǐn)?shù)明顯升高,而BMD及FRAX在2組人群中并沒有顯著差異。這些研究均表明,相較于FRAX、HSA及BMD,TBS與BMD結(jié)合或?qū)BS增加至FRAX系統(tǒng)更能有效地預(yù)測(cè)T2DM病人腰椎骨折風(fēng)險(xiǎn),改進(jìn)其對(duì)于腰椎骨折等脆性骨折的識(shí)別。

6 TBS應(yīng)用的相關(guān)不足

TBS在測(cè)量過程中的準(zhǔn)確性受多種因素影響。TBS是由DXA圖像通過軟件處理所得,而在獲取DXA圖像時(shí),如果存在X線線管老化或傳感器故障等機(jī)器因素,可能會(huì)影響X線成像的清晰度,造成TBS值假性降低。此外,應(yīng)用于肥胖病人時(shí),由于其身體中較多的脂肪等軟組織也可吸收X線,易造成信號(hào)誤差,使TBS值出現(xiàn)假性降低。目前臨床建議使用TBS評(píng)估骨微結(jié)構(gòu)時(shí),BMI值最佳適用范圍為15～35。同樣的,嚴(yán)重的血管及淋巴結(jié)鈣化,或近期曾使用排泄緩慢的造影劑及放射性藥物等因素,一定程度上也會(huì)影響TBS的準(zhǔn)確性。因此如何能有效地規(guī)避這一部分誤差也是將來需要探討的主要問題之一。

目前臨床上有關(guān)TBS對(duì)T2DM病人骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的研究對(duì)象多為絕經(jīng)后女性,而針對(duì)成年男性及絕經(jīng)前女性T2DM病人此方面的研究數(shù)據(jù)較少,TBS能否有效地應(yīng)用于評(píng)估此類人群骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn),其準(zhǔn)確性如何,目前仍需更多數(shù)據(jù)研究來進(jìn)一步證實(shí)。

WHO尚未界定標(biāo)準(zhǔn)化的TBS閾值,目前臨床建議的絕經(jīng)后女性TBS閾值也僅供參考,而成年男性及絕經(jīng)前女性TBS的相關(guān)閾值尚未達(dá)成臨床共識(shí),未來仍需進(jìn)一步研究來確定TBS的分類截點(diǎn)及標(biāo)準(zhǔn)化閾值。

7 總結(jié)

TBS可獨(dú)立于BMD之外預(yù)測(cè)T2DM病人骨折風(fēng)險(xiǎn),而且其與BMD或FRAX等結(jié)合可提高T2DM病人骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的敏感性及可靠性,對(duì)于早期識(shí)別及防治T2DM病人骨質(zhì)疏松的發(fā)生具有重大意義。

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