張凱　朱剛

前列腺癌手術(shù)治療之根治性前列腺切除術(shù)(radical prostatectomy, RP)及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)(pelvic lymph node dissection, PLND)在治療中的作用一直備受爭(zhēng)議。爭(zhēng)議的焦點(diǎn)主要集中在：如何更有效地發(fā)現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移？淋巴結(jié)陽性前列腺癌患者是否繼續(xù)進(jìn)行RP？哪些患者應(yīng)接受PLND？淋巴結(jié)清掃的范圍？PLND是局部清掃還是擴(kuò)大清掃更好？PLND的治療作用和并發(fā)癥？淋巴結(jié)陽性患者的系統(tǒng)治療如何進(jìn)行等。

泌尿外科醫(yī)生一直在尋找特異性和敏感性更高的方法來代替目前常規(guī)用來評(píng)估盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況的MRI或CT檢查。Steuber等[1]報(bào)道了20例高危前列腺癌患者，有20%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)前行18F-氟乙基膽堿PET/CT檢查，并與術(shù)后淋巴清掃結(jié)果相比較，結(jié)果顯示PET/CT的假陽性率為45%，認(rèn)為其不能在淋巴分期中起有價(jià)值的作用。Nguyen等[2]報(bào)道了使用吲哚菁綠作為熒光顯示劑術(shù)中探測(cè)盆腔淋巴結(jié)的新技術(shù)，研究中42例中、高危前列腺癌患者接受了RP+擴(kuò)大PLDN (extended PLDN， ePLDN)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該技術(shù)的敏感性只有55%，不足以完全替代細(xì)致的ePLDN。前列腺特異膜抗原(Ⅱ型膜蛋白)(prostate-specific membrane antigen, PSMA)幾乎在所有的前列腺癌細(xì)胞中均有表達(dá)，在分化差、轉(zhuǎn)移和激素抵抗性癌細(xì)胞中高表達(dá)[3]。van Leeuwen等[4]對(duì)30例前列腺癌患者進(jìn)行了前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)37%的患者有淋巴結(jié)侵犯，68Ga-PSMA-PET/CT的敏感性為64%，特異性為95%，陽性預(yù)測(cè)值為88%，陰性預(yù)測(cè)值為82%。之后的其他研究也得出了類似結(jié)果。到目前為止68Ga-PSMA-PET/CT被認(rèn)為是探測(cè)前列腺癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況以及骨轉(zhuǎn)移最敏感和最特異的方法。

10年前，我們?cè)趯?shí)施RP治療前列腺癌時(shí)，通常先進(jìn)行閉孔周圍淋巴結(jié)切除，然后等待冷凍病理結(jié)果。如果冷凍病理發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，隨即停止該手術(shù)。但Engel等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，接受RP與未接受RP的5年總體生存率(overall survival，OS)分別為84%和60%，10年OS分別為64%和 20%?；谶@些證據(jù)，歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)(European Association of Urology， EAU)指南特別提出不建議進(jìn)行PLND的冷凍病理活檢，而是直接進(jìn)行RP[6]。

2017 EAU指南認(rèn)為低危前列腺癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)僅有1%～5%，中危前列腺癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)為20%～25%，高危前列腺癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)為15%～40%。指南建議，如果淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)危險(xiǎn)度超過5%，建議進(jìn)行PLND。鑒于局部PLND只有臨床分期作用，建議如果進(jìn)行PLND，就采取ePLND[6-7]。

前列腺癌的淋巴結(jié)侵犯范圍主要沿閉孔神經(jīng)、髂外血管、髂內(nèi)血管、髂總血管、骶前和腹主動(dòng)脈周圍。目前認(rèn)可的盆腔淋巴結(jié)清掃范圍如下：局部PLND包括閉孔神經(jīng)周圍的淋巴結(jié)和脂肪組織；標(biāo)準(zhǔn)PLND包括閉孔神經(jīng)和髂外血管的淋巴結(jié)和脂肪組織；ePLND包括閉孔神經(jīng)、髂外血管和髂內(nèi)血管周圍的淋巴結(jié)和脂肪組織；超擴(kuò)大PLND包括閉孔神經(jīng)、髂外血管、髂內(nèi)血管、髂總血管周圍和骶前的淋巴結(jié)和脂肪組織。ePLND可以將75%有潛在轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的淋巴結(jié)清除[8]。增加骶前區(qū)域清掃的ePLDN，97%的淋巴結(jié)可被清除，并使88%有轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)清除[9]。

早在2007年，Heidenreich等[10]的研究就發(fā)現(xiàn)，ePLND可以獲得更多的淋巴結(jié)從而取得準(zhǔn)確的分期，ePLND 可獲得淋巴結(jié)21～28枚，而局部PLND為 10～11枚。而且切除淋巴結(jié)越多發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽性率越高(12% vs 26%)。ePLND顯著降低了前列腺癌的腫瘤特異性死亡(cancer-specific mortality，CSM)(N+降低23%，N0降低15%)。Abdollah等[11]對(duì)315例N1前列腺癌接受RP+ePLND的研究發(fā)現(xiàn)，切除淋巴結(jié)數(shù)量與10年無CSM存活的關(guān)系分別為8∶74.7%、 17∶85.9%、 26∶92.4%、 36∶96%、45∶98%。清除的淋巴結(jié)數(shù)量與無CSM存活有顯著相關(guān)性。切除14枚及以上淋巴結(jié)會(huì)對(duì)無CSM存活帶來顯著差異。Gandaglia 等[12]報(bào)道了歐洲3個(gè)中心94例局部晚期(>T3)前列腺癌患者接受機(jī)器人輔助RP+ePLND的治療情況。3年隨訪顯示，無生化復(fù)發(fā)(biochemical recurrence，BCR)和無臨床復(fù)發(fā)生存率分別為63.3%和95.8%。Harbin等[13]基于84項(xiàng)研究的系統(tǒng)回顧分析顯示，高?；颊咴赗P和ePLDN中獲益最大。與影像學(xué)技術(shù)相比，綜合臨床數(shù)據(jù)的列線圖對(duì)患者的選擇幫助最大。Al-Amiri等[14]比較了高危前列腺癌接受局限性PLDN與ePLND的效果, ePLND顯著改善無PSA進(jìn)展存活、PSA進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和總體死亡狀況。我院診治的1例寡轉(zhuǎn)移前列腺癌患者，接受內(nèi)分泌治療2年后隨訪，未探測(cè)到盆腔淋巴結(jié)腫大影像。進(jìn)行減瘤性機(jī)器人輔助RP同時(shí)行ePLND，術(shù)后病理報(bào)告依然有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)后隨診超過28個(gè)月，PSA小于0.003 ng/ml。這個(gè)治療結(jié)果的取得與ePLND能夠清除影像學(xué)無法看到的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)不無相關(guān)。以上這些基于真實(shí)臨床實(shí)踐的研究提示，ePLND可以顯著改善淋巴結(jié)的臨床分期、癌特異性存活、無BCR存活、無臨床復(fù)發(fā)存活、轉(zhuǎn)移發(fā)生和總體死亡狀況。另外機(jī)器人輔助腹腔鏡手術(shù)對(duì)ePLND的順利實(shí)施提供了幫助。

但是，這方面也存在不同的觀點(diǎn)。來自2017美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)會(huì)議的一份摘要顯示，2012年5月至2016年8月，在巴西進(jìn)行了針對(duì)中、高危前列腺癌的局限性PLND與ePLND的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照(1∶1，145∶146例)。入組患者切除淋巴結(jié)數(shù)分別為: ePLND∶局限性PLND,17 (19.8) ∶3 (4.1)。隨訪35.2個(gè)月，發(fā)現(xiàn)ePLND未顯著改善BCR、接受放療、雄激素剝奪治療(androgen-deprivation therapy, ADT)、骨轉(zhuǎn)移或死亡狀況，ePLND顯著增加手術(shù)時(shí)間、估計(jì)出血量、住院時(shí)間和術(shù)后并發(fā)癥。ePLND可以提高臨床分期準(zhǔn)確性，但增加并發(fā)癥，短期隨訪無腫瘤學(xué)獲益[15]。

我們認(rèn)為，盡管這是一個(gè)高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)的研究，但不能僅憑一個(gè)研究來否定以前所有研究。畢竟來自真實(shí)臨床實(shí)踐的研究也很有說服力。這個(gè)研究的結(jié)果一方面還需要繼續(xù)隨訪，另一方面還需要更多其他的前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、多中心研究進(jìn)一步確認(rèn)。

當(dāng)然，ePLND手術(shù)及圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)隨著手術(shù)范圍的擴(kuò)大也較局限性PLND顯著增加?？赡艿牟l(fā)癥包括切口感染、膿毒血癥、淋巴囊腫、二次手術(shù)、深靜脈血栓、術(shù)后出血、下肢水腫、盆腔膿腫、輸尿管損傷、肺栓塞及直腸損傷等[16]。

為了減少不必要的ePLND和相應(yīng)的并發(fā)癥，Gandaglia等[17]開發(fā)并建立了新的綜合臨床數(shù)據(jù)的前列腺癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)列線圖，建議根據(jù)這個(gè)列線圖預(yù)測(cè)前列腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，<7%時(shí)，應(yīng)避免對(duì)患者實(shí)施ePLND，這樣將使70%的患者避免ePLND手術(shù)，而只會(huì)漏診1.5%的淋巴結(jié)陽性的患者。

ePLND術(shù)后診斷為前列腺癌伴盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，依據(jù)Messing等[18]對(duì)98例病例的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果，經(jīng)典的治療方式是進(jìn)行早期ADT治療。使用延遲ADT的患者10年腫瘤特異性生存率(cancer-specific survival,CSS)為59%，而即刻ADT者為87%。而且大量盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者獲益最多。Da Pozzo等[19]基于250例患者的研究顯示，在ADT基礎(chǔ)上輔助放療可以繼續(xù)提高CSS。單用ADT的患者10年CSS為53%，而ADT+輔助放療者為80%。因而，應(yīng)向盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者建議ADT+輔助放療的多學(xué)科聯(lián)合治療。

現(xiàn)階段外科治療前列腺癌的適應(yīng)證更多傾向于中、高?；颊?。PSMA為基礎(chǔ)的PET/CT或PET/MRI可以對(duì)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況進(jìn)行良好的評(píng)估。如果基于前列腺癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)列線圖評(píng)估患者發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)超過7%，就應(yīng)該進(jìn)行ePLND。機(jī)器人輔助ePLND更具臨床實(shí)用性和安全性。如果術(shù)后證實(shí)為盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，ADT+輔助放療的多學(xué)科聯(lián)合治療可以取得更好的治療效果。

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