曲 揚(yáng)，舒永偉，張?bào)@宇

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150081)

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是由神經(jīng)-肌肉接頭(neuromuscular junction,NMJ)處傳遞功能障礙而導(dǎo)致的自身免疫性疾病[1]，誘因多為突觸后膜乙酰膽堿受體(acetylcholinergic receptor，AChR)減少，造成個(gè)體耐受能力降低，使機(jī)體對(duì)自身免疫產(chǎn)生應(yīng)答。MG患者的臨床癥狀主要有易疲勞、骨骼肌無力、眼外肌麻痹等。該病起病隱匿，患病期間緩解與復(fù)發(fā)交替出現(xiàn)，可遷延數(shù)年至數(shù)10 a，需靠藥物維持治療。近年來，隨著對(duì)MG研究的不斷深入，對(duì)其發(fā)病機(jī)制的了解越來越清晰，臨床治療方面也取得了重大進(jìn)展，本文概述了近年來MG的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展。

1 MG的發(fā)病機(jī)制

1.1MG發(fā)病部位及其相關(guān)機(jī)制胸腺內(nèi)異常的免疫反應(yīng)與MG的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。約80%的MG患者有胸腺增生、胸腺腫瘤等，且多種誘導(dǎo)和維持AChR異常免疫應(yīng)答的相關(guān)細(xì)胞組分均位于MG患者的增生胸腺組織中。胸腺肌樣細(xì)胞(thymus-like cells，TMC)能夠促進(jìn)AChR表達(dá)，其與NMJ突觸后膜上的AChR抗原性質(zhì)相同，NMJ的抗原與AChR產(chǎn)生的抗體發(fā)生反應(yīng)，將引發(fā)NMJ神經(jīng)遞質(zhì)傳遞障礙。同時(shí)樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DC)及B淋巴細(xì)胞增生形成的淋巴濾泡可激活MG患者體內(nèi)T、B淋巴細(xì)胞，進(jìn)而引發(fā)MG癥狀。

1.2細(xì)胞免疫M(jìn)G的發(fā)生與AChR特異性CD4+T淋巴細(xì)胞活化相關(guān)，CD4+T淋巴細(xì)胞可分為Th1、Th2 2個(gè)亞群，Th1、Th2細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子并參與免疫應(yīng)答，引起MG[2]。另外，MG是由多個(gè)細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)共同作用的結(jié)果[3]，因此，治療MG的最好方法是既能阻止CD4+T淋巴細(xì)胞的激活，又能避免損害其他免疫系統(tǒng)功能。

1.3體液免疫AChR和AChR抗體相結(jié)合會(huì)加快 AChR的降解速度，突觸后膜AChR數(shù)量隨之減少，進(jìn)而影響NMJ功能，引發(fā)MG。王巍煒等[4]研究發(fā)現(xiàn)，MG患者血清中存在可引起肌聯(lián)蛋白(enzymatic protein，Titin)及蘭尼定堿受體(lanidine receptor，RyR)表位產(chǎn)生免疫反應(yīng)的相關(guān)抗體，使NMJ的神經(jīng)遞質(zhì)傳遞發(fā)生障礙，引發(fā)MG。VINCENT等[5]研究發(fā)現(xiàn)，肌肉特異性酪氨酸激酶(muscle-specific tyrosine kinase，MuSK)能夠與AChR并存，其中Agrin與MuSK結(jié)合能使 AChR在突觸后膜匯集，MuSK 抗體會(huì)抑制Agrin-MuSK信號(hào)，降低AChR的聚集濃度，進(jìn)而影響NMJ的穩(wěn)定性。PROVENZANO等[6]研究發(fā)現(xiàn)，乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE)是一種位于突觸間隙內(nèi)的糖蛋白，它能水解產(chǎn)生乙酰膽堿，進(jìn)而阻止AChR被激活，部分抑制AChE，改善MG的癥狀。

1.4與MG相關(guān)的微小RNA(microRNA，miR) miR作為一種非編碼小分子核糖核酸，在MG發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。CHENG等[7]研究發(fā)現(xiàn)，miR-320a可能參與MG的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，并對(duì)MG患者的治療造成一定影響。PUNGA等[8]研究發(fā)現(xiàn)，T淋巴細(xì)胞及產(chǎn)生AChR抗體的B淋巴細(xì)胞的功能會(huì)受到miR的影響，說明miR可能為MG患者免疫相關(guān)的血液標(biāo)志物，并可能成為MG診斷和治療的靶點(diǎn)。陳曉莉等[9]研究發(fā)現(xiàn)，全身型MG患者外周血B淋巴細(xì)胞miR-155表達(dá)量明顯高于正常組，推測(cè)miR-155可能會(huì)影響B(tài)淋巴細(xì)胞分泌抗體的類別轉(zhuǎn)換，從而起到改善患者臨床癥狀的作用。

2 MG的治療現(xiàn)狀

2.1西醫(yī)治療

2.1.1膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶抑制劑作為治療MG的一線藥物，對(duì)初期MG患者的療效顯著，可有效減輕肌無力癥狀[10]。但是，此藥僅能改善MG患者的癥狀，長期使用容易出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，不利于AChR的修復(fù)，因此，該藥多與其他免疫抑制劑聯(lián)合使用[11]。陳世銘[12]研究了膽堿酯酶抑制劑(包括6種二甲氨基甲酸烷氧基苯酯和1種中草藥提取物)對(duì)MG患者的治療作用，發(fā)現(xiàn)其中多數(shù)化合物對(duì)乙酰膽堿酯酶具有一定的抑制作用。鄧偉華等[13]研究發(fā)現(xiàn)，膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合腎上腺皮質(zhì)激素類藥物甲潑尼龍治療MG可顯著改善患者的臨床癥狀，增強(qiáng)機(jī)體免疫力。

2.1.2免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素作為治療MG的一線藥物[14]，具有強(qiáng)效的抗炎、抗免疫作用，能夠使70%～80%的MG患者的臨床癥狀得到改善。朱金剛等[15]以37例MG患者和38例健康者作為研究對(duì)象，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療MG的作用機(jī)制進(jìn)行了研究，并使用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)外周血產(chǎn)生白細(xì)胞介素-12和干擾素γ的CD4+T淋巴細(xì)胞水平；結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，MG患者外周血中產(chǎn)生白細(xì)胞介素-12和干擾素γ的CD4+T淋巴細(xì)胞水平顯著降低，證明腎上腺糖皮質(zhì)激素對(duì)MG有良好的治療作用，其作用機(jī)制可能是通過調(diào)控外周血細(xì)胞因子來治療MG。

2.1.3免疫吸附法免疫吸附法作為治療免疫系統(tǒng)疾病的新型方法[14]，可通過清除體內(nèi)特異性抗體達(dá)到治療MG的目的。有研究發(fā)現(xiàn)，免疫吸附法治療MG患者效果顯著[16]，尤其對(duì)于MG危象患者，該方法安全性高、見效快，且不良反應(yīng)少。BLAHA 等[17]對(duì)6例 MG患者進(jìn)行免疫吸附治療3個(gè)月，2例患者完全脫離免疫吸附，且病情穩(wěn)定；4例患者仍然需要繼續(xù)進(jìn)行免疫吸附治療，6例患者血清中抗乙酰膽堿受體抗體下降約57%。免疫吸附作為清除體內(nèi)抗體的有效方法，具有穩(wěn)定性、安全性好等優(yōu)點(diǎn)[18]。

2.1.4靜脈注射免疫球蛋白(immunoglobulin′intravenous，IVIG) IVIG作為常用的短期治療手段，主要用于預(yù)防可能的病情加重現(xiàn)象，譬如MG危象。IVIG靜脈注射多用于治療妊娠期及新生兒MG患者[19]。該藥物一般在治療4～5 d后顯現(xiàn)療效，若病情持續(xù)多周，則需同時(shí)使用免疫抑制藥物。而對(duì)于病情較重的MG患者，IVIG能明顯改善臨床癥狀。但靜脈注射具有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，部分患者(<10%)注射治療后會(huì)發(fā)生液體負(fù)荷過量(心臟病患者尤為嚴(yán)重)、頭痛、溶質(zhì)介導(dǎo)的腎衰竭及無菌性腦膜炎等[20]。

2.1.5手術(shù)治療有研究發(fā)現(xiàn)，胸腺內(nèi)免疫耐受異常在MG的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色[21-22]，約75%的MG患者伴有胸腺增生或胸腺瘤。胸腺摘除術(shù)后部分患者癥狀可得到緩解。胸腺作為人體重要的免疫器官及內(nèi)分泌器官，切除后可能會(huì)引發(fā)嚴(yán)重后果，對(duì)于青少年患者危害較大。目前，手術(shù)治療還存在較大爭議[23]。

2.2中醫(yī)藥治療

2.2.1中醫(yī)專方治療中醫(yī)認(rèn)為，MG歸于痿證，即邪熱傷津，氣陰不足引發(fā)筋脈失養(yǎng)，主要表現(xiàn)為筋脈弛緩，軟弱無力，進(jìn)而導(dǎo)致肌肉萎縮或癱瘓。鮑文晶等[24]認(rèn)為，MG病癥多由脾腎虛損所致，故可采用黃芪復(fù)方治療，藥物組成：何首烏15 g、太子參25 g、枳殼15 g、白術(shù)15 g、黃芪50 g、枸杞15 g、升麻 10 g。經(jīng)該藥方治療患者73例，痊愈10例，基本痊愈23例，顯效32例，好轉(zhuǎn)8例，顯效率達(dá)89.0%，且無明顯不良反應(yīng)。張紅艷等[25]認(rèn)為，MG除了由脾虛所致之外，還合并中氣不足，因此，選用補(bǔ)中益氣湯合左歸丸、右歸丸治療；針對(duì)眼瞼下垂、肢體軟弱、渾身無力、低熱、虛煩、盜汗等癥狀，方用補(bǔ)中益氣湯、左歸丸加減，藥物組成：黃芪50 g、白參30 g、云苓 25 g、白術(shù)15 g、柴胡15 g、當(dāng)歸15 g、陳皮25 g、升麻 15 g、生草25 g、生地15 g、萸肉 25 g、山藥 30 g、五味15 g、女貞25 g、黑芝麻30 g、炙馬前 3 g；針對(duì)吞咽咀嚼無力、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、畏寒肢冷等癥狀，方用補(bǔ)中益氣湯、右歸丸加減，藥物組成：云苓25 g、黃芪75 g、炙馬前3 g、生草 40 g、升麻 15 g、菟絲25 g、山龍30 g、山藥15 g、紅參末 15 g、白術(shù) 20 g、當(dāng)歸 15 g、陳皮15 g、柴胡15 g、萸肉 25 g、熟地15 g、巴戟25 g、杞果30 g、女貞25 g、鹿茸膠囊6粒；結(jié)果表明，此法治療MG的有效率達(dá)96.7%。李玉杰[26]研究認(rèn)為，脾、肝、腎與MG病癥關(guān)系密切，故采用益氣活血揉肝湯進(jìn)行治療，藥物組成：大蜈蚣2只，當(dāng)歸、苡仁、雞血藤各30 g，炙黃芪50 g，益母草、枸杞子、丹參各20 g，伸筋草、白芥子、赤芍、防風(fēng)、秦艽、牛膝各15 g，桑寄生、羌活各12 g；該方治療MG患者26例，總有效率為92.3%。

2.2.2中藥制劑治療中藥紫河車具有增強(qiáng)機(jī)體免疫力、糾正免疫功能紊亂的功效。汪雙雙[27]應(yīng)用紫河車制劑治療MG患者，結(jié)果表明，紫河車提取制劑可明顯提高M(jìn)G患者T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，總體治療有效率約為85.0%，證明其在治療MG方面具有較大的開發(fā)價(jià)值。參芪扶正注射液具有抗疲勞、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的作用，薛銀萍等[28]研究發(fā)現(xiàn)，參芪扶正注射液治療MG病癥具有較好的臨床效果。強(qiáng)肌合劑具有補(bǔ)腎健脾、滋養(yǎng)氣血的功效，王宏濤等[29]將80例MG患者分為中藥組和西藥組，分別給予強(qiáng)肌合劑和潑尼松治療，治療2 a后，中藥組患者治愈率達(dá)80.0%，西藥組患者治愈率僅為35.0%。

2.2.3針灸治療李華岳等[30]對(duì)63例MG患者進(jìn)行針灸治療，取穴于中脘、氣海、關(guān)元、足三里、合谷、太白、三陰交、陰陵泉，期間依照患者病情加減穴位：若為眼肌型，加四白、攢竹、晴明、光明穴；若患者伴飲水嗆咳、吞咽困難，加合谷、照海、列缺、太淵、天突穴；若患者四肢乏力、氣短、口腔分泌物過多，加灸百會(huì)、中脘、關(guān)元、足三里、三陰交、氣海穴；結(jié)果顯示該法治療MG顯效率達(dá)87.3%。趙剛等[31]結(jié)合針灸、推拿治療82例MG，眼肌型加合谷穴，延髓肌型加內(nèi)關(guān)與三陰交穴，全身型加手肩髃、三里穴。推拿：取坐位，以推法由風(fēng)池穴至大椎穴再至肩井穴，以皮膚發(fā)熱最佳；對(duì)上肢肌群及頸部進(jìn)行彈撥，并對(duì)手三里、肩髃、曲池等穴位點(diǎn)式按壓；結(jié)果顯示該方法治療MG顯效率為95.1%。謝忠祥[32]采用清燥湯劑結(jié)合舒經(jīng)活絡(luò)推拿以及經(jīng)絡(luò)針灸治療79例MG患者，具體方法為：(1)舒經(jīng)活絡(luò)推拿：拿、推、揉、彈、點(diǎn)為其主要手法，取坐位，自風(fēng)池推至大椎，以皮膚輕微發(fā)熱為基準(zhǔn)，彈患者頸部、上肢肌群；繼而轉(zhuǎn)俯臥位，并以患者病部為重點(diǎn)，推、按背部夾脊穴，配合環(huán)跳、腎俞、命門進(jìn)行點(diǎn)按；轉(zhuǎn)換為仰臥位，以手掌從患者腹股溝推至其足背，往復(fù)多次，再以多指多次從上到下捏拿受累肌群；最終以放松手法結(jié)束治療；(2)清燥湯劑藥方組成：炙枇杷葉、北沙參、玄參、黃芪、黃連、生地、澤瀉、麥門冬、柴胡、白術(shù)、當(dāng)歸、茯苓、陳皮、炙甘草、黃柏、豬苓、神曲、蒼術(shù)、五味子、冬蟲夏草、三七、甲珠、升麻；結(jié)果顯示此法治療MG顯效率達(dá)97.4%。

2.3中西醫(yī)結(jié)合治療MG的治療作為世界性的醫(yī)療難題，中西醫(yī)治療該病癥各有獨(dú)到的見解，單獨(dú)西醫(yī)治療只是對(duì)癥治療且存在不良反應(yīng)，單獨(dú)中藥治療不良反應(yīng)雖小，但起效較慢，不能立即緩解患者癥狀。因此，中西醫(yī)結(jié)合治療MG較單獨(dú)使用療效更為顯著。

汪亞群等[33]選用溴吡斯的明加補(bǔ)中益氣湯治療30例MG患者，治療顯效率可達(dá)93.3%。張明智等[34]將62例MG患者分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組患者僅服用潑尼松和嗅吡斯的明，觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用中藥復(fù)方扶正強(qiáng)筋片，每日3次，連續(xù)服用9個(gè)月，結(jié)果顯示，觀察組顯效率為87.5%，對(duì)照組顯效率為 63.3%。況時(shí)祥等[35]應(yīng)用補(bǔ)脾強(qiáng)力膠囊(黨參、黃芪、制附子、土茯苓、淫羊藿等組成)聯(lián)合溴吡斯的明和潑尼松治療MG患者45例，治療1 a后，總體治療有效率可達(dá)71.1%。焦健等[36]采用黃芪復(fù)方顆粒聯(lián)合溴吡斯的明治療27例MG患者，另選取25 例MG患者作為對(duì)照組，給予潑尼松聯(lián)合溴吡斯的明治療，結(jié)果顯示，黃芪復(fù)方顆粒聯(lián)合溴吡斯的明治療MG較潑尼松聯(lián)合溴吡斯的明的療效更顯著，且可有效降低MG患者血清AChR抗體濃度，且無明顯不良反應(yīng)。

3 小結(jié)與展望

MG作為一種臨床常見的免疫系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量，隨著對(duì)MG研究的不斷深入，不管從西醫(yī)角度還是中醫(yī)角度，對(duì)其發(fā)病機(jī)制正在逐步獲取新的認(rèn)知，也有相應(yīng)治療方案的研究。但是，有關(guān)治療MG的相關(guān)研究還有諸多不足，如MG患者樣本量少、缺少系統(tǒng)性的大樣本的深入研究、基礎(chǔ)研究中的測(cè)試樣本與實(shí)際臨床應(yīng)用差距較大等。因此，還需對(duì)MG進(jìn)行系統(tǒng)性研究，并結(jié)合現(xiàn)代MG病因、病機(jī)理論及其研究成果，深入了解MG的發(fā)病原因。在治療方面，要開展多樣本的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，不斷提高對(duì)MG的診療水平，以期發(fā)掘出更安全、有效、便捷的治療方法。