孫文哲，朱舟，朱遂強

隨著目前世界人口老齡化，卒中目前已經(jīng)成為世界上第二位的致死病因，也是致殘率最高的疾病[1]。近年已經(jīng)證實抑郁與卒中之間存在雙向關(guān)聯(lián)，抑郁是卒中的獨立危險因素，而卒中可能會導(dǎo)致抑郁障礙的發(fā)生。卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是抑郁障礙的一種特殊類型，是腦卒中最常見且可治療的精神并發(fā)癥，影響著至少30%以上的卒中幸存者[2,3]。與具有相似殘疾程度的骨科患者相比，卒中患者更易出現(xiàn)抑郁癥狀，說明PSD的病因有更復(fù)雜的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)[4]。PSD會加劇卒中后的認知功能紊亂，延緩卒中后的康復(fù)進程，增加卒中的致殘率、死亡率與復(fù)發(fā)率[5]。因此，PSD的早期診斷及治療促進卒中患者的康復(fù)已獲得越來越多的臨床關(guān)注，而闡明PSD的機制進一步找到更有效的治療手段也成為臨床及基礎(chǔ)研究的熱點。

1 PSD的篩查及診斷

目前對于PSD的診斷，三大診斷系統(tǒng)（ICD-10、DSM-5和CCMD-3）均無專屬規(guī)定。DSM-5將其歸為“有其他軀體疾病所致的抑郁障礙”。臨床實踐過程中應(yīng)采用癥狀學(xué)診斷和抑郁評估量表相結(jié)合的診斷模式。

隨著醫(yī)療模式的轉(zhuǎn)變，重視軀體疾病情緒管理的理念越來越成為國際趨勢。美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）和美國卒中協(xié)會（American Stroke Association，ASA）聯(lián)合發(fā)表的《卒中的姑息治療與臨終關(guān)懷》與《2016 AHA/ASA成人腦卒中康復(fù)治療指南》指出：PSD會對卒中患者的康復(fù)產(chǎn)生負面影響，因此所有卒中幸存者應(yīng)定期進行抑郁障礙的篩查和評估，若患者存在抑郁障礙，則需要使用抗抑郁藥物治療尤其推薦選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）。2016 年，由加拿大卒中網(wǎng)絡(luò)（Canadian Stroke Network，CSN）與加拿大心臟與卒中基金會（Heart and Stroke Foundation of Canada，HSFC）發(fā)布的《加拿大卒中醫(yī)療最佳實踐建議》也指出：所有卒中幸存者都應(yīng)被視作PSD的高風(fēng)險人群，需要有效的工具進行篩查，若其存在抑郁癥且抑郁程度影響患者康復(fù)則應(yīng)進行SSRIs藥物治療。由于PSD可發(fā)生在卒中急性期及康復(fù)期的任何一個階段，并且對于PSD評估的最佳時間點尚無定論，因此對于PSD的篩查應(yīng)在卒中后的多個時間點進行。

目前存在PSD識別率及診斷率低的現(xiàn)狀，嚴重影響卒中患者的康復(fù)和生存質(zhì)量。2016年底AHA聯(lián)合ASA共同發(fā)布首版PSD的共識聲明，全面探討PSD的流行病學(xué)、病理生理學(xué)、篩查、管理和預(yù)防等。其中指出使用CES-D、HDRS、PHQ-9評分對于識別PSD具有較高的敏感度。同時，2016年我國在《中國卒中雜志》也發(fā)布了“卒中后抑郁臨床實踐的中國專家共識”，文章制定了PSD的診斷標準及治療建議，以提高我國PSD的識別率及治療率，促進PSD患者的全面康復(fù)。

2 PSD的發(fā)病機制

2.1 社會心理學(xué)因素

腦卒中患者在發(fā)病后會遭遇一系列問題，比如勞動能力缺失、家庭負擔(dān)增加、生活水平下降、社交受限、認知功能下降、構(gòu)音障礙、失語及影響形象外貌等，這些因素都會造成PSD的產(chǎn)生及加重。Shi等[6]的Meta分析顯示，卒中嚴重程度、神經(jīng)質(zhì)個性、女性、年齡＜70歲、家庭因素、既往病史及精神疾病史等也與PSD相關(guān)。Mazure等[7]發(fā)現(xiàn)，抑郁的嚴重程度隨著生活壓力增加而增加，而女性更容易受到生活壓力的影響。不僅是性別，不同的人種，政治文化背景，也會造成PSD發(fā)病率的差異。在臨床上，年輕的卒中患者在癥狀的嚴重程度上往往比老年患者要輕，但年輕患者PSD的發(fā)病率卻要高于老年患者[6]，這可能是因為年輕患者在勞動能力及生活水平的期望值上遠遠高于老年患者，面對著突如其來的落差，年輕患者更難以接受。與此同時，是否單身、收入水平、受教育程度及社會支持程度等也應(yīng)作為PSD的參考因素[8,9]。因此對于PSD的治療不僅需要相應(yīng)的藥物，及時的康復(fù)治療、心理輔導(dǎo)、社會和家庭支持也同樣重要。而中國社會缺乏完善的康復(fù)機構(gòu)和人員，卒中康復(fù)主要依靠家庭成員，醫(yī)療保險制度尚需完善，也可能是中國國情相關(guān)PSD的社會心理因素，需要我們國家自己進一步的臨床調(diào)查研究。

2.2 基因多態(tài)性

近來遺傳多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)一些與PSD相關(guān)的基因SNP位點突變。細胞因子相關(guān)基因的SNP位點突變比如TNF-α-850T等位基因和IL-1β-511T等位基因可能分別通過上調(diào)其對應(yīng)炎癥因子在卒中后2周內(nèi)的水平，參與PSD的發(fā)生[10]，同時Kim等[11]研究發(fā)現(xiàn)IL-4+33C/C基因型可能與重度的PSD相關(guān)，而IL-10-1082A/A則可能與所有的PSD相關(guān)。

多項研究發(fā)現(xiàn)5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因啟動子區(qū)（5-hydroxytryptamine transporter gene-linked polymorphic region，5-HTTLPR）和5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因內(nèi)含子2可變串聯(lián)重復(fù)區(qū)（STin2VATR）多態(tài)性與PSD的遺傳風(fēng)險顯著相關(guān)[12,13]，其中5-HTTLPR的s等位基因會提高PSD的發(fā)病風(fēng)險，而l等位基因則具有保護作用。

另外，BDNF相關(guān)基因多態(tài)性及BDNF的高甲基化狀態(tài)也與PSD相關(guān)[13]，研究表明BDNF的Val66met基因多態(tài)性與PSD相關(guān)[14]，并且met等位基因數(shù)目與PSD的發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān)。此外，作為BDNF基因的相關(guān)受體，酪氨酸激酶受體B（TrkB）基因rs1778929-T和rs1187323-C也與PSD的風(fēng)險呈正相關(guān)[15]。

近期有研究表明載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因rs429358多態(tài)性也參與PSD的發(fā)生發(fā)展，其結(jié)果表明PSD的風(fēng)險與rs429358-C等位基因數(shù)目呈正相關(guān)[16]。

2.3 卒中臨床特征

研究表明，各種類型的卒中均可導(dǎo)致PSD，卒中類型與PSD的相關(guān)性差異尚需進一步研究。但目前已證實卒中嚴重程度是PSD的重要危險因素，并且卒中程度越重，發(fā)生PSD的風(fēng)險越高[6]。

關(guān)于卒中病灶與PSD的研究，爭議最大的還是PSD跟病變部位的關(guān)系，大腦中參與情緒調(diào)節(jié)的結(jié)構(gòu)包括前額葉、下丘腦、杏仁核及邊緣系統(tǒng)等，PSD的發(fā)病可能與卒中病變部位相應(yīng)的情緒調(diào)節(jié)環(huán)路損壞、負面情緒網(wǎng)絡(luò)的激活有關(guān)[17]。早在1975年，約翰·霍普金斯大學(xué)就提出PSD的概念，并認為PSD的發(fā)生可能與卒中的病灶部位有關(guān)[18]。上世紀80年代，Robinson等[19,20]報道稱，病灶在左側(cè)額葉或左側(cè)基底節(jié)的急性缺血性卒中患者無論是發(fā)生PSD的頻率還是嚴重程度都遠遠超過病灶在其他位置的患者。但MacHale等[21]的研究卻得出相反的結(jié)論，即PSD與右側(cè)大腦半球尤其是右側(cè)半球前部的病灶有關(guān)。本世紀初，兩項薈萃分析[22,23]的結(jié)果卻表明，PSD與卒中的病灶部位并無明顯關(guān)聯(lián)。近期，Wei等[24]通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)卒中急性期（≤3月）PSD的發(fā)生與左側(cè)大腦半球前部的病灶有關(guān)，而腦卒中亞急性期（1～6月）發(fā)生PSD與右側(cè)大腦半球的病灶存在明顯關(guān)聯(lián)。一項關(guān)于PSD患者腦電圖的研究發(fā)現(xiàn)，左半球卒中的PSD患者其額葉和中央?yún)^(qū)的β2能量增加，而右半球卒中的PSD患者的枕部和顳區(qū)的θ和α能量增加[25]。也有研究表明，前額葉皮質(zhì)（prefrontal cortex，PFC）、杏仁核（Amygdala，Amyg）、丘腦和海馬（hippocampus，HP）在PSD的發(fā)病機制中起重要作用[26]。由此可見，卒中病灶與PSD的關(guān)系受到長期而廣泛的研究，但一直以來都沒有達成統(tǒng)一的結(jié)論。

2.4 神經(jīng)內(nèi)分泌機制

關(guān)于抑郁障礙的機制目前最被廣泛認可的假說之一為神經(jīng)遞質(zhì)假說，PSD作為一種特殊類型的抑郁障礙，也存在多種神經(jīng)遞質(zhì)紊亂。神經(jīng)遞質(zhì)紊亂可能由于卒中病灶直接引起相應(yīng)損傷區(qū)域（主要包括額葉、顳葉和基底節(jié)區(qū)等）5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、DA合成減少有關(guān)，也可能是由于卒中病灶破壞神經(jīng)遞質(zhì)情感通路導(dǎo)致[27]。

除了經(jīng)典的5-HT、NE和DA以外，近年來有大量研究結(jié)果表明促炎/抗炎平衡的破壞與PSD的發(fā)生有關(guān)，其中相關(guān)的促炎因子主要有IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ等，而主要的抗炎因子有IL-4、IL-10等。促炎因子可能通過上調(diào)吲哚胺2，3雙加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）編碼基因的表達（該基因的表達可以使色氨酸向犬尿酸代謝增加，從而減少5-HT的合成）引起抑郁癥狀的出現(xiàn)[28]。同時，促炎因子可刺激下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)釋放皮質(zhì)醇，皮質(zhì)醇對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有慢性損害作用，提示其與卒中患者病情惡化及死亡率升高有關(guān)。最近有動物實驗表明[29]，炎癥反應(yīng)可能與梗死面積呈正相關(guān)，并與卒中后運動感覺功能的恢復(fù)速度呈負相關(guān)。而臨床研究表明，高水平的TNF-α與IL-1β可能在卒中急性期參與PSD的發(fā)生，并且可作為相關(guān)的預(yù)測因子[30]。高水平的IL-6和IL-18與卒中2周內(nèi)及1年后的抑郁癥狀獨立相關(guān)[31]。所以，炎癥因子可能通過與其他生理學(xué)領(lǐng)域的相互作用直接或間接地參與PSD的發(fā)生與發(fā)展。作為卒中的危險因素之一，血清中高水平的高敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，Hs-CRP）和同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）可能也與卒中1年后發(fā)生PSD的風(fēng)險有關(guān)[32,33]。

神經(jīng)生長因子與抑郁情緒的關(guān)系是近年來研究的熱點。神經(jīng)元的再生與神經(jīng)生長因子有關(guān)，其中重要的神經(jīng)生長因子是腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）。BDNF是體內(nèi)含量最多的神經(jīng)營養(yǎng)因子，主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達，其中海馬和皮質(zhì)的含量最高。近年來的研究結(jié)果表明，BDNF的水平降低可能與PSD密切相關(guān)[34]。目前已有實驗證實海馬神經(jīng)元的萎縮及再生障礙與抑郁癥狀的產(chǎn)生密切相關(guān)，而抗抑郁藥物可增加海馬神經(jīng)元再生[35-37]。其中一項關(guān)于常駐小膠質(zhì)細胞和浸潤的單核/巨噬細胞P2X4受體（參與卒中后炎癥細胞的活化，并在恢復(fù)期誘導(dǎo)BDNF的釋放）的動物實驗結(jié)果表明，與野生型小鼠相比，P2X4受體敲除小鼠梗死面積明顯減小，運動感覺功能的恢復(fù)明顯加快，但出現(xiàn)更明顯的與梗死面積不相關(guān)的PSD表現(xiàn)，這也間接提示BDNF與PSD密切相關(guān)[29]。臨床試驗也證實，血清BDNF水平是卒中后3月內(nèi)PSD的獨立預(yù)測因子，并且在此基礎(chǔ)上，他們通過進一步的數(shù)據(jù)分析指出：當(dāng)卒中患者入院時血清BDNF水平≤10.2 ng/mL時，其發(fā)生PSD的風(fēng)險將增加11.5倍[38]。這些都提示卒中患者的BDNF水平日后可能指導(dǎo)PSD的診斷與預(yù)后。

3 PSD的藥物治療

3.1 SSRIs和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotoninnorepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）

有研究表明，急性卒中早期，無論有無PSD出現(xiàn)，應(yīng)用SSRIs藥物可有效減少卒中康復(fù)期患者的神經(jīng)功能缺損[39]，證實SSRIs不僅可改善情緒，并可能有促進神經(jīng)再生等作用。對于卒中的治療，經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實有效的溶栓時間窗外的治療措施有限，而PSD發(fā)病率高，且具備有效治療方案，故PSD的早期診斷治療獲得國內(nèi)外多項指南推薦，以期降低卒中患者致殘率、復(fù)發(fā)率和死亡率。目前美國《2016AHA/ASA成人腦卒中康復(fù)治療指南》和中國《卒中后抑郁臨床實踐的中國專家共識》均推薦SSRIs應(yīng)作為PSD的一線治療藥物。

但也有研究表明具有CYP2C19抑制性的SSRIs類藥物（如氟西汀和氟伏沙明）會影響氯吡格雷（氯吡格雷經(jīng)2C19代謝為有活性的產(chǎn)物）治療缺血性卒中的療效[33]。另外預(yù)防性使用SSRIs類藥物可能會增加出血性卒中的風(fēng)險，尤其與抗血小板藥物聯(lián)用時出血風(fēng)險顯著增高[40,41]。因此PSD的臨床治療需考慮藥物的相互作用，進行個體化治療，必要時進行隨訪監(jiān)測。

SNRIs具有5-HT和NE兩種遞質(zhì)的再攝取抑制作用，其中文拉法辛對于軀體化、疲乏、睡眠障礙等療效較好，與SSRIs相比SNRIs會使血壓輕度升高[42]，因此不適用于血壓不穩(wěn)定的PSD患者。

3.2 其他治療

除了傳統(tǒng)的抗抑郁藥，其他一些藥物可能也對PSD有一定的療效，最新的研究表明，乙酰水楊酸類（acetylsalicylic acid，ASA），NSAIDs類（nonsteroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs）以及他汀類藥物可降低卒中1年內(nèi)發(fā)生PSD的風(fēng)險，特別是缺血性卒中以及嚴重卒中患者，但ASA和NSAIDs藥物會增加卒中1年后發(fā)生PSD的風(fēng)險，只有他汀類藥物對降低卒中后1年內(nèi)及1年后發(fā)生PSD等風(fēng)險均有效[43]?！?016卒中后抑郁臨床實踐的專家共識》指出，所有卒中患者均應(yīng)受到個體化的心理支持、健康教育等，雖然心理治療的療效不如抗抑郁藥物[44]，但考慮到藥物的相關(guān)風(fēng)險尚未明確等因素，應(yīng)將心理治療作為首選方法，其中癥狀較重，嚴重影響卒中康復(fù)、日常生活及社會功能等可考慮藥物治療和（或）聯(lián)合心理治療。此外，認知行為治療（cognitive-behavioral therapy，CBT）、動機性訪談和問題解決療法（problem-solving psychotherapy，PST）還可用于藥物依從性差、藥物應(yīng)答不良和不宜藥物治療的患者。最近還有薈萃分析表明，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對于PSD也有一定的益處[45]。另外其他輔助治療手段如音樂療法、冥想，適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉等也可用于PSD患者。

4 小結(jié)

本文總結(jié)了近幾年的關(guān)于PSD診斷、發(fā)病機制和治療方面的研究成果。PSD發(fā)病機制包括社會心理學(xué)、基因多態(tài)性、卒中臨床特征及神經(jīng)內(nèi)分泌機制，這些機制可能共同參與PSD的發(fā)病。其中年齡、性別、性格、卒中的嚴重程度、基因易感性等可以作為PSD篩查的參考因素。BDNF、細胞因子等可能參與梗死灶的形成及擴大，并參與PSD的發(fā)生，尚需進一步研究證實其相關(guān)性，有望作為臨床可檢測的PSD的早期識別預(yù)警指標。

目前國內(nèi)外對于PSD的管理篩查診斷和治療越來越重視，已經(jīng)獲得國內(nèi)外多個權(quán)威指南推薦。我國PSD診斷識別率低，治療率更低，嚴重影響卒中患者的康復(fù)，增加了卒中復(fù)發(fā)率和死亡率，仍需更多的研究深入闡明PSD的發(fā)病機制，以期找到更有效的防治措施，促進卒中患者的全面康復(fù)。