李 顯姚建平封銀曼李 景楊振博黃美英衛(wèi) 強

（1 河南中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院碩士研究生2016級，河南 鄭州 450046；2 河南中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院，河南 鄭州 450046；3 河南省鄭州市衛(wèi)生學校臨床教學部，河南 鄭州 450005；4 河南省襄城縣中醫(yī)院中風2科室，河南 襄城 461700；5 河南中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院碩士研究生2015級，河南 鄭州 450046；6 河南中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院碩士研究生2017級，河南 鄭州 450046）

1 單胺類神經遞質和抑郁癥

多巴胺 (DA)、5-羥色胺 (5-HT)、去甲腎上腺素(NE)等單胺類神經遞質具有廣泛的生物學活性，參與了諸如情緒反應，精神活動、睡眠等許多中樞神經系統(tǒng)的生理反應。單胺假說是在眾多抑郁癥的發(fā)病機制學說中比較公認的一種學說，它認為，腦內突觸間隙中的單胺類神經遞質濃度降低或功能下降是抑郁癥發(fā)生的生物學基礎[1]。臨床使用的絕大多數抗抑郁藥都是基于此假說，提高腦內單胺類遞質的含量，靶向性增強DA、5-HT和NE的系統(tǒng)功能，是臨床各種治療抑郁癥的共同途徑。

1.1 多巴胺（DA） Randrup等在1975年首先提出多巴胺 (DA)及其受體學說，認為DA可能參與抑郁癥的發(fā)生，某些抑郁癥患者腦內DA功能降低。研究表明DA前體L-DOPA（左旋多巴）可以改善部分單相抑郁患者的抑郁狀態(tài)等。DA是經由DA受體介導發(fā)揮作用的，DA受體屬于G蛋白受體。上個世紀九十年代以來，利用分子克隆技術，證實DA受體有D1～D5五種亞型，并且這五種亞型在結構和功能上均有差異。人們對于D1和D2兩個亞型受體研究的時間較為充分和長久，并且發(fā)現D2受體激動劑 (喹吡啰)具有強效抗抑郁作用，剩下的三種受體亞型，人們正在進行大量的關注[2]。

隨著研究的深入，人們發(fā)現韁核通過對DA以及包括NE和5-HT等在內的單胺類神經元的調節(jié)而參與抑郁癥的發(fā)病機制。Roiser JP等[3]通過抑郁動物模型發(fā)現，DA能神經元的活性被抑制則外側韁核的活性增加，從而引發(fā)抑郁癥狀。一但對DA能神經元的抑制減輕，則抑郁癥狀亦會隨之緩解。這項研究也揭示了腦內DA的含量水平的降低或者功能低下在抑郁癥的發(fā)病機制中有著重要的地位。

1.2 去甲腎上腺素（NE） 去甲腎上腺素及其受體學說由Schildkraut等于1965年首先提出，認為抑郁癥的發(fā)生是由于大腦中樞神經系統(tǒng)中NE含量不足所致[4]。其依據主要有：使用如利血平等耗竭NE的藥物可誘導抑郁癥的發(fā)生；長期使用能增加NE的藥物 (丙米嗪)可使抑郁癥好轉；使用單胺氧化酶抑制劑 (MAOI)也能改善抑郁等。

NE能系統(tǒng)主要參與調節(jié)人的睡眠情感、注意力等功能。NE作用的受體不同，其所起的作用就不同。NE受體主要有α、β受體，前者有α1、α2兩個亞型，后者有β1、β2、β3三個亞型。NE作用于α1受體則會引起腦內神經系統(tǒng)的興奮，而作用于α2則相反；當NE作用于β受體時，則會引起情緒低落等抑制表現。由此可見α和β這兩種受體在抑郁癥的發(fā)生過程扮演者重要的角色。抑郁癥患者NE生成釋放減少，是由于突觸前膜α2受體超級敏感所致。代英杰等[5]認為α2受體的活性增強導致NE失衡從而引起抑郁癥。相關動物實驗也證實，α2受體拮抗劑可使大鼠腦內NE的濃度升高，這可以看作是治療抑郁癥的一個新方法。

1.3 5-羥色胺(5-HT)5-HT假說是由Coppen等[6]于1965年首先提出，認為抑郁癥的發(fā)生是由于中樞神經系統(tǒng)中5-HT功能下降，釋放5-HT減少，突觸間隙含量下降所致。主要依據和NE假說類似，例如使用耗竭5-HT的藥物可誘導抑郁發(fā)生；自殺的抑郁癥患者腦內5-HT含量下降；使用提高腦內5-HT的藥物可治療抑郁癥等。已知與抑郁癥的發(fā)生密切相關的5-HT能受體有7種，并有亞型。其中 5-HT1、5-HT2、5-HT6、5-HT7等受體與抑郁癥關系密切。相田園等[7]對91例抑郁癥患者以腦功能S-ET（高級腦電神經遞質分析）進行研究發(fā)現，與健康人S-ET腦功能相比，他們的5-HT的激活水平下降且腦內5-HT功能降低，這也與Coppen提出的抑郁癥的發(fā)生是由于腦內5-HT含量下降是一致的。相關研究也表明了腦內5-HT含量減少或功能下降與抑郁癥患者的抑郁心境密切相關，一些抑郁癥患者的病理尸檢報告也顯示了其腦內5-HT含量降低，也從側面證實了這種假說[8]。

此外，在上個世紀70年代末，有學者提出5-HT功能增強學說，即5-HT含量增高是抑郁癥的發(fā)病機制。如達體郎（促進5-HT再攝取藥）在治療抑郁癥方面和5-HT再攝取抑制劑有著同樣的療效，這從藥理學方面支持了這種假說。金京南等[9]研究發(fā)現，抑郁癥患者的S-ET與正常人相比存在著差異：其中有些患者的DA、NE、5-HT、ACH和EXC神經遞質的功能低于正常人；但是也有一些患者的神經遞質呈現亢進的狀態(tài)。由此可見，抑郁癥的發(fā)生并不是某些神經遞質功能全部低下或者全部亢進導致的。這說明同樣的抑郁癥狀態(tài)下，患者腦內的神經遞質變化不是一味的下降或者增強，它們有其自身的特點。

總之，5-HT、NE、DA等這些單胺類神經遞質與抑郁癥的發(fā)生都緊密相連，它們含量或者功能的改變均參與著抑郁癥發(fā)病過程，由此可見，腦內單胺類神經遞質系統(tǒng)功能的失衡是抑郁癥發(fā)生的直接原因，但具體的發(fā)生機制尚待進一步研究。

2 老年抑郁癥的治療

2.1 西藥治療 抗抑郁藥物主要是通過提高或者調節(jié)患者腦內單胺類神經遞質及受體功能來發(fā)揮作用的。自丙咪嗪問世以后，多種安全有效的新藥被不斷的研制出來，其中三環(huán)類、四環(huán)類抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑 (MAOI)主要是通過抑制5-HT和NE突觸前膜的再攝取，增加突出間隙中5-HT和 (或者)NE的含量來發(fā)揮治療作用的；而MAOI可以抑制單胺氧化酶MAO-A對DA、NE以及5-HT的降解，提高腦內單胺類神經遞質的水平來達到抗抑郁的目的，但因其療效不如三環(huán)類抗抑郁藥，且可引起嚴重的肝臟毒性等，已被臨床所淘汰[10]。

雖然三環(huán)類抗抑郁藥的療效肯定且廉價易得，但由于藥物起效慢，同時也存在口干、視物模糊、尿潴留等毒副作用[11]，甚至能致命 (奎尼丁樣作用)，患者不能耐受，故目前主要用于各類重度抑郁癥的患者[12]。

近年來SSRI(選擇性5-HT再攝取抑制劑)在臨床上廣泛使用，主要有氟西汀、舍曲林、帕羅西汀等，此類藥物均是選擇性抑制了中樞神經突觸前膜對5-HT的再攝取，從而增加腦內突觸間隙5-HT濃度發(fā)揮抗抑郁的作用，且有吸收好，副作用小等優(yōu)點。其中氟西汀是SSRI中首選的抗抑郁藥。

文拉法辛的抗抑郁機制是通過雙重抑制NE和5-HT的再攝取，使兩者在突觸間隙的濃度提高而發(fā)揮抗抑郁的作用。據有關文獻報道[13]，針對一些經過SSRI治療無效或者療效不佳的抑郁癥患者，使用文拉法辛治療后卻有著非常顯著的效果。

以安非他酮為代表的NDRIs(NE及DA再攝取抑制劑)，可用于各種抑都癥的治療。徐倩等[14]對60例卒中后抑郁的患者采用安非他酮治療，結果顯示安非他酮治療卒中后抑郁臨床療效較好，且不良反應較低。

作為唯一的NE及特異性5-HT再攝取抑制劑 (NaSSA)，米氮平能夠增強NE和5-HT的神經傳遞，使大腦NE和5-HT的水平增高，可用于治療不同類型抑郁癥患者，并且具有安全有效、作用迅速、可治療失眠等優(yōu)點[15]。

近幾年在臨床上廣泛使用的一種有效的抗抑郁藥是黛力新，它是氟哌噻噸與美利曲辛組成的合劑，可以顯著增加腦內多種神經遞質的濃度，從而調節(jié)中樞神經系統(tǒng)的功能來發(fā)揮抗抑郁的作用。劉海英[16]對38例腦卒中后的老年抑郁癥患者使用黛力新治療，結果顯示6周后患者的抑郁癥狀改善明顯。

目前，對于一些難治性抑郁癥 (TRD)，單一抗抑郁藥物系統(tǒng)治療反應不佳，抗抑郁藥物的聯(lián)合治療方法被提出，例如有MAOIs聯(lián)合安非他酮、瑞波西汀聯(lián)合度洛西汀等聯(lián)合方案[17]。徐丹[18]以西酞普蘭聯(lián)合安非他酮治療24例老年抑郁癥患者，結果顯示他們的抑郁狀態(tài)得到顯著改善，并且效果優(yōu)于單一用西酞普蘭治療，具有治療效果穩(wěn)固、患者對藥物的耐受性好等優(yōu)點。

此外，還有基于谷氨酸假說和應激假說的相關抗抑郁藥物，基于與抑郁相關的神經肽而研制出的神經肽受體拮抗劑等藥物。全球抗抑郁藥的研發(fā)有兩大趨勢：一是進一步拓展SSRI的新適應證，如焦慮癥治療等；二是開發(fā)新產品，如P物質拮抗劑以及作用于某些靶點的“新靶點”藥物等等。

2.2 中醫(yī)藥治療 雖然化學藥物在治療老年抑郁癥方面效果明顯，但長期服用可能會出現比較嚴重的毒副作用，因此作用平和的中藥及其方劑越來越受人們的關注。辨證論治、標本兼治和注重個體使得中醫(yī)藥在治療老年抑郁癥方面具有針對性和精準化的優(yōu)勢，從而越來越受患者的青睞。

2.2.1 抗抑郁的單藥治療 近年來，具有抗抑郁作用的單藥越來越多地被開發(fā)出來，如甘草、黃芩、葛根、柴胡、郁金、楊梅葉、石菖蒲等。且多種中藥被證實確有抗抑郁的功效。柴胡中的柴胡皂苷能改變抑郁癥大鼠模型腦單胺類神經遞質及其代謝物含量，且能提高海馬腦源性神經營養(yǎng)因子的表達來發(fā)揮抗抑郁的作用[19]。季寧東等[20]通過藥理實驗證明石菖蒲水煎劑與氟西汀有類似的作用。合歡花中的黃酮類成分具有明顯的抗抑郁作用，施學麗[21]通過藥理實驗發(fā)現合歡花總黃酮可以有效改善抑郁模型大鼠的抑郁行為，其作用機制可能與增加腦中單胺類神經遞質含量有關，且能保護海馬神經元等。厚樸中的有效成分厚樸酚具有肯定的抗抑郁作用。其抗抑郁機理可能與其能調節(jié)神經營養(yǎng)因子、增加去甲腎上腺素、5-羥色胺等單胺類神經遞質的含量有關[22]。

此外，郁金、遠志、人參、香附、銀杏葉等都具有一定的抗抑郁作用，相關研究也證實很多中藥有抗抑郁活性，發(fā)現這些藥物的抗抑郁機制有助于開發(fā)新的中藥制劑以更好地治療老年抑郁癥。

2.2.2 中醫(yī)藥復方治療 中藥復方具有作用環(huán)節(jié)多、靶點多、成分多等優(yōu)點，且復方能運用藥物的七情來合理配方，能夠減毒增效，大大地降低不良反應。常用的方劑有逍遙散、半夏厚樸湯、柴胡疏肝散等。韓碩[23]以舒心湯治療40例老年抑郁癥患者，8周后總有效率為84.2%，抗抑郁作用顯著，且在改善健忘方面比用舍曲林治療的對照組有明顯優(yōu)勢。王雪松等[24]以順氣導痰湯加減治療痰氣郁結型老年抑郁癥、以柴胡疏肝散加減治療肝氣郁結型老年抑郁癥、以歸脾湯加味治療心脾兩虛型老年抑郁癥共45例，結果顯示總有效率為97.7%。孫偉等[25]運用益氣溫陽活血法治療34例腦卒中后抑郁癥患者，對照組32例，結果顯示8周后總有效率為91.18%，高于用氟西汀治療的對照組。趙月蘭[26]分別運用抑郁寧心湯和阿米替林治療96例老年抑郁患者，結果顯示，抑郁寧心湯對老年抑郁癥療效要優(yōu)于阿米替林。茅衛(wèi)兵等[27]采用疏肝解郁膠囊治療老年抑郁癥30例，顯效率為76.7%，說明疏肝解郁膠囊抗抑郁作用良好，相比西藥氟西汀組差異不明顯，且具有安全性高、不良反應輕等優(yōu)點。

2.2.3 中西醫(yī)結合治療 李蓉[28]運用復方益氣化痰方配合多慮平治療老年抑郁癥45例，總有效率為88.89%，高于西藥組的71.11%；林立[29]運用丹梔逍遙散加減配合西藥氟西汀治療抑郁癥52例，結果有效48例，無效4例，總有效率為92.30%，且不良反應較少。李清亞等[30]對43例治療組的老年抑郁癥患者運用西酞普蘭加服中藥解郁湯治療，8周后顯示總有效率為90.7%，高于單純以西酞普蘭治療的對照組，且治療組的漢密頓抑郁評分均優(yōu)于對照組。由此可見，中西醫(yī)結合治療老年抑郁癥的臨床效果要優(yōu)于單純應用中藥或者西藥。許峰等[31]以解郁清心安神湯配合米氮平治療重度老年抑郁癥患者45例，結果顯示可有效減輕患者的臨床癥狀，并能提高患者的生活質量。李曉一[32]將54名老年抑郁癥患者隨機分為中西醫(yī)結合組與西醫(yī)組，每組28例，前者以鹽酸舍曲林片加服中藥復方，結果顯示總有效率為89.3%，高于單純用鹽酸舍曲林片西醫(yī)組的80.8%，2組總有效率比較有顯著性差異?？梢娭形麽t(yī)結合在治療老年抑郁癥方面，有著壓倒性的優(yōu)勢，一些中西醫(yī)結合的案例或者實驗，均具有借鑒價值。

2.2.4 其它治療方法 主要有心理治療、腦部刺激療法、電針治療等。由于老年人身體機能老化、衰弱，對疾病和各種事物的承受能力都大大降低，心理上也更容易有不良情緒，因此，心理療法也是治療老年抑郁癥一種重要手段?！靶牟∵€需心藥醫(yī)”，家庭和社會的支持[33]、心理教育、精神上的鼓勵等在減輕老年抑郁癥患者抑郁程度方面發(fā)揮著不可替代的作用。腦部刺激療法針對抵抗治療的抑郁患者有一定的效果。人際關系治療對于老年抑郁癥患者同樣有效[34]。電針療法安全經濟、操作方便、適應性強且療效確切，在治療老年抑郁癥方面也發(fā)揮著巨大的作用。3結語

隨著人口老齡化社會的來臨，老年抑郁癥的發(fā)病率也呈現出增高的趨勢，醫(yī)療成本和社會經濟負擔也是越來越嚴重。因此，如何更好地防治老年抑郁癥已經是全世界醫(yī)療界急需解決的課題。目前，神經遞質學說是人們主要認可的學說，INH（抑郁介質）、5-HT、Ach、DA、NE、EXC（興奮介質） 六種神經遞質的變化和失衡可能導致抑郁癥的發(fā)生。其中5-HT、DA、NE三種腦內單胺類神經遞質的變化或者失衡與抑郁癥的發(fā)生最為密切。但隨著研究的深入，多種神經遞質如肽類和氨基酸類也是人們研究的熱點，也是未來研究的方向之一。西藥在改善老年抑郁癥的癥狀方面是十分快速而且有效的，但是容易復發(fā)且不良反應嚴重；而中醫(yī)藥具有毒副作用小、不易復發(fā)、安全穩(wěn)定等優(yōu)點，且中醫(yī)藥作用靶點多、能通過多個環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，正好彌補了西藥的不足。隨著社會的發(fā)展，中西醫(yī)結合成為必然[35]，兩者各取優(yōu)點，互相補充，能更好地提高治療老年抑郁癥的療效。此外對于老年抑郁癥的治療，多種機制也在深入研究之中，例如HPA軸以及海馬的調節(jié)等[36]，這為治療老年抑郁癥提供了新的研究方法并且擴大了研究的空間。