尹 月， 張 昀，曾學軍

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院 普通內(nèi)科， 北京 100730)

不明原因發(fā)熱(fever of unknown origin，F(xiàn)UO)是內(nèi)科最常見的癥狀。老年人因免疫力低下、基礎(chǔ)疾病多而用藥較廣，往往缺乏典型的臨床表現(xiàn)，常表現(xiàn)為中低熱、隱性感染和缺乏相應器官的伴隨癥狀，更增加了診斷的難度。迄今研究表明，巨細胞動脈炎(giant cell arteritis，GCA)是老年人FUO的重要鑒別診斷之一。

GCA主要累及主動脈及其分支等大中型動脈，以受累血管的缺血樣改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)[1]，同時可出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、食欲下降、盜汗和體質(zhì)量減輕等全身癥狀。這些癥狀與腫瘤或感染等疾病較難鑒別，而導致延誤診斷、增加患者失明或卒中的風險,盡早識別并治療GCA可減少嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。本文將對GCA的臨床特點進行綜述，以期增加臨床醫(yī)師對該病的認識。

1 老年人FUO與GCA

FUO定義為發(fā)熱≥3周、 體溫多次≥38.3 ℃、

經(jīng)過≥1周完整的病史詢問、體格檢查和常規(guī)實驗室檢查后仍未能明確診斷[2]。目前已知的FUO病因多達200余種，主要包括感染、結(jié)締組織病、腫瘤、其他和不明原因5大類。

老年人常隱匿起病、疾病表現(xiàn)不典型、治療反應欠佳，因此老年人FUO的病因構(gòu)成存在特殊性。對于老年人，維持其生理功能非常重要，因此早期診治十分關(guān)鍵。對歐洲大于65歲的老年人FUO病因的研究顯示，結(jié)締組織病的比例高達31%，其中，GCA占結(jié)締組織病的53%[3]，且趨勢隨著年齡增長而愈發(fā)顯著。而在GCA患者中，符合FUO診斷者達15%。

從流行病學看，GCA多見于50歲以上的患者。在國外女性患者約為男性的2.5～3倍[1]。顱動脈受累的患者中無顯著性別分布差異，性別差異主要出現(xiàn)于大于70歲的女性患者，表現(xiàn)為腋動脈狹窄、上肢缺血、風濕性多肌痛和貧血等癥狀更多見[4]。然而，在中國男女患病比例大致相同[5]。除了性別分布的不同，不同種族和地域之間在發(fā)病率上也存在很大差異。北歐斯堪的納維亞人及其后代發(fā)病率全球最高，50歲以上的人群中發(fā)病率約為18～29/10萬[6]；亞洲人群發(fā)病率相對低,目前中國仍缺乏GCA流行病學的報道。除了遺傳、種族和地域等因素影響發(fā)病率外，醫(yī)生對GCA的認識相對不足可能是國內(nèi)GCA檢出率較低的原因之一。GCA是老年人FUO的重要病因，但中國醫(yī)師對其認識相對不足，因此加強對GCA的了解將有助于臨床診治的進行。

2 GCA臨床特點

2.1 經(jīng)典型GCA——顱動脈炎

GCA主要累及主動脈及其分支，尤以顱外分支血管受累為主，病理上主要表現(xiàn)為炎性巨細胞浸潤、血管內(nèi)中膜增厚致血管阻塞或狹窄。傳統(tǒng)觀點認為GCA的臨床表現(xiàn)主要集中在顱內(nèi)癥狀，又稱為“顱動脈炎”。

國外調(diào)查顯示，新發(fā)頭痛是最常見的顱內(nèi)癥狀(超過60%)，其他顱內(nèi)癥狀包括視力改變(20%～30%)、顳下頜關(guān)節(jié)功能紊亂(50%)，頸部、耳部疼痛及舌痛相對少見[7]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累也可出現(xiàn)顱內(nèi)癥狀，如短暫性腦缺血發(fā)作、聽力下降、眩暈和腦梗死，這主要與椎動脈和頸內(nèi)動脈顱外段病變相關(guān)[1]。其中永久性視力喪失是最嚴重的并發(fā)癥，約15%～30%，多由于前部缺血性視神經(jīng)病變引起，表現(xiàn)為突發(fā)的、進行性發(fā)展的視力下降，部分患者病前可出現(xiàn)數(shù)周的一過性黑矇、復視、眼部疼痛和顳側(cè)視力下降等前驅(qū)癥狀。與未出現(xiàn)視力并發(fā)癥的患者相比，視力改變的患者通常年齡更大、男性及合并高血壓者更常見、顳動脈活檢陽性率更高[7]。單眼視力下降的患者如未經(jīng)治療，另一側(cè)數(shù)日之后出現(xiàn)失明的可能性高達50%[1]，顯著影響老年人的功能狀態(tài)并增加致殘率。早期給予激素沖擊治療能夠有效阻止進一步視力下降[8]，因此早期診斷及干預十分重要。近年來國外文獻報道GCA患者視力下降的發(fā)生率明顯減低[9]，與人們對疾病的認識增加、及時診治密不可分[10]。

2.2 大血管型GCA

在GCA患者中，約有15%的患者缺乏典型的顱內(nèi)癥狀而以全身非特異癥狀起病，如發(fā)熱、乏力、食欲不振、體質(zhì)量下降和情緒低落等[1]。隨著血管影像檢查的發(fā)展和普及，人們發(fā)現(xiàn)這部分患者大血管炎性反應的發(fā)生率高于人們既往的認識，逐漸認識到GCA是一種綜合大血管炎性反應和風濕性多肌痛表現(xiàn)的血管綜合征[7]，由此提出了大血管型GCA(large-vessel GCA，LV-GCA)的概念。LV-GCA是GCA的一組亞型，主要累及主動脈和/或主動脈弓以上的大血管及其分支，患者可表現(xiàn)為全身癥狀及肢體間歇性跛行等表現(xiàn)。GCA出現(xiàn)大血管受累的發(fā)生率達29%～83%[11]，其中包括胸主動脈、腹主動脈、腹腔干、頸動脈、鎖骨下動脈、腋動脈、髂動脈和股動脈，同時也可見于腸系膜動脈(44%)、腎動脈(19%)等中等大小的血管[12]。與顱動脈受累的患者相比，LV-GCA患者年齡更小、頭痛及視力損傷更少見、顳動脈活檢陽性率更低，治療上需要更大劑量的激素，復發(fā)的風險也相對更高[11]。

LV-GCA患者多表現(xiàn)為低熱，有時也可達39～40 ℃[1]。與其他起病形式相比，以發(fā)熱為首發(fā)癥狀的GCA患者年齡較輕、體質(zhì)量下降更顯著、炎性反應指標(血沉、C反應蛋白)升高更明顯，但出現(xiàn)缺血并發(fā)癥的風險顯著減低。在診斷時間方面，盡管未達到統(tǒng)計學差異，以發(fā)熱起病的患者仍存在延遲診斷的趨勢[13]。然而一旦診斷明確，通常激素應用24 h后發(fā)熱可顯著好轉(zhuǎn)。病理方面，LV-GCA與顱動脈炎鏡下表現(xiàn)相似，均表現(xiàn)為動脈內(nèi)膜增厚及肉芽腫性炎性反應，主要由淋巴細胞及巨細胞組成，通常節(jié)段性地存在于近內(nèi)彈力層的部位[14]。

并發(fā)癥方面，LV-GCA患者的心血管疾病(心肌梗死、腦血管事件、外周血管疾病)的發(fā)生率顯著高于對照組，且隨著病程的延長，這種風險更高[15]。其中最嚴重的并發(fā)癥是主動脈瘤或夾層，發(fā)生率高達33.3%，且其生存率顯著低于對照組。因此，如老年人出現(xiàn)發(fā)熱等全身癥狀，炎性反應狀態(tài)重甚至存在血管缺血的表現(xiàn)，應考慮到GCA的可能，尤其是LV-GCA，應注意完善血管影像學[1]，以評價是否存在大血管炎性反應。如明確存在LV-GCA，尤其是主動脈受累，治療過程中應加強密切隨訪，警惕主動脈瘤或夾層等嚴重并發(fā)癥的出現(xiàn)。

3 GCA與風濕性多肌痛

GCA和風濕性多肌痛(polymyalgia rheumatica，PMR)在老年人FUO中共占60%[3]。PMR是一種常見于老年人的臨床癥候群，主要表現(xiàn)為頸、肩、上臂和骨盆帶肌的疼痛及晨僵，影像學表現(xiàn)為關(guān)節(jié)周圍結(jié)構(gòu)和關(guān)節(jié)囊的炎性反應。流行病學方面，PMR與GCA相似，最常見于北歐地區(qū)，在50歲以上的中老年人中患病率約為41～113/10萬[6]。

臨床中PMR常與GCA伴隨發(fā)生。GCA最常見的顱外表現(xiàn)是PMR，40%～60%的GCA患者在診斷時可合并PMR的表現(xiàn)，16%～21%的PMR患者通過影像檢查發(fā)現(xiàn)大血管炎性反應而診斷為GCA[16]。PMR患者中對激素反應欠佳、全身癥狀較重、急性期反應物明顯升高者，更容易合并GCA，以LV-GCA為主[6]，且由PMR進展為GCA的患者發(fā)生缺血性并發(fā)癥的風險更高[17]。隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，PMR為GCA復發(fā)時最常見的癥狀，約占50%，頭痛或其他顱內(nèi)缺血的表現(xiàn)在復發(fā)時的發(fā)生率則相對減少[18]。以PMR起病的亞臨床GCA可通過血管影像檢查發(fā)現(xiàn)，但若患者單純表現(xiàn)為PMR的癥狀，則不一定選擇進行血管影像檢查而易造成GCA漏診。因此推薦，對激素治療效果反應欠佳或病情復發(fā)的PMR患者，醫(yī)生需考慮重新評估PMR的診斷[19]。對于復發(fā)型PMR，18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描計算機成像技術(shù)(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography-computed tomography,18F-FDG PET-CT)在診斷和復查時常顯示大血管和或主動脈放射攝取增高，從而促使臨床醫(yī)師調(diào)整診斷為GCA[20]。

GCA和PMR在臨床上有密切的關(guān)聯(lián)，兩者在年齡、基因背景等疾病危險因素方面有相似性，但關(guān)于其共同的病理生理機制目前仍沒有統(tǒng)一的結(jié)論[7]。在一項對35例PMR表現(xiàn)的患者行18F-FDG PET-CT掃描，約有1/3的患者出現(xiàn)胸腔內(nèi)血管攝取增加，提示這部分患者或許為臨床尚未發(fā)現(xiàn)的“隱匿性”GCA[21]。對診斷為GCA和/或PMR患者的病理切片進行復習，在未受累的大血管周圍發(fā)現(xiàn)了小血管炎，主要表現(xiàn)為單個核的炎性反應細胞在毛細血管周圍浸潤。與顳動脈活檢陽性的患者相比，這部分患者顳動脈相關(guān)的臨床癥狀較為少見，但PMR及全身癥狀的表現(xiàn)更為突出[22]。因此，PMR或許是GCA的早期表現(xiàn)，是一種局限性或不成熟的血管炎，或由于不明調(diào)節(jié)機制抑制而未發(fā)生血管炎的疾病。

治療和預后方面，除了合并嚴重的主動脈炎，GCA和PMR并不會影響患者生存期，合并上述危及生命的并發(fā)癥的情況也較為少見。盡管如此，與既往認為GCA和PMR為自限性疾病的觀點不同，目前認為大多數(shù)患者持續(xù)存在血管炎性反應并需要積極治療，PMR和GCA分別推薦應用中量和足量激素，并根據(jù)個人情況緩慢減量[6]。但為減少長期應用激素帶來的并發(fā)癥，應聯(lián)合應用免疫抑制劑。輔助應用甲氨蝶呤可減少20%～44%的激素累積劑量，PMR或GCA的疾病復發(fā)率可減少36%～54%[16]。其他藥物可選擇硫唑嘌呤、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺和環(huán)孢素等。生物制劑方面，妥珠單抗(白介素6受體抑制劑，雅美羅)可使GCA的緩解率提高2～4倍[16]，目前FDA已批準用于GCA的治療。

4 GCA與副腫瘤綜合征

部分GCA患者在臨床上出現(xiàn)“模擬”腫瘤的發(fā)熱、乏力等全身癥狀，而缺乏血管炎的典型表現(xiàn)，因此在診斷時應警惕副腫瘤綜合征的可能[23]。副腫瘤綜合征即某些惡性腫瘤患者在腫瘤未轉(zhuǎn)移或直接侵襲時出現(xiàn)的遠隔器官功能異常，可累及全身各個系統(tǒng)，臨床上較常見于神經(jīng)、內(nèi)分泌和呼吸系統(tǒng)受累。

對47例GCA診斷前后1年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者進行分析，表明腫瘤與GCA診斷的平均間隔時間為3.5個月，其中血液系統(tǒng)腫瘤占45%，消化道腫瘤占19%。在隨訪的隊列中發(fā)現(xiàn)約有7.4%的患者出現(xiàn)GCA合并腫瘤的現(xiàn)象，logistic回歸分析提示合并腫瘤者風濕相關(guān)癥狀更顯著(60%vs30%;P≤ 0.01)，而其他方面無顯著差異[24]。因此，從臨床特點來看，以副腫瘤綜合征起病的GCA較難與普通GCA患者較難區(qū)別。

對于出現(xiàn)不典型風濕病樣表現(xiàn)的老年患者，如對常規(guī)治療反應不佳,有體質(zhì)量下降、發(fā)熱和納差等系統(tǒng)表現(xiàn),有肝脾淋巴結(jié)腫大等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)增生表現(xiàn)，出現(xiàn)不明原因包塊、有血液系統(tǒng)異常、腫瘤標志物異常升高等表現(xiàn)者需高度警惕潛在腫瘤，并加強腫瘤相關(guān)篩查及隨訪。此外，由于惡性腫瘤組織獲取困難，必要時需反復淋巴結(jié)或包塊活檢以明確診斷[25]。因此，副腫瘤綜合征在血管炎/GCA中發(fā)生率相對較低，并非所有患者需進行腫瘤的篩查，但對于風濕病相關(guān)表現(xiàn)及全身癥狀更重、治療反應差的患者，則應警惕潛在腫瘤引起副腫瘤綜合征的可能。

5 總結(jié)

GCA是老年人FUO的重要病因之一，隨著年齡增長這種趨勢更加明顯。典型表現(xiàn)包括頭痛、顳動脈異常和永久性視力損傷等顱內(nèi)缺血改變，但部分患者以不明原因發(fā)熱起病，表現(xiàn)為全身炎性反應狀態(tài)重和缺血癥狀少見，此時應警惕GCA的可能，尤其是LV-GCA，應早期識別并加強隨訪，以減少主動脈瘤或夾層等并發(fā)癥的出現(xiàn)。GCA常與PMR合并出現(xiàn)，對于中等劑量激素治療效果欠佳或出現(xiàn)病情反復的PMR，需重新評估以明確是否合并GCA。GCA可以模擬腫瘤的表現(xiàn)且難以鑒別，在臨床中應注意腫瘤的篩查和早期識別。隨著世界范圍內(nèi)人口老齡化的加重，GCA的發(fā)病率將會不斷增長，并帶來巨大的社會經(jīng)濟負擔，但早期識別并積極治療可顯著改善預后。目前，對于中國GCA的流行病學仍缺乏相應研究，了解中國GCA患者的臨床特點將有助于臨床醫(yī)師更好地認識和診治該病。