湯慧，吳玉祥，張萍，闞家義

（1.蕪湖市食品藥品檢驗(yàn)中心生測室，安徽蕪湖 241000；2.安徽省食品藥品檢驗(yàn)研究院抗生素室，安徽合肥 230051）

表柔比星由意大利Farmitalia Carlo Erba公司開發(fā)，是多柔比星（阿霉素）的換代產(chǎn)品，1984年12月首次在意大利上市，1998年在中國上市。在美國1999年獲得批準(zhǔn)，2000年上市［1］。注射用鹽酸表柔比星為鹽酸表柔比星加適宜賦形劑或（和）抑菌劑制成的無菌凍干品，其主要成分鹽酸表柔比星的結(jié)構(gòu)如圖1。

圖1 鹽酸表柔比星的結(jié)構(gòu)

表柔比星主要用于惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌等癌癥的治療，有研究表明表柔比星對抑制膀胱癌的復(fù)發(fā)也有一定作用［2］。其不良反應(yīng)與多柔比星相似，但程度較低，尤其是心臟毒性和骨髓抑制毒性。目前，國內(nèi)獲批的企業(yè)除輝瑞制藥外，還有浙江海正藥業(yè)股份有限公司、山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司和北京協(xié)和藥廠，共4家生產(chǎn)企業(yè)，6個(gè)批準(zhǔn)文號。

經(jīng)查詢，《歐洲藥典》（EP）、《英國藥典》（BP）、《美國藥典》（USP）、《日本藥局方》（JP）和《中國藥典》2015版5部藥典均收載了鹽酸表柔比星的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，BP還收載了表柔比星注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而注射用鹽酸表柔比星國內(nèi)現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也有4種。本文通過對各質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢驗(yàn)項(xiàng)目的比對，并結(jié)合實(shí)際檢驗(yàn)工作對其可行性進(jìn)行評價(jià)，為進(jìn)一步完善該品種的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)提供參考。

1 現(xiàn)行5部國內(nèi)外藥典中鹽酸表柔比星標(biāo)準(zhǔn)的比對

最新版 EP［3］、BP［4］、USP40-NF35［5］、JP［6］和《中國藥典》2015版二部［7］均收載了鹽酸表柔比星的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)將各質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)項(xiàng)目比對見表1。

表1 5部藥典中鹽酸表柔比星質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)項(xiàng)目的比對

從表1中可以看出，雖然5部藥典所收載的鹽酸表柔比星質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對檢驗(yàn)項(xiàng)目設(shè)置存在差異，但主要檢驗(yàn)項(xiàng)目大體相同，均包括紅外光譜鑒別、酸度（pH）、水分、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑和含量測定，而這些項(xiàng)目的檢驗(yàn)方法和判斷標(biāo)準(zhǔn)又存在一定的差異，如：紅外光譜鑒別，USP40-NF35中要求樣品磨細(xì)后分散在礦物油中，而其它標(biāo)準(zhǔn)是采用溴化鉀壓片法。水分含量JP為不超過8.0%，其它標(biāo)準(zhǔn)是不超過4.0%。JP控制丙酮、乙醇、正丙醇和甲醇4種殘留溶劑，USP40-NF35、EP和BP只控制丙酮的殘留量（不超過1.5%），《中國藥典》2015版二部則對乙醇、丙酮和二氯甲烷的殘留量進(jìn)行控制。含量測定只有JP采用的是內(nèi)標(biāo)法，其它標(biāo)準(zhǔn)采用外標(biāo)法。在有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)下，5部藥典在檢驗(yàn)方法和判斷標(biāo)準(zhǔn)上差異較大：JP采用的是內(nèi)標(biāo)法；USP40-NF35利用相對保留時(shí)間定位，控制的雜質(zhì)除總雜質(zhì)（不超過3.0%）和其它單個(gè)雜質(zhì)外還包含了多柔比星酮、柔紅霉素酮等7種，相關(guān)的限度見表2；EP和BP的檢驗(yàn)方法及控制的雜質(zhì)與USP40-NF35相同，但在判斷標(biāo)準(zhǔn)有差異；而《中國藥典》2015版二部采用的是自身對照法，對多柔比星酮、多柔比星、總雜質(zhì)和其它單個(gè)雜質(zhì)的量進(jìn)行控制。

USP40-NF35中鹽酸表柔比星的檢驗(yàn)項(xiàng)目設(shè)置相對較少，但涉及質(zhì)量安全的主要檢驗(yàn)項(xiàng)目均有設(shè)置，尤其是有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)下控制雜質(zhì)種類最多；JP設(shè)置檢驗(yàn)項(xiàng)目多，但對藥品生物安全方面的降壓物質(zhì)和細(xì)菌內(nèi)毒素控制欠缺；《中國藥典》2015年版二部檢驗(yàn)項(xiàng)目最齊全，除重金屬和熾灼殘?jiān)?，對其它可能影響藥品質(zhì)量的各項(xiàng)指標(biāo)幾乎都進(jìn)行了控制，能全面地反映涉及藥品安全的主要因素。

表2 USP40-NF35雜質(zhì)檢查

2 4種國內(nèi)現(xiàn)行的注射用鹽酸表柔比星質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的比對

注射用鹽酸表柔比星國內(nèi)現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為《中國藥典》2015年版二部［7］、國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH03762011［8］、國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH02502011［8］和國家食品藥品監(jiān)督管理總局標(biāo)準(zhǔn) YBH02252014［9］，為方便表述和比較，依次編號為標(biāo)準(zhǔn)a、b、c、d?，F(xiàn)將各質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置的檢驗(yàn)項(xiàng)目比對見表3。

從表3可知，標(biāo)準(zhǔn)c對性狀的規(guī)定與標(biāo)準(zhǔn)a、b、d略有差異，為鮮紅色或橙紅色的疏松塊狀物；有引濕性。檢查項(xiàng)下羥苯甲酯、溶解時(shí)限和降壓物質(zhì)這三個(gè)檢驗(yàn)項(xiàng)目設(shè)置不一致，有關(guān)物質(zhì)、含量測定在檢驗(yàn)方法和判斷標(biāo)準(zhǔn)上也有所差異。標(biāo)準(zhǔn)b中有關(guān)物質(zhì)檢查在檢驗(yàn)方法和判斷標(biāo)準(zhǔn)上與其它3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)有很大差異，它不僅對藥典標(biāo)準(zhǔn)中控制的多柔比星酮、鹽酸多柔比星、單個(gè)最大雜質(zhì)峰和總雜質(zhì)峰有規(guī)定，還要求柔紅霉酮、柔紅霉醇、柔紅霉素、表柔紅霉素和表柔比星二聚物不得過相應(yīng)的限度。含量測定項(xiàng)目下，標(biāo)準(zhǔn)a、b、c、d系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn)有差異，且標(biāo)準(zhǔn)d含量測定的判斷標(biāo)準(zhǔn)高于其它標(biāo)準(zhǔn)，按平均含量計(jì)算，含鹽酸表柔比星（C27H29NO11·HCl）為標(biāo)示量的92.0%～108.0%。

表3 注射用鹽酸表柔比星國內(nèi)不同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢驗(yàn)項(xiàng)目比對

3 結(jié)果與討論

筆者于2014年和2016年承接了本所注射用鹽酸表柔比星的檢驗(yàn)任務(wù)，共3個(gè)批次，執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分別為國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH03762011、《中國藥典》2015年版二部和國家食品藥品監(jiān)督管理總局標(biāo)準(zhǔn)YBH02252014。

在檢驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH03762011有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)下，要求多柔比星酮、柔紅霉酮、柔紅霉醇、柔紅霉素、表柔紅霉素5種雜質(zhì)對照品來制備雜質(zhì)峰鑒別溶液，由于雜質(zhì)對照品難以購買，在一定程度上增加了該項(xiàng)目的檢驗(yàn)難度。建議參照USP40-NF35中鹽酸表柔比星有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下的方法，通過對鹽酸表柔比星進(jìn)行相應(yīng)的處理獲得雜質(zhì)峰鑒別溶液，然后通過相對保留時(shí)間定位各雜質(zhì)峰，這樣不僅降低了檢驗(yàn)難度也大大節(jié)約了檢驗(yàn)成本，有利于基層藥檢所對該品種檢驗(yàn)工作的順利開展。同樣，《中國藥典》2015年版二部中含量測定項(xiàng)下的多柔比星酮對照品也可以考慮用相對保留時(shí)間來替代。

在含量測定方法上，上述3種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在差異，通過探索性研究發(fā)現(xiàn)，山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司和北京協(xié)和藥廠的藥品按照國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH03762011檢驗(yàn)，含量均符合規(guī)定，已有研究表明輝瑞制藥（無錫）有限公司的藥品按該標(biāo)準(zhǔn)檢測，含量也符合規(guī)定［10］，因此可以考慮將注射用鹽酸表柔比星國內(nèi)現(xiàn)行4個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含量測定方法進(jìn)行統(tǒng)一。檢查項(xiàng)下的降壓物質(zhì)和溶解時(shí)限2個(gè)檢驗(yàn)項(xiàng)目對控制藥品質(zhì)量安全有很重要的作用，建議各標(biāo)準(zhǔn)都將其列入必檢項(xiàng)目，從而保證藥品用藥安全，質(zhì)量可控。

通過對5部藥典中鹽酸表柔比星質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的比對易知，EP、BP、USP和JP中該品種標(biāo)準(zhǔn)所設(shè)置的檢驗(yàn)項(xiàng)目《中國藥典》幾乎都有相應(yīng)設(shè)置，表明《中國藥典》在不斷完善的過程中逐漸與國外藥典標(biāo)準(zhǔn)接軌，正努力朝國際化方向發(fā)展。注射用鹽酸表柔比星國內(nèi)現(xiàn)行的4個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)項(xiàng)目基本相似，檢驗(yàn)方法和判斷標(biāo)準(zhǔn)也只有部分有差異，為了簡化藥檢機(jī)構(gòu)的檢驗(yàn)工作，便于對該品種進(jìn)行監(jiān)測和質(zhì)量分析，保證其在治療過程中的安全有效，建議統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

［1］ 賈淼，裘鵬程，倪國偉，等.大孔樹脂法純化鹽酸表柔比星［J］.中國抗生素雜志，2016，41（4）：271-276.

［2］ 畢曉軍，李健，范連慧，等.表柔比星對膀胱癌細(xì)胞中 miR-21表達(dá)的影響［J］.安徽醫(yī)藥，2016，20（7）：1268-1270.

［3］ COUNCIL OF EUROPE.European Pharmacopoeia 9.0［S］.Strasbourg：European Directorate for the Quality of Medicines＆Health-Care Council of Europe，2016，2145.

［4］ BRITISH PHARMACOPOEIA COMMISSION.British Pharmacopoeia 2017［S］.British Pharmacopoeia Commission，2016.

［5］ THE UNITED STATESPHARMACOPOEIAL CONVENTION US.Pharmacopoeia National Formulary USP 40-NF 35［S］.US Pharmacopoeial Convention，2016：3423.

［6］ THE JAPANESE PHARMACOPOEIA EXPERT COMMITTEES.The Japanese Pharmacopoeia Seventeenth Edition［S］.The Japanese Ministry of Health，Labour and Welfare，2016：872-874.

［7］ 國家藥典委員會.中國藥典（二部）［S］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015.

［8］ 國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)（修訂）頒布件2［J］.中國藥品標(biāo)準(zhǔn)，2008，9（2）：96-111.

［9］ 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《2013年度食品藥品監(jiān)管統(tǒng)計(jì)年報(bào)》［J］.上海醫(yī)藥，2015，36（1）：29.

［10］張萍.2013～2015年注射用鹽酸表柔比星的質(zhì)量分析報(bào)告［J］.海峽藥學(xué)，2016，28（8）：86-89.