張夢奇，馬明圣

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 兒科， 北京 100730)

Prader-Willi綜合征(Prader-Willi syndrome, PWS)是一種罕見的、涉及基因印記的遺傳性疾病。PWS由父源染色體15q11-q13區(qū)域印記基因缺陷所致，主要的遺傳類型包括父源染色體15q11-q13片段缺失、母源同源二倍體或者印記中心微缺失及突變。該病主要的臨床表現(xiàn)包括嚴(yán)重的新生兒期肌張力低下、喂養(yǎng)困難、隨后出現(xiàn)的食欲亢進(jìn)、病態(tài)肥胖、內(nèi)分泌紊亂、固執(zhí)和脾氣暴躁等性格特點(diǎn)、學(xué)習(xí)障礙及行為、社會和心理障礙。該病治療需多科協(xié)作，根據(jù)不同年齡患兒的特點(diǎn)，進(jìn)行營養(yǎng)運(yùn)動(dòng)管理、性激素替代以及生長激素等治療[1]。

縮宮素(oxytocin, OXT)是一種神經(jīng)肽，主要由下丘腦室旁核合成、分泌，儲存在垂體后葉，由垂體后葉釋放入血，或可擴(kuò)散入腦脊液，作用于神經(jīng)細(xì)胞或者外周器官[2]。既往認(rèn)為，OXT主要的生理作用是促進(jìn)子宮、乳腺肌上皮細(xì)胞及精曲小管平滑肌收縮。臨床中應(yīng)用于第三產(chǎn)程及產(chǎn)后預(yù)防子宮收縮乏力和產(chǎn)后出血。近20年來，越來越多的研究表明，OXT在情緒控制、食欲、社會交往等方面發(fā)揮重要作用[3]。PWS患者下丘腦室旁核中生成OXT的神

經(jīng)元數(shù)目和體積顯著減少，鼻腔內(nèi)滴入OXT可改善PWS患兒喂養(yǎng)困難、行為及情緒異常等臨床表現(xiàn)，因此推測PWS患者喂養(yǎng)困難、食欲亢進(jìn)、行為及情緒異常與OXT缺乏相關(guān)，這為OXT治療PWS提供了新的方向?，F(xiàn)就OXT在PWS中的作用機(jī)制研究進(jìn)展及應(yīng)用情況綜述如下。

1 PWS中OXT作用機(jī)制的研究

OXT是社交行為調(diào)節(jié)的重要激素，并在早期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中發(fā)揮作用[4]。OXT受體廣泛存在于腦內(nèi)區(qū)域及心臟、腎臟和脂肪組織等全身各組織細(xì)胞表面，為G蛋白偶聯(lián)受體，OXT與OXT受體結(jié)合引起鈣離子等第二信使水平升高，激活絲裂原活化蛋白激酶通路，并誘導(dǎo)下游通路多種蛋白合成，影響情緒、食欲控制和社會交往等行為[5]。OXT在下丘腦特定區(qū)域表達(dá)，但在不同哺乳動(dòng)物的個(gè)體間OXT受體在腦部的表達(dá)存在差異。OXT受體表達(dá)的差異可以導(dǎo)致不同個(gè)體社交行為的多樣性。這種多樣性是由于不同腦區(qū)中OXT受體啟動(dòng)子區(qū)域某些CpG島甲基化水平不同引起[6]。

除OXT受體外，OXT還可作用于精氨酸血管加壓素(arginine vasopressin, AVP)受體[7]。AVP和OXT結(jié)構(gòu)類似，僅有2個(gè)氨基酸不同，由下丘腦視上核及室旁核分泌。兩種神經(jīng)肽受體均勻分布至全身，特別是腦干區(qū)域。腦干區(qū)域神經(jīng)元影響社交及適應(yīng)能力，在下丘腦-垂體-靶腺軸和交感神經(jīng)調(diào)節(jié)中均發(fā)揮作用。AVP和OXT基因均位于20q13，基因的同源性及結(jié)構(gòu)的相似性決定了AVP和OXT關(guān)系密切，二者互相影響，有時(shí)作用相反[8]。AVP水平升高可引起焦慮[9]。OXT則相反，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，OXT對社交行為的影響是積極的，包括緩解焦慮、減輕壓力[2]。兩種激素均可影響自主神經(jīng)系統(tǒng)，OXT調(diào)節(jié)副交感神經(jīng)，而AVP則調(diào)節(jié)交感神經(jīng)[10]。但是，高水平的神經(jīng)肽能夠成為同源受體的部分激動(dòng)劑，引起AVP與OXT通路的相互作用[11]。因此，OXT可通過不同途徑影響社交行為，過量的OXT可激動(dòng)AVP受體，產(chǎn)生焦慮和攻擊性等負(fù)面作用。

鼻內(nèi)滴入OXT與靜脈應(yīng)用相比，其生物利用度約2%，主要通過鼻腔直接轉(zhuǎn)運(yùn)至腦中，引起腦中OXT水平顯著增高。鼻內(nèi)滴入OXT可緩解情緒異常，靜脈應(yīng)用OXT無顯著作用[12]。 因此，鼻內(nèi)滴入的OXT可有效轉(zhuǎn)運(yùn)至腦中，鼻內(nèi)滴入OXT是治療自閉癥、PWS等疾病的有效途徑。

2 OXT應(yīng)用于PWS患兒的臨床應(yīng)用

2.1 OXT和喂養(yǎng)困難

PWS患兒生后出現(xiàn)吮吸能力差，經(jīng)常需要鼻飼管或特殊奶瓶喂養(yǎng)[1]。多項(xiàng)研究表明，吸吮能力差和OXT水平降低相關(guān)。Magel2敲除小鼠是PWS動(dòng)物模型之一[3]，其下丘腦區(qū)域OXT水平顯著降低，生后出現(xiàn)吮吸無力及喂養(yǎng)困難，致死率50%。而出生后5 h內(nèi)給Magel2基因敲除小鼠單次注射OXT使得全部小鼠恢復(fù)吮吸功能[13]。該吸吮困難類似于PWS患兒嬰兒期和新生兒期的表現(xiàn)，且小鼠經(jīng)過OXT治療后效果良好，因此推斷OXT缺乏可能與PWS患兒吮吸困難相關(guān)。

對于小于6月齡的PWS患兒的臨床研究表明，短期鼻內(nèi)滴入小劑量OXT(4 IU 隔日1次)后幾乎全部患兒吸吮能力恢復(fù)至正常水平，且未觀察到不良反應(yīng)發(fā)生[14]。OXT的治療能夠改善PWS患兒頭面部包括咽喉部的運(yùn)動(dòng)功能，進(jìn)而改善吸吮能力。該研究具有較大臨床治療價(jià)值，因PWS患者新生兒期普遍存在吸吮困難，部分需鼻飼管及特殊奶瓶喂養(yǎng)，OXT治療可完全緩解吮吸困難，改善營養(yǎng)不良，減少營養(yǎng)不良、嚴(yán)重嗆咳和誤吸等呼吸道并發(fā)癥。

2.2 OXT 和行為及情緒異常

PWS患者理解能力差，對他人情緒缺少反應(yīng)。和智商相同的其他患者相比，PWS患者社會認(rèn)知能力較差。越來越多的證據(jù)表明，其背后的原因可能是OXT的異常。Magel2基因敲除的小鼠下丘腦OXT水平減低，存活者長期的社會認(rèn)知和社交均存在缺陷[13]。Magel2截?cái)嗤蛔冊谀承┳蚤]癥患者中有報(bào)道，且自閉癥患者經(jīng)OXT治療后日常社交行為改善，對面部情緒識別能力提高[3,8]。

對于小于6月齡的PWS患兒的研究中，OXT短時(shí)間治療后患兒面部表情、眼神接觸、母子關(guān)系等方面顯著提高[14]。5～11歲PWS患兒鼻內(nèi)滴入16 IU OXT 5 d治療均安全有效，和安慰劑組對比，所有涉及行為、社會化、焦慮指標(biāo)較基線水平均有改善，臨床最顯著的變化為焦慮減輕，自殘行為減少[15]。而對6～14歲PWS患兒的研究表明，OXT治療在年幼患兒中有效，而在11歲以上的年長患兒中可能無效[16]。6～11歲兒童OXT治療后社交行為及食物相關(guān)行為(談?wù)撌澄铩⑺饕澄锏刃袨?較前改善，而11歲之后的兒童中，OXT治療沒有益處，甚至有害。另一項(xiàng)對12～29歲PWS患者給予8周OXT治療(18/24 IU，每日2 次)后，情緒、行為及體質(zhì)量均無改善，而且隨著OXT劑量增加，脾氣暴躁較前加劇[17]。因此，11歲以下年幼PWS患兒低劑量OXT治療可改善行為及情緒異常，而年長兒及成人治療無效。

隨著年齡增加，PWS年長患兒逐漸形成了對于OXT無反應(yīng)的系統(tǒng)，包括下丘腦區(qū)域神經(jīng)元和OXT受體的逐漸減少。成人PWS患者下丘腦中OXT神經(jīng)元數(shù)目下降了42%。成年Magel2敲除小鼠腦內(nèi)若干區(qū)域OXT受體的表達(dá)顯著降低[4]。與此相比，生后幾周每日使用OXT減少了Magel2敲除小鼠成年后行為的缺陷，而且部分恢復(fù)了腦中正常的OXT受體系統(tǒng)。因此，出生后短暫的時(shí)間可能是OXT系統(tǒng)中形成社會行為的關(guān)鍵階段。成年P(guān)WS患者中OXT治療不能改善情緒或者出現(xiàn)不良反應(yīng)可能和對OXT無反應(yīng)，或者是OXT過量激活了AVP受體有關(guān)。大劑量的OXT飽和了OXT受體，并與AVP受體結(jié)合，產(chǎn)生對于焦慮的負(fù)面反應(yīng)，即可表現(xiàn)為易怒[17]。PWS患者OXT水平減低，鼻內(nèi)滴入OXT容易引起OXT和AVP受體結(jié)合，進(jìn)而引起不良反應(yīng)。故仍需進(jìn)一步研究明確不同劑量的OXT對于PWS患者癥狀的影響。該藥品上市前應(yīng)尋找最合適的劑量及使用時(shí)間，以避免不良反應(yīng)發(fā)生。

OXT短期使用可改善吮吸無力及社交行為等，但長期使用可能無正作用。長期使用OXT可引起腦中OXT受體水平下調(diào)，OXT作用減弱。為了保護(hù)細(xì)胞不被過度刺激，OXT的暴露會使得OXT受體敏感度下調(diào)[18]。去敏感化發(fā)生迅速，通常在幾秒至幾分鐘內(nèi)。此種受體大部分為G蛋白耦聯(lián)受體，包括OXT受體，位于細(xì)胞表面。一旦OXT水平下降，受體可重新回到細(xì)胞表面[19]。而長期OXT的使用可能使得受體永遠(yuǎn)無法返回細(xì)胞表面，過量的OXT可能與AVP受體結(jié)合，從而引起不良反應(yīng)。另外，OXT受體可通過對啟動(dòng)子區(qū)域DNA甲基化調(diào)節(jié)表達(dá)，易受表觀遺傳學(xué)影響[20]。

2.3 OXT與食欲亢進(jìn)

肥胖患者外周靜脈注入OXT后食量減少，內(nèi)臟脂肪體積減少，肥胖、脂肪肝和糖耐量減低均有緩解，是治療食欲亢進(jìn)和肥胖的新途徑[21-22]。PWS患兒肥胖的原因并未完全明確，目前并無藥物可有效控制食欲[23]。既往研究表明，食欲亢進(jìn)的PWS患兒與單純肥胖者相比，血清OXT水平偏低，而瘦素、神經(jīng)肽Y等其他食欲相關(guān)的激素水平無顯著變化，因此，OXT缺乏可能參與引起PWS患兒食欲亢進(jìn)[24]。盡管基礎(chǔ)研究證實(shí)PWS患兒食欲亢進(jìn)與缺乏OXT相關(guān)，但現(xiàn)有臨床研究表明OXT治療后對于PWS患者的食量并無影響。PWS患者整體食量均較大，缺少飽腹感，且過度飲食可能引起胃穿孔，臨床研究有限?，F(xiàn)有臨床研究的陰性結(jié)果可能與PWS患兒食欲旺盛不僅和OXT有關(guān)，還與下丘腦區(qū)域Snord116基因缺陷等其他因素相關(guān)[25]。

3 OXT應(yīng)用中的不良反應(yīng)

OXT應(yīng)用于PWS患兒時(shí)應(yīng)當(dāng)格外注意藥物劑量，因藥物過量可能引起PWS患兒對于情緒的過度反應(yīng)，如焦慮及脾氣暴躁。例如，13～15歲PWS患兒應(yīng)用劑量為32 IU 每日兩次的OXT時(shí)，脾氣暴躁的不良反應(yīng)出現(xiàn)[17]。因此應(yīng)嚴(yán)格把握用藥劑量及年齡適用范圍，盡量避免藥物過量。

4 總結(jié)

綜上所述，OXT缺乏與PWS患兒吮吸困難、食欲亢進(jìn)、脾氣暴躁和社交困難等癥狀相關(guān)。短期鼻腔內(nèi)滴入OXT可明顯緩解PWS患兒新生兒期嚴(yán)重的吮吸困難，改善年幼患兒社交困難。對于年長患兒可能無效甚至出現(xiàn)脾氣暴躁的不良反應(yīng)。目前，OXT在臨床中的應(yīng)用處于探索階段，有以下方面需要進(jìn)一步研究：一是開始用藥時(shí)間；二是用藥的療程；三是用藥劑量。期待未來不斷研究，完善OXT在PWS患者的最佳方案，改善他們的預(yù)后及生活質(zhì)量。