蔡亞仙，關軍，魏丹

作者單位 1.湖北中醫(yī)藥大學武漢430061 2.武漢市中西醫(yī)結合醫(yī)院·武漢市第一醫(yī)院 a.血液內科，b.神經(jīng)內科武漢430022

血液系統(tǒng)疾病合并腦血管疾病是一大治療難點，尤其是血小板減少的患者一旦出現(xiàn)腦出血等常危及生命。同時，臨床中也有部分關于特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）等合并急性腦梗死的病例報道，但臨床報道及治療經(jīng)驗有限，發(fā)病率低，其治療的主要矛盾點在于血小板減少，患者無法獲得充分、安全的針對急性腦梗死的相關有效治療。本文報道一例我院收治的重型AA合并急性腦梗死的患者的臨床及治療，并結合相關文獻進行復習。

1 病例資料

患者，男，45歲，因“發(fā)現(xiàn)血糖升高2月余，左側肢體無力伴言語不暢1月”入院。既往有高血壓病病史，服用苯磺酸左旋氨氯地平片，血壓控制可；有高脂血癥病史，服用阿托伐他汀鈣。否認肝炎、結核等傳染病病史。35年前于武漢同濟醫(yī)院診斷為“免疫性血小板減少性紫癜”，曾行糖皮質激素治療半年，后未規(guī)律復查，2016年單位體檢時復查血小板正常范圍。入院查體：血壓125/88 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清楚，言語欠流暢，步態(tài)正常，可見新鮮皮下淤點，雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，眼球活動自如，雙側鼻唇溝對稱，伸舌居中，左上肢、左下肢肌力3級，余肢體肌力5級，左側腱反射活躍，左側病理征陽性。

輔助檢查：血常規(guī)：白細胞1.81×109/L，紅細胞2.70×1012/L，血紅蛋白86 g/L，血小板總數(shù)4×109/L，中性粒細胞絕對值0.60×109/L。凝血功能、腎功能、電解質、甲狀腺功能均正常?？棺陨砜贵w檢查陰性。甘油三酯1.69 mmol/L，總膽固醇4.12 mmol/L。糖化血紅蛋白7.0%。血同型半胱氨酸9 μmol/L。葉酸26.16 nmol/L，維生素B12 178.3 pmol/L，鐵蛋白456.2 ng/mL。血沉70 mm/h。外周血片：淋巴細胞0.53，單核細胞0.08，分葉核細胞0.39。白細胞數(shù)目減低。成熟紅細胞形態(tài)無明顯異常，計數(shù)100個白細胞未見有核紅細胞。血小板散在少見。顱腦磁共振平掃（MRI）+血管成像（MRA）+彌散加權成像（DWI）示右側側腦室旁急性腦梗死可能（圖1A），雙側基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死，部分呈小軟化灶。MRA：右側頸內動脈C4～6段信號減弱，管腔變細，部分顯示不清（圖1B）；右側大腦中動脈遠側分支較對側稍減少（圖1C）。骨髓細胞學示粒系比值減低，巨核細胞少，血小板少；免疫球蛋白重鏈（IgH）基因、T細胞抗原受體（T cell receptor，TCR）未發(fā)生基因重排；陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）檢測顯示 CD55、CD59表達正常；流式免疫分型未見明顯異常；染色體示正常核型。

患者既往有ITP病史，骨髓細胞學未提示異常造血，初始時不排除免疫因素致全血細胞減少，同時患者牙齦出血明顯、雙下肢出血點顯著增多，出血傾向重，緊急予以輸注血小板、依達拉奉、丙種球蛋白0.4 g/(kg·d)3 d、升血小板（促血小板生成素）等對癥支持治療。輸注血小板當日及第二天肢體無力加重，左側肢體肌力1級，第三天開始肌力慢慢恢復到2級。骨髓活檢組織學回報示骨髓增生減低，脂肪組織增生。同時監(jiān)測患者血常規(guī)，粒細胞下降至最低水平0.48×109/L，血紅蛋白64 g/L，網(wǎng)織紅細胞1.30×1012/L。換部位骨髓穿刺仍提示骨髓造血功能低下，骨髓小?？仗?。修正診斷：重型AA?；颊卟煌庑锌沽馨图毎虻鞍祝╝ntilymphocyte globulin，ALG）治療，予環(huán)孢素（Cyclosporin A，CsA）5 mg/(kg·d)、十一酸睪酮膠丸（安特爾）50 mg bid口服治療，間斷輸注血小板，使患者血小板維持在(10～20)×109/L左右，治療好轉出院，3 d后左側肢體無力再次加重，復查顱腦磁共振示：右側額頂葉、基底節(jié)及半卵圓中心區(qū)多發(fā)急性腦梗死（圖2A）；雙側大腦中動脈部分節(jié)段走行僵直，粗細不均，信號減弱（圖2B）；右側大腦前動脈明顯顯示，分支減少，考慮動脈硬化表現(xiàn)（圖2C）。再次于我院住院治療，予補液、依達拉奉、調節(jié)血脂、輸紅細胞、輸血小板治療，好轉出院后患者定期至我院康復醫(yī)學中心行康復治療，肢體活動能力逐漸增強，左側肢體肌力恢復至4級，可在支撐物輔助下緩慢行走，無再發(fā)出血傾向。隨訪半年后，其血紅蛋白水平在不輸血的情況下維持在80 g/L左右，血小板水平在20×109/L左右。

2 討論

血小板減少合并急性腦梗死臨床少見，文獻報道的少部分病例為ITP合并急性腦梗死或血小板減少合并腦梗死。據(jù)一項回顧性研究表明，ITP患者中血栓事件的發(fā)生率約為4.1%[1]，而AA合并急性腦梗死的病例則更為少見。重型AA的主要治療方式包括CsA、ALG、造血干細胞移植、雄激素等，甚至有部分患者由于處于AA早期階段，可能表現(xiàn)為單純血小板減少進而接受糖皮質激素、丙種球蛋白等治療。結合文獻復習，筆者分析重型AA患者發(fā)生急性腦梗死可能與感染[2]、激素的應用[3]、CsA的使用、PNH克隆的存在、貧血等相關。本例患者發(fā)生急性腦梗死的因素可能包括糖尿病、血管硬化、貧血，后期腦梗死兩次加重可能與輸注血小板、丙種球蛋白的使用、貧血等有關。

圖1 患者入院頭顱影像學檢查

圖2 患者復查顱腦磁共振

在靜脈使用丙種球蛋白的過程中或使用后，患者可能更容易發(fā)生栓塞事件，尤其是對本身伴有其他動脈硬化高危因素的患者來說，比如高血壓、糖尿病、吸煙、具有激素使用史。Reinhart等[4]研究發(fā)現(xiàn)，患者在使用丙種球蛋白后，其血粘度可能會超出正常范圍，這種高血粘度狀態(tài)一般會在治療結束后持續(xù)3～5 d，并且可能與丙種球蛋白的濃度呈正相關。Choi等[5]報道一例ITP的患者接受丙種球蛋白治療后發(fā)生急性腦梗死。丙種球蛋白誘導的動脈痙攣可能會刺激血管粥樣斑塊，對其造成初期損傷，此外，輸注丙球的劑型、速度也可能和腦血管事件相關。

本病例在早期考慮存在免疫因素致全血細胞減少的情況下加用丙種球蛋白、阿托伐他汀、依達拉奉，效果不佳，同時腦梗死進行性加重，隨著重型AA診斷的進一步明確，加用CsA治療，并間斷輸注血小板治療，維持血小板水平在10×109/L以上，若低于該水平則輸注血小板，維持CsA濃度在150～200 ng/mL左右，并行肢體康復治療。患者平均約10 d左右輸注一次血小板，腦梗死未再進一步加重，肢體活動能力逐漸有所恢復。目前關于AA合并腦梗死的治療經(jīng)驗不多，影響腦梗死治療策略的主要因素可能是血小板水平，這限制早期積極的抗血小板、抗凝藥物的應用。目前可明確使用的有可能緩解患者病情的藥物包括依達拉奉，部分文獻建議在行ALG治療或造血干細胞移植后，待血小板恢復后加用抗血小板治療，可以促進患者腦梗死的恢復。

通過分析該患者的磁共振影像，筆者發(fā)現(xiàn)該患者初次發(fā)病時符合穿支動脈梗死，加重時則表現(xiàn)為分水嶺腦梗死。其第一次發(fā)病可能與動脈粥樣硬化、穿支動脈病變等相關，由于穿支動脈低灌注進而出現(xiàn)嚴重影響神經(jīng)功能的腦梗死。再次復查磁共振之所以會出現(xiàn)分水嶺腦梗死的表現(xiàn)，從病理生理機制上來分析，則考慮與患者貧血進行性加重、血管條件不佳有關。這也是需要進一步研究的地方，在臨床中碰到AA患者，需探索維持怎樣的血紅蛋白水平、血小板水平，并提早進行何種二級預防。

介入治療、抗血小板治療甚至溶栓治療對急性腦梗死患者來說具有重要意義，但對重型AA患者來說，由于其血小板水平往往顯著低下，這限制了抗血小板、介入及溶栓治療的應用并增高其進一步出血風險。對于該患者的治療策略包括強化降脂治療、依達拉奉、適宜濃度CsA治療、謹慎的血小板輸注及紅細胞輸注。依達拉奉在日本被廣泛應用于急性腦損傷，尤其是腦梗死。研究表明，依達拉奉可清除氧自由基，抑制腦損傷后的促炎反應，尤其有可能減輕神經(jīng)元損傷或內皮細胞凋亡引起的損傷后缺血性炎癥反應過程中發(fā)生的腦水腫和壞死[6]。CsA同樣是AA患者的主要治療用藥之一[6,7]。神經(jīng)毒性是CsA主要的副作用，其毒性作用與CsA濃度呈正相關[8,9]。Tomasiak等[10]研究發(fā)現(xiàn)，CsA可能通過介導血小板質膜上的脂質組織的結構變化進而誘導血栓形成。有文獻報道，一例獲得性AA合并腦梗死的患者，經(jīng)過輸血、依達拉奉治療、維持低水平濃度的CsA濃度，得到成功救治[11]。在本病例中，為了盡可能減少CsA對梗死灶的刺激并減輕其神經(jīng)毒性，故維持CsA濃度在治療濃度區(qū)間的下限水平。

部分急性腦梗死是由血栓形成所致，早期溶栓治療是其重要治療手段之一。盡管血小板顯著低下患者存在所謂的溶栓治療禁忌證，故臨床中對于血小板減少的急性腦梗死患者進行溶栓治療的經(jīng)驗不多。但由于部分患者治療的急迫性，國外仍有部分關于該方面的臨床應用數(shù)據(jù)，其臨床適用性需進一步驗證。在一項大規(guī)?；仡櫺匝芯恐?，研究人員發(fā)現(xiàn)有5例血小板減少癥患者由于發(fā)生急性腦梗死，被緊急采用溶栓治療（rt-PA），其中2例恢復。患者中位年齡（75±18）歲，中位血小板水平為(63 000±19 000)/mm3（38 000～85 000/mm3）[12]。這提示，對于AA、血小板減少的患者，溶栓治療是否為絕對禁忌證需要進行進一步理論研究及動物實驗等。

對于重型AA合并急性腦梗死，盡管少見，但一旦發(fā)生，患者面臨多重治療矛盾，在治療過程中，臨床醫(yī)師需綜合權衡利弊，幫助患者在盡量減少出血風險、再梗死風險的基礎上積極控制重型AA及其導致的血小板減少、貧血，控制腦卒中危險因素，強化他汀治療，探索個體化的二級預防方案，再輔助患者早期康復鍛煉，患者有可能獲得更長的生存期、更好的生活質量。本例患者在血液疾病的基礎上合并多次腦梗死，但不同階段，引起腦梗死的原因有一定的差異，這就要求在不同階段需要采用針對腦梗死機制的差異性治療策略，患者才能獲益更多。