黃高廷 朱耀魁

子宮內(nèi)膜息肉（endometrial polyps，EP）是內(nèi)膜局部過度增生并突入宮腔內(nèi)的贅生物，由內(nèi)膜腺體、間質(zhì)及螺旋動脈血管構(gòu)成，直徑從數(shù)毫米到數(shù)厘米，有或無蒂、單發(fā)或多發(fā)性病變。EP表現(xiàn)為息肉相關(guān)性異常子宮出血（AUB-P）或不孕癥等癥狀，發(fā)病率為7.8%～34.9%。EP多為良性病變，但隨著年齡或體重指數(shù)的增加，其惡變率不斷升高，可高達12.9%[1]。其惡變主要表現(xiàn)為不典型增生或子宮內(nèi)膜癌，病灶大多數(shù)局限于宮腔息肉腺體。宮外轉(zhuǎn)移癌如乳腺癌或膽囊癌等也有見報道[2-3]，病理類型以腺肌瘤樣息肉較為多見[4]。因此，提高對子宮內(nèi)膜息肉惡變的高危因素的認識并積極予以預(yù)防具有重要的臨床意義。

1 子宮內(nèi)膜息肉惡變的高危因素

1.1 年齡

子宮內(nèi)膜息肉惡變率隨年齡增大而增加，且年齡＞65歲的患者發(fā)生率更高。多數(shù)國內(nèi)外學(xué)者認為年齡是子宮內(nèi)膜息肉形成的獨立危險因素。老齡人群EP的發(fā)生率（約31%）及惡變率較育齡期均顯著升高，尤其是圍絕經(jīng)期患者，主要與內(nèi)分泌激素水平波動有關(guān)。圍絕經(jīng)期機體雌孕激素分泌發(fā)生變化，或經(jīng)激素補充治療時，PR相對缺乏，對ER的抑制作用減弱，ER在子宮內(nèi)膜間質(zhì)、腺上皮相對高水平表達有關(guān)，BCL-2等凋亡抑制基因的相關(guān)蛋白表達明顯上調(diào)，促進細胞增殖導(dǎo)致息肉形成與惡變。另外，Serhat E[5]發(fā)現(xiàn)年齡和息肉大小之間存在明顯的相關(guān)性（16.7%），隨著年齡的增長，高血壓、糖耐量受損或糖尿病等全身系統(tǒng)疾病的發(fā)生率不斷增加，并且圍絕經(jīng)期患者常并存陰道微環(huán)境的改變，易感局部盆、宮腔炎性疾病如陰道炎、宮頸炎或子宮內(nèi)膜炎等，這些因素可能共同影響息肉形成直徑的大小。

1.2 肥胖

有文獻報道[5]，除年齡之外，肥胖（BMI＞25 kg/m2）亦是息肉惡變的獨立危險因素，且與息肉大小存在正相關(guān)聯(lián)系，BMI≥30 kg/m2患者中發(fā)現(xiàn)息肉的直徑明顯更大。肥胖還與子宮內(nèi)膜癌密切相關(guān)，體內(nèi)脂肪組織大量儲存的雄烯二酮可經(jīng)外周芳香酶轉(zhuǎn)化為雌激素，雌激素增多后一方面可引起代謝異常，進一步加重肥胖，另一方面高分泌的雌激素持續(xù)作用于子宮內(nèi)膜，易導(dǎo)致息肉產(chǎn)生與惡變。因此，建議對所有肥胖患者應(yīng)定期評估內(nèi)膜情況，如有息肉形成且合并其他多種高危因素的情況下，應(yīng)高度懷疑惡變的可能性。

1.3 他莫昔芬（TAM）長期服用史

他莫昔芬可引起子宮內(nèi)膜的異常增殖，誘發(fā)子宮內(nèi)膜息肉形成，發(fā)病率為30%～60%。其中絕經(jīng)后使用他莫昔芬治療相關(guān)引起各種子宮內(nèi)膜病變中以子宮內(nèi)膜息肉最常見，且惡性率高（3.0%～10.7%）。治療劑量的TAM有潛在弱雌激素激動劑作用，誘導(dǎo)雌激素受體和Bcl-2等表達上調(diào)，而孕激素受體表達下調(diào)，促進子宮內(nèi)膜過度增生而形成息肉，且隨著服藥療程延長或累計劑量增多，息肉的發(fā)生率及惡變率明顯升高，其中TAM的累計劑量可能是最主要因素，故推薦在確保療效的基礎(chǔ)上，服用TAM時間應(yīng)≤2年和累計劑量＜15 g，并定期隨訪，復(fù)查宮腔內(nèi)膜變化，早期預(yù)防[6]。

1.4 息肉直徑大小

子宮內(nèi)膜息肉大小是其惡變的高危因素之一，但在圍絕經(jīng)期女性中，其與非典型病變或癌變之間是否具有直接相關(guān)性尚存爭議。Rahimi S[7]在多變量分析中發(fā)現(xiàn)，息肉≥1.5cm的絕經(jīng)后婦女發(fā)生惡變的可能性更高，是較小息肉的3.6倍（OR=3.6，95%CI：1.3～10.3），此外，多發(fā)性息肉也與子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化或癌前病變顯著相關(guān)，宮腔內(nèi)有3個或以上息肉的患者形成癌前病變或惡性息肉的機率較單發(fā)息肉的女性高約31.3倍。同時也建議對于息肉體積較小且無其他高危因素的女性，可采取期待療法，以降低手術(shù)風(fēng)險和成本[8]。

1.5 異常子宮出血

異常子宮出血即息肉因素性異常子宮出血（AUB-P），可能與子宮內(nèi)膜對雌孕激素的反應(yīng)不一引起脫落不均，內(nèi)膜表面形成潰瘍或壞死有關(guān)。據(jù)文獻報道，伴有AUB癥狀的絕經(jīng)前婦女合并內(nèi)膜息肉的發(fā)生率為10%～40%，異常子宮出血與息肉大小之間有顯著的關(guān)系，而癥狀輕重與息肉的數(shù)量、直徑及位置無直接因果關(guān)系?，F(xiàn)多數(shù)學(xué)者認為其AUB是子宮內(nèi)膜息肉可能惡變的危險信號，尤其是圍絕經(jīng)期女性，惡變率是無此類癥狀的3.71倍。Elfayomy AK[8]認為僅有AUB的單一癥狀可能不是息肉惡變的準確預(yù)測信號。

1.6 系統(tǒng)性高血壓（SH）和糖尿?。―M）

Pergialiotis V[9]研究稱DM和SH可增加子宮內(nèi)膜息肉的進一步惡變的機率（OR=2.43；95%CI：1.51，3.91）和（OR=2.36；95%CI：1.16，4.81），同時不排除藥物性調(diào)整血糖、血壓治療與EP具有潛在關(guān)聯(lián)。有文獻報道[10]，長期服用ACEI類或ARB類降壓藥有可能促進EP的產(chǎn)生或惡變。雖然DM不被認為是息肉惡變的獨立危險因素，但DM患者多合并有其他易致惡變的高危因素，如肥胖、PCOS等，且其中更易發(fā)現(xiàn)直徑較大的息肉。Savelli L[11]則認為SH是影響息肉惡變最重要的因素，也是其他激素相關(guān)性癌癥（如子宮內(nèi)膜腺癌）的危險因素之一?？赡軝C制是持續(xù)的高血壓水平減弱了正常細胞周期的調(diào)節(jié)功能，凋亡機制受損，而有利于癌癥地生長，因此在切除原發(fā)息肉病灶的同時，還應(yīng)積極調(diào)控血壓處于正常水平，降低其對內(nèi)膜息肉惡變的風(fēng)險。

1.7 多囊卵巢綜合征（PCOS）

PCOS導(dǎo)致的肥胖、高胰島素血癥、高雄激素與類固醇激素水平等因素所引起的雌激素持續(xù)分泌可能是EP形成、惡變的發(fā)病機制[12]。PCOS患者血液中雄激素濃度較正常女性高3～4倍，卵巢基質(zhì)細胞以及高胰島素血癥均可引起高水平的雄激素、類固醇激素分泌，其與EP的形成與轉(zhuǎn)歸具有明顯的相關(guān)性，在抑制排卵，減少孕激素分泌的同時，可經(jīng)外周芳香化酶轉(zhuǎn)化成大量的雌激素，形成高雌酮血癥，持續(xù)刺激子宮內(nèi)膜從而導(dǎo)致息肉形成或惡變，并增加息肉相關(guān)性不孕癥的機率。因此建議在調(diào)節(jié)代謝異常，改善胰島素抵抗狀態(tài)的同時，可先常規(guī)進行TVS篩查或?qū)m腔鏡檢查，以排除宮內(nèi)有無EP形成或惡變。

2 輔助診斷

EP伴有婦科癥狀的發(fā)生率為24%～40%，如異常子宮出血、痛經(jīng)等，而無明顯臨床表現(xiàn)則占10%，個別文獻報道可高達62%。目前臨床上已不推薦盲目診刮與取樣，而以依靠影像學(xué)檢查為主，如2D/3D-TVUS和MRI是應(yīng)用最廣泛的非侵入性方法，針對子宮腔往往處于閉合狀態(tài)，還可運用HSG、SIS/3D-SISH等技術(shù)進行檢測，而宮腔鏡下取材活檢是公認的診斷金標準，更利于觀察息肉的大小、數(shù)量，周圍內(nèi)膜血管特性，病灶肌層深度，判別其惡變病理類型，亦有學(xué)者認為，在診斷EP的敏感性和特異性方面，SIS與宮腔鏡檢查沒有顯著差異。Inoue T[13]認為在息肉定位、檢出率及鑒別診斷方面，3D-SISH（87.5%）更優(yōu)于MRI（18.8%），在操作損傷情況（如疼痛、感染）及檢查成本等方面更具優(yōu)勢，有可能成為鑒別與定位EP的首選方式。

3 治療

宮腔鏡下息肉切除術(shù)是治療EP并明確其惡變性質(zhì)的最佳選擇，針對息肉惡變病灶的治療方式尚無大宗病例研究[14]。對于高齡患者，目前推薦可根據(jù)病理類型與浸潤范圍，參考子宮內(nèi)膜癌的手術(shù)方案如子宮內(nèi)膜切除術(shù)、子宮及雙附件切除術(shù)、分期手術(shù)或術(shù)后輔助放、化療等，術(shù)后定期嚴密隨訪。而行息肉切除術(shù)的患者，術(shù)后放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（如曼月樂等）已被多數(shù)研究證實可改善異常子宮出血，降低術(shù)后息肉復(fù)發(fā)、惡變等風(fēng)險，則適用于年輕且有生育要求的女性[15]。另外，國內(nèi)外多數(shù)學(xué)者認為減重手術(shù)治療方式可改善子宮內(nèi)膜癌、PCOS等疾病的預(yù)后與轉(zhuǎn)歸，有利于調(diào)節(jié)機體雌孕激素分泌及代謝水平恢復(fù)正常。由于高齡或肥胖可能是EP形成、惡變的獨立危險因素，因此，可建議肥胖女性在息肉切除術(shù)后行減重手術(shù)，亦有望減少息肉復(fù)發(fā)或惡變。

綜上所述，子宮內(nèi)膜息肉雖多為良性病變，但存在一定的惡變率。其惡變機制與調(diào)控細胞增殖或凋亡的基因、蛋白或細胞因子異常表達密切相關(guān)。臨床中子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生惡變的高危因素包括肥胖（BMI＞25 kg/m2）、高齡（＞60歲）、圍絕經(jīng)期、異常子宮出血、高血壓、糖尿病、多囊卵巢綜合征和他莫昔芬長期服用等。對存在惡變高危因素的子宮內(nèi)膜息肉患者，應(yīng)早期識別，積極預(yù)防惡變。

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