李舉亨，田發(fā)青，唐玫琴，成小慧，蔣劍

（深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院，廣東深圳 518000）

血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）是源于外周T細(xì)胞惡性侵襲性腫瘤，發(fā)病率約占非霍奇金淋巴瘤的1%-2%，外周T細(xì)胞淋巴瘤的15%-20%。AITL的發(fā)病率相對(duì)較低，近年來(lái)隨著對(duì)其臨床特點(diǎn)、診斷及治療的認(rèn)識(shí)不斷加深，AITL的發(fā)病率在我國(guó)呈上升趨勢(shì)，我科收治1例難治性AITL患者，經(jīng)口服西達(dá)本胺及沙利度胺治療后完全緩解，現(xiàn)報(bào)道如下，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

AITL多見(jiàn)于中老年人，中位年齡為65歲左右，無(wú)性別差異。臨床表現(xiàn)多樣，以發(fā)熱、皮疹、淺表淋巴結(jié)腫大、肝脾大、關(guān)節(jié)炎多見(jiàn)，其中以無(wú)痛性進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大最為多見(jiàn)，結(jié)外表現(xiàn)多樣且不典型，病變侵犯廣。目前認(rèn)為AITL是起源于淋巴濾泡的輔助性T細(xì)胞，其發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為與EB病毒感染有關(guān)，感染EB病毒的B細(xì)胞對(duì)生發(fā)中心輔助性T細(xì)胞的慢性抗原刺激導(dǎo)致了本病的發(fā)生[1,2]，由于濾泡的輔助T細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)功能，且ALIT常常伴有B細(xì)胞的增殖和活性異常，所以AILT患者常常伴有自身免疫紊亂，約半數(shù)以上患者出現(xiàn)高丙種球蛋白血癥、發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多、自身免疫性溶血性貧血、血沉增快、自身抗體陽(yáng)性等，除了表達(dá)T細(xì)胞相關(guān)抗原CD3、CD4、CD45R0外，同時(shí)還表達(dá)CD10、CXCL13、PD-1、Bcl-6等，其中CD10及CXCL13在AITL中特異性表達(dá)，可作為診斷AITL的特征性標(biāo)志之一[3]。

1 資料與方法

病例資料，患者，男性，41歲，于2016年6月24日因“發(fā)現(xiàn)全身淋巴結(jié)腫大2月”就診我科，平素身體尚可，有慢支病史6年余，否認(rèn)放射性及化學(xué)物品接觸史，無(wú)傳染病及家族遺傳病史。入院查體：生命體征平穩(wěn)，頸部、腋窩及腹股溝可觸及多個(gè)大小不等淋巴結(jié)，以頸部及雙側(cè)腹股溝顯著，最大約櫻桃大小，質(zhì)韌，表面光滑，無(wú)壓痛，活動(dòng)度可，與周?chē)M織無(wú)粘連，肝脾肋下未觸及，余查體陰性。入院后胸腹部增強(qiáng)CT示：①頦下、雙側(cè)鎖骨下窩、腋窩、縱膈及左肺門(mén)、腹膜后、左側(cè)盆壁及雙側(cè)腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)；②肺氣腫，右肺上葉尖段肺大泡；③右肺中葉及左肺上葉舌段輕度支氣管擴(kuò)張伴雙肺炎癥；④雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)；⑤左腎下盞小結(jié)石；⑥左腎囊腫。腹部彩超示：左腎囊腫，頸部腹股溝多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮淋巴結(jié)病變。骨穿示：三系增生骨髓象，骨髓流式未見(jiàn)異常，結(jié)核桿菌特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)示陰性，LDH 906 U/L，β2微球蛋白1.75 μg/mL。行頸部淋巴結(jié)活檢確診為血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤，Ann Arbor分期IIIa期，患者未行治療，至廣東中山腫瘤醫(yī)院就診，再次行淋巴結(jié)活檢，病檢提示：淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)部分破壞，血管增生明顯，見(jiàn)分枝血管，血管周?chē)≈林械攘馨图?xì)胞彌漫分布，散在大細(xì)胞，可見(jiàn)較多嗜酸性粒細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞及組織細(xì)胞浸潤(rùn)。組織化學(xué)染色特征，CD3+、CD4+、CD10+、CD20-、CD30-、Bcl-6+，診斷為為血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤，予CHOPE方案化療2個(gè)療程，初期化療效果顯著，化療后腫大淋巴結(jié)迅速消退，第2個(gè)療程后患者隨即出現(xiàn)耐藥，化療后2周淋巴結(jié)迅速再次出現(xiàn)腫大，于2016年9月在中山腫瘤醫(yī)院再次給予GDP方案化療，化療后患者腫大淋巴結(jié)一度消退，但隨即再次出現(xiàn)腫大，并合并肺部感染，于2016年9月25日在我院予抗感染治療，感染控制后在我科予以Hyper CVAD A、B方案序貫化療1個(gè)療程，化療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重感染，化療結(jié)束后淺表淋巴結(jié)腫大可消退，但2周后迅速腫大，2016年11月4日復(fù)查胸部CT示雙側(cè)鎖骨下窩、腋窩、縱隔及雙肺門(mén)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，較前對(duì)比明顯進(jìn)展；并出現(xiàn)發(fā)熱、消瘦、盜汗、皮膚瘙癢等癥狀，查白蛋白25 g/L，LDH 1,004 U/L，IgG 39.6 g/L患者拒絕再次住院化療，于2017年1月患者予西達(dá)本胺聯(lián)合沙利度胺口服治療（西達(dá)本胺30 mg，2次/周，沙利度胺100 mgqd），口服4周后患者發(fā)熱、盜汗、皮膚瘙癢等癥狀緩解，淺表腫大淋巴結(jié)逐漸消退，2017年3月2日再次入院復(fù)查，血常規(guī)及LDH及β2微球蛋白、白蛋白均正常，復(fù)查胸部、腹部、盆腔、CT與本院2017年1月12日胸部CT及2016年10月6日腹部CT片相比較，腫大淋巴結(jié)較前顯著縮小，患者繼續(xù)口服西達(dá)本胺及沙利度胺。

2 結(jié)果

2017年5月5日再次入院復(fù)查，血常規(guī)、LDH及β2微球蛋白均正常，復(fù)查CT示：雙側(cè)鎖骨上、下窩，腋窩、縱隔、雙肺門(mén)、腹膜后、盆壁及腹股溝區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)較前減少、變小，現(xiàn)僅見(jiàn)雙側(cè)腋窩、縱隔、腹膜后及雙側(cè)腹股溝區(qū)見(jiàn)多枚小淋巴結(jié)影，雙肺斑片狀影較前范圍明顯縮小，密度減低，雙肺氣腫情況較前相仿，脾臟增大情況較前明顯改善，繼續(xù)予西達(dá)本胺聯(lián)合沙利度胺口服，目前患者病情平穩(wěn)，持續(xù)緩解，門(mén)診隨訪中。

3 討論

AITL前期臨床表現(xiàn)不典型，早期診斷困難，并且腫瘤侵襲性強(qiáng)，進(jìn)展迅速，大多數(shù)患者的預(yù)后不良，遠(yuǎn)期療效不佳。對(duì)于AITL的治療，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。目前常用的CHOP或CHOP樣方案對(duì)于大多數(shù)PTCL治療療效欠佳，完全緩解（CR）率及長(zhǎng)期存活率并不高，5年生存率僅30%。與常規(guī)劑量化療相比，強(qiáng)化方案未給患者帶來(lái)更好的生存預(yù)后。與聯(lián)合化療相比，大劑量化療（HDCT）聯(lián)合自體干細(xì)胞移植（ASCT）的緩解率更高，且早期達(dá)到完全緩解（CR）的患者接受移植后生存率更高、復(fù)發(fā)率更低。大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植（HDT-ASCT）治療AITL的完全緩解率可達(dá)45%-67%，5年總生存率可達(dá)44%，但移植后復(fù)發(fā)率高、繼發(fā)第二腫瘤等諸多風(fēng)險(xiǎn)等尚無(wú)定論；異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）被認(rèn)為是治愈AITL的有效措施，但移植相關(guān)死亡率高和缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究。此外有學(xué)者報(bào)道干擾素、甲氨蝶呤+小劑量激素、環(huán)孢素A、維甲酸X受體激動(dòng)劑如貝沙羅汀等均對(duì)其有一定療效、針對(duì)B細(xì)胞過(guò)度活化，有學(xué)者報(bào)道采用利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案用于難治復(fù)發(fā)的AITL患者再次獲得緩解[4-7]。

隨著臨床研究進(jìn)展，組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑作為一種新型抗腫瘤藥物，已在復(fù)發(fā)或難治性PTCL治療中取得了顯著成果，西達(dá)本胺（chidamide）是一種腫瘤表觀遺傳調(diào)控藥物，是我國(guó)自主研發(fā)的苯酰胺類(lèi)HDAC亞型選擇性抑制劑。研究表明，西達(dá)本胺對(duì)肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌及淋巴瘤細(xì)胞有抑制或殺傷活性[8,9]。AITL高表達(dá)組蛋白去乙?；?（HDAC1），西達(dá)本胺通過(guò)特異性抑制HDACI、IIb的功能，增加胞內(nèi)組蛋白乙?；潭群湍[瘤抑制基因的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡。它還可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)[10,11]。已于2009年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，成為我國(guó)首個(gè)在美國(guó)進(jìn)入臨床研究的自主創(chuàng)新藥物，2014年經(jīng)中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)上市，用于治療難治復(fù)發(fā)性PTCL，臨床已廣泛用于各種T細(xì)胞淋巴瘤的治療并取得了不錯(cuò)的療效，來(lái)自石遠(yuǎn)凱等的一項(xiàng)多中心研究顯示西達(dá)本胺無(wú)論單藥還是聯(lián)合其它化療對(duì)于難治復(fù)發(fā)性PTCL均取得了不錯(cuò)的療效，單藥應(yīng)用時(shí)總有效率（ORR）39.06%，疾病控制率（DCR）64.45%，聯(lián)合化療時(shí)ORR提高到51.18%，DCR達(dá)到74.02%[12]。沙利度胺（thalidomide）又稱(chēng)反應(yīng)停，化學(xué)名稱(chēng)為α-肽胺哌啶酮，是一種合成性谷氨酸衍生物，最初作為鎮(zhèn)靜劑廣泛應(yīng)用于失眠及妊娠反應(yīng)等的治療，因?qū)е铝酥摹胺磻?yīng)停事件”而一度撤出市場(chǎng)。近年來(lái)，隨著對(duì)其研究的加深，其重要的免疫調(diào)節(jié)、抑制炎癥及抗血管新生作用逐漸被揭示，沙力度胺的應(yīng)用范圍也愈來(lái)愈廣泛，已被用于包括骨髓瘤在內(nèi)的多種腫瘤，我科曾將其用于治療難治復(fù)發(fā)性急性髓系白血病，并取得了很好的療效。沙利度胺可以通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞刺激VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）及其他多個(gè)促血管生成因子表達(dá)的信號(hào)途徑，進(jìn)而抑制腫瘤患者體內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖；同時(shí)沙利度胺還可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移和黏附相關(guān)因子的表達(dá)，進(jìn)一步阻礙新生血管的生成。促血管介質(zhì)在AITL中表達(dá)上升早已被證實(shí)，VEGF在AITL中高表達(dá)是導(dǎo)致腫瘤組織中血管明顯增生的關(guān)鍵因素[10]。有學(xué)者[11,12]發(fā)現(xiàn)VEGF-A在AILT的腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)，這與血管特別是高內(nèi)皮血管增生有關(guān)，也與AILT節(jié)外侵犯和預(yù)后不良有關(guān)，早在10年前，已有學(xué)者將沙利度胺用于難治性AITL并取得了很好的療效。腫瘤的發(fā)生大多是多因素共同作用的結(jié)果，單一藥物治療往往效果不佳且易產(chǎn)生耐藥，本例患者屬于難治性血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤，常規(guī)化療效果不佳且感染等并發(fā)癥嚴(yán)重，患者最終不能耐受化療而拒絕，換用西達(dá)本胺聯(lián)合沙利度胺口服治療后，現(xiàn)獲得長(zhǎng)期持續(xù)緩解，且毒副作用相對(duì)較少，耐受性好，該患者治療有效提示西達(dá)本胺聯(lián)合沙利度胺對(duì)于血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤患者，尤其是不能耐受強(qiáng)化療的難治復(fù)發(fā)性患者，或許是一種不錯(cuò)的選擇，其臨床療效值得大樣本對(duì)照研究。