陳智雅，張 研

(北京大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院 膜生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室； 北京大學(xué) 麥戈文腦研究所， 北京 100871)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性癡呆，有50%～70%的癡呆癥屬于此類(lèi)，預(yù)計(jì)到2050年患者數(shù)量將翻3倍，屆時(shí)全球?qū)?huì)有約3 600萬(wàn)的癡呆癥患者。迄今有關(guān)AD的發(fā)病機(jī)制依然不清楚，也沒(méi)有可用的新藥[1]。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型可出現(xiàn)Aβ-淀粉樣蛋白、神經(jīng)炎斑塊、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles, NFTs)以及突觸和退行性改變，但并沒(méi)有顯示出典型表型特征[2]。所以，在這些動(dòng)物模型中成功的治療方式在人類(lèi)中未能成功。

按照淀粉樣蛋白沉積假說(shuō)，淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein, APP)經(jīng)過(guò)α、β和γ三種蛋白酶分泌酶處理，由β-分泌酶分解產(chǎn)生致病的Aβ(amyloid β-protein)，α-分泌酶分解為非致病性[3]。早老素1和2(presenilin 1 and 2, PS1和PS2)參與家族性AD。不溶性Aβ形成衰老斑塊，被認(rèn)為是造成神經(jīng)元死亡的獨(dú)立機(jī)制[3]。NFT由過(guò)度磷酸化的tau蛋白形成，興奮性毒性、Aβ寡聚體富集在突觸后tau蛋白和apoE4、Aβ、α突觸核蛋白同時(shí)相互作用等都還是假設(shè)。第19號(hào)染色體上APOE基因也被認(rèn)為是遲發(fā)型AD的危險(xiǎn)因素[4]。第9號(hào)染色體上的泛素蛋白1(UBQLN1)和分揀蛋白相關(guān)受體1(SORL1)也參與APP的循環(huán)[5]。但是，在這些領(lǐng)域的研究還沒(méi)有取得令人滿(mǎn)意的結(jié)果。

基于“人細(xì)胞模型”已嘗試包括使用誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPSC)、成像和計(jì)算模型、生活方式的因素、連接組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、脂質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、營(yíng)養(yǎng)基因組學(xué)和表觀(guān)遺傳學(xué)等，都無(wú)法很好地對(duì)應(yīng)到AD的發(fā)病機(jī)制上。年齡、生理和心理活動(dòng)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)、教育和環(huán)境因素、污染物、農(nóng)藥和殺蟲(chóng)劑和代謝等多因素皆可導(dǎo)致疾病預(yù)后不良[6]。

有人嘗試過(guò)使用非哺乳動(dòng)物模型如盤(pán)基網(wǎng)柄菌(Dictyosteliumdiscoideum)做基礎(chǔ)研究，但無(wú)法在多重混雜的因素中確定因果關(guān)系；基于體液的數(shù)據(jù)容易受到技術(shù)、運(yùn)輸?shù)葪l件變化的影響，儲(chǔ)存因素也受到死后/生前狀態(tài)和體內(nèi)/體外實(shí)驗(yàn)的影響；至于iPSC的研究，不僅無(wú)法充分反映AD病理，而且要具有很強(qiáng)的專(zhuān)業(yè)知識(shí)，花費(fèi)大量的費(fèi)用和時(shí)間，生物樣本庫(kù)保存AD患者的成纖維細(xì)胞也有這個(gè)問(wèn)題[1]。

成像技術(shù)在分析AD相關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)變化過(guò)程中應(yīng)用越來(lái)越廣，但觀(guān)察到腦萎縮不代表可以診斷癡呆，還需結(jié)合其他臨床癥狀綜合考慮[7]。內(nèi)側(cè)顳葉萎縮有助于區(qū)分AD[8]和其他癡呆癥，如不對(duì)稱(chēng)的額顳頂葉萎縮提示顆粒體蛋白前體突變[8]。AD一般特征為早期內(nèi)側(cè)顳葉萎縮，而彌漫性路易體病(diffuse Lewy body disease, DLBD)則沒(méi)有這一特征。需要注意的是，這種特殊的影像學(xué)區(qū)別只適用于疾病的早期階段，當(dāng)疾病繼續(xù)進(jìn)展，則需要用多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白成像區(qū)分DLBD與AD[9]。前顳葉的局灶性萎縮可以在海馬、海馬回和杏仁核的雙側(cè)看到tau蛋白突變型微管相關(guān)蛋白的減少；行為變異額顳葉癡呆(frontotemporal dementia, FTD)也可能顯示雙側(cè)顳中期萎縮，與AD有相似之處。因此，診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)。

總的來(lái)說(shuō)，目前針對(duì)老年癡呆癥的研究效果不盡如人意，投資回報(bào)微乎其微，這迫使我們?nèi)ヌ剿餍碌难芯客緩?，以及因人而異的個(gè)體化治療方案。

1 AD的臨床分型和發(fā)病機(jī)制

AD臨床上分為早發(fā)型AD(<65歲，也稱(chēng)為家族型AD，familial AD，F(xiàn)AD)和晚發(fā)型或散發(fā)型AD(>65歲,sporadic AD，SAD)，細(xì)胞外Aβ斑塊和細(xì)胞內(nèi)NFT是兩個(gè)關(guān)鍵的生化特征。在AD患者中，APP被α和γ分泌酶依次切斷并轉(zhuǎn)化為血液中循環(huán)進(jìn)入細(xì)胞的不溶性產(chǎn)物[10]。Tau蛋白的非典型超磷酸化、微管相關(guān)蛋白支持的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)功能障礙導(dǎo)致NFTs形成，從而導(dǎo)致蛋白激酶的激活和細(xì)胞凋亡[11]。目前認(rèn)為，Aβ-APP、第1號(hào)染色體上的PS1和第21號(hào)染色體上的PS2基因都與FAD相關(guān)[12]。蛋白質(zhì)、葡萄糖、膽固醇的異常代謝，以及泛素蛋白酶通路中蛋白質(zhì)抑制失敗觸發(fā)細(xì)胞凋亡，并增加NFT形成。神經(jīng)節(jié)苷脂代謝能力的不足促使APP前體轉(zhuǎn)化為有毒的不溶性Aβ，tau蛋白的異常合成導(dǎo)致糖代謝異常以及細(xì)胞因子、活性氧和神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)的增加，很顯然，大腦和其他系統(tǒng)一樣擁有免疫防御能力[12]。膜攻擊復(fù)合物的產(chǎn)生上調(diào)了復(fù)雜的防御蛋白表達(dá)和調(diào)節(jié)作用，形成淀粉樣蛋白。它可以引起炎性反應(yīng)、tau蛋白的磷酸化、氧化應(yīng)激、鈣平衡變化、突觸消失、膽堿能功能障礙等，其他神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺和去甲腎上腺素的干擾均導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡[12]。

2 AD的臨床表現(xiàn)

由于沒(méi)有被普遍接受的生物學(xué)、放射學(xué)或病理學(xué)標(biāo)記物，AD的診斷及其病因分析存在很大爭(zhēng)議。患者在一天中出現(xiàn)癥狀的先后順序及其變化過(guò)程非常重要，認(rèn)知記憶、行為相關(guān)癥狀、遺忘性發(fā)作的特征、視覺(jué)空間問(wèn)題以及日常生活有關(guān)的異常情況，這些病史都應(yīng)該詳細(xì)描述。

值得注意的是，急性非遺忘性起病、年齡<40歲、進(jìn)展迅速的患者并不少見(jiàn)[13]，因此，其病理學(xué)依據(jù)不能作為診斷的明確指標(biāo)?；颊咄ǔＶ貜?fù)提問(wèn)、忘記預(yù)約或轉(zhuǎn)達(dá)的信息、忘記最近閱讀的內(nèi)容、詞匯查找和命名困難、視覺(jué)空間方向迷失導(dǎo)致迷路、對(duì)后來(lái)熟悉的環(huán)境感到陌生、使用熟悉的物體變得困難等，這些行為的變化可視為疾病進(jìn)展。抑郁、冷漠、睡眠障礙和食欲不振等癥狀也不罕見(jiàn)，患者亦可表現(xiàn)出焦慮、偏執(zhí)、妄想、幻視和錯(cuò)誤認(rèn)定等癥狀，晚期還會(huì)出現(xiàn)性抑制和社會(huì)不當(dāng)行為[13]。

3 AD量化工具的進(jìn)展

大部分量化工具缺乏敏感性和特異性，導(dǎo)致診斷時(shí)間的延滯。大多數(shù)治療方案只有在早期、聯(lián)合多學(xué)科才有效。嘴側(cè)癡呆改變了額葉皮質(zhì)下回路，尾側(cè)癡呆在早期階段不會(huì)發(fā)生這類(lèi)改變，因此，默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)在參與這兩種情況時(shí)表現(xiàn)出不同的模式。研究者分析了這兩組疾病的靜息運(yùn)動(dòng)閾值(RMT)、中樞運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)(CMCT)和沉默時(shí)間(SP)；大部分AD患者顯示RMT降低，但在FTD患者中CMCT相對(duì)正常[14]；兩組的SP均有顯著降低，說(shuō)明皮質(zhì)興奮性增加、抑制減少[14]。這可能意味著神經(jīng)遞質(zhì)存在早期變化，特別是γ-氨基丁酸(GABA)和乙酰膽堿(ACh)，如進(jìn)行大規(guī)模篩查，這兩種物質(zhì)可能作為AD患者的生物標(biāo)記物，將成為GABA激動(dòng)劑等新的治療選擇[14]。

另有一項(xiàng)針對(duì)這兩組患者自主功能參與情況的研究，其原理與中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)的退行性過(guò)程有關(guān)，因?yàn)樵贏D中耗竭的ACh在自主神經(jīng)系統(tǒng)中很重要。研究發(fā)現(xiàn)AD和FTD患者都有交感神經(jīng)的支配，但僅在AD中發(fā)現(xiàn)副交感神經(jīng)抑制，這一觀(guān)察結(jié)果可能成為區(qū)分這兩種疾病的早期標(biāo)志，也可解釋突然不明原因死亡等[15]。

除此之外，在試圖尋找價(jià)格便宜的生物標(biāo)志時(shí)，研究者還對(duì)FTD和AD這兩種類(lèi)型癡呆患者的皮質(zhì)進(jìn)行了長(zhǎng)循環(huán)反射(LLR2)的研究。在FTD組中一直觀(guān)察到LLR2的缺失，而AD沒(méi)有[16]，分析原因可是由于額葉皮質(zhì)下回路的分解，這可能成為早期區(qū)分FTD和AD的生物標(biāo)志物[17]。

一項(xiàng)對(duì)平衡和步伐在這兩類(lèi)癡呆中的差異性研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TD和AD在單一和雙重任務(wù)中均有平衡和步態(tài)缺陷[17]，雙重任務(wù)測(cè)試有助于發(fā)現(xiàn)這些領(lǐng)域的細(xì)微異常。另外，有研究還描述了一個(gè)獨(dú)特現(xiàn)象——鏡像失認(rèn)癥，即將自己誤認(rèn)為另一個(gè)人。

一項(xiàng)關(guān)于農(nóng)村地區(qū)AD的研究比較了視覺(jué)量化腦電圖(EEG)和總體腦電圖評(píng)分(GTES)，發(fā)現(xiàn)癡呆嚴(yán)重程度和全腦灰質(zhì)體積之間存在顯著相關(guān)性，但與GTES的比例和體積評(píng)分相關(guān)性不顯著[18]。

4 AD評(píng)估系統(tǒng)

臨床簡(jiǎn)易心理狀態(tài)評(píng)估、時(shí)鐘繪圖測(cè)試、功能活動(dòng)問(wèn)卷和老年抑郁量表通常用于評(píng)估神經(jīng)心理學(xué)狀態(tài)及相關(guān)問(wèn)題。有報(bào)道海馬和全腦體積評(píng)估的系列評(píng)估與臨床的惡性程度相關(guān)，研究者可用此參數(shù)評(píng)估對(duì)治療的反應(yīng)。磁共振成像(MRI)和正電子發(fā)射斷層掃描(PET)可以顯示大腦的變化，但因缺乏縱向數(shù)據(jù)且成本過(guò)高，使之無(wú)法常規(guī)使用與普及。腦脊液中Aβ和tau蛋白的含量在其他神經(jīng)退行性疾病中也是不正常的，因此缺乏特異性。但是，血液和血漿中的蛋白質(zhì)組學(xué)研究可能會(huì)有所幫助。

5 可供選擇的治療方案

目前可用的治療方法只能在一定時(shí)期內(nèi)改善癥狀，但不能改變疾病的進(jìn)程，在很少數(shù)的情況下，能出現(xiàn)日常生活、行為和全身功能的改善。常用藥物有乙酰膽堿酯酶(AchE)抑制劑、丁酰膽堿酯酶(ChE)抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)抑制劑。在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物中，嘗試了針對(duì)β-淀粉樣蛋白疫苗以及β和γ分泌酶抑制劑，但均未得到理想的結(jié)果[19]。如無(wú)感染、疼痛、便秘、骨折和藥物成癮等情況，可用非典型的精神安定藥、抗驚厥藥和苯二氮卓類(lèi)藥物來(lái)治療躁動(dòng)、抑郁和焦慮癥；加蘭他敏可以通過(guò)抑制ChE誘導(dǎo)Ach的釋放，刺激AchR，可用于輕度AD；卡巴拉汀抑制AchE和丁酰膽堿酯酶，可用于輕度患者；多奈哌齊試驗(yàn)未能證明其有效性[20]；美金剛胺是一種非競(jìng)爭(zhēng)性的NMDA受體拮抗劑，能夠減少Aβ的產(chǎn)生，降低tau蛋白的過(guò)度磷酸化和改善突觸功能障礙；選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療抑郁癥；苯二氮卓類(lèi)藥物治療焦慮癥；精神安定藥治療攻擊行為。

6 干細(xì)胞在AD治療中的作用

干細(xì)胞具有神經(jīng)發(fā)育能力，用于AD治療研究的有神經(jīng)干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞4種不同類(lèi)型的干細(xì)胞。其中，神經(jīng)干細(xì)胞表現(xiàn)出對(duì)各種神經(jīng)細(xì)胞的自我更新和分化，并有可能成為潛在的治療選擇[21]。對(duì)部分患者的血漿置換研究發(fā)現(xiàn)血漿中Aβ1- 42水平降低，腦脊液中Aβ1- 42水平升高，雖然他們?nèi)源嬖谛袨閱?wèn)題，但記憶和語(yǔ)言等認(rèn)知功能顯示出持續(xù)改善。

7 AD的預(yù)防

AD疫苗尚未研發(fā)成功。睡眠呼吸障礙、腦外傷、腦血管意外等可引起AD的病理學(xué)改變，應(yīng)避免藥物濫用和久坐等不良生活方式，鼓勵(lì)身心的交流活動(dòng)，多食用富含神經(jīng)保護(hù)性抗氧化劑的食物，避免使用人造增味劑。慢波睡眠與代謝廢物清除有關(guān)，會(huì)增加淀粉樣蛋白的積累[34]，因此，要保持良好的睡眠習(xí)慣。但無(wú)論如何，預(yù)防AD的最終方法尚未可知。

8 結(jié)論

AD患者隨著社會(huì)預(yù)期壽命的增加而增加。迄今還沒(méi)有確切的預(yù)防方法，尚無(wú)有效的早期診斷工具和治療選擇，通過(guò)教育照護(hù)者疾病相關(guān)的癥狀學(xué)知識(shí)、區(qū)分藥物和非藥物癥狀等方式，可能減輕他們的負(fù)擔(dān)。可用的神經(jīng)影像技術(shù)和神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估工具仍證據(jù)不明確，因此大多數(shù)患者在確診時(shí)已屬中度至重度。明確的幾種神經(jīng)病理學(xué)靶點(diǎn)藥物試驗(yàn)結(jié)果并不令人滿(mǎn)意。因此，當(dāng)前我們迫切需要用于早期診斷的操作簡(jiǎn)單、獲取容易、靈敏性高的多模式生物標(biāo)志物，以及有效的疾病修飾藥物(靶向正確的病理機(jī)制)。因此，無(wú)論是診斷或是治療，我們都需要全新的突破。

參考文獻(xiàn)：

[1] Pistollato F, Ohayon EL, Lam A,etal. Alzheimer disease research in the 21st century: Past and current failures, new perspectives and funding priorities[J]. Oncotarget, 2016, 7: 38999- 39016.

[2] Chaney A, Bauer M, Bochicchio D,etal. Longitudinal investigation of neuroinflammation and metabolite profiles in the APPswe ×PS1Δe9 transgenic mouse model of Alzheimer’s disease[J]. Neurochemistry, 2017. 10.1111/jnc.14251.

[3] Stancu IC, Vasconcelos B, Terwel D,etal. Models of β-amyloid induced Tau-pathology: the long and “folded” road to understand the mechanism[J]. Mol Neurodegeneration, 2014, 9:51.doi:10.1186/1750- 1326- 9- 51.

[4] Lautner R, Insel PS, Skillb?ck T,etal. Preclinical effects of APOE, ε4 on cerebrospinal fluid Aβ42 concentrations[J]. Alzheimers Res Ther, 2017, 9:87.doi:10.1186/s13195- 017- 0313- 3.

[5] Gentier RJ, van Leeuwen FW. Misframed ubiquitin and impaired protein quality control: an early event in Alzheimer’s disease[J]. Front Mol Neurosci, 2015, 8:47.doi:10.3389/fnmol.2015.00047.

[6] Yegambaram M, Manivannan B, Beach TG,etal. Role of environmental contaminants in the etiology of Alzheimer’s disease: A review [J]. Curr Alzheimer Res, 2015, 12: 116- 146.

[7] Harper L, Barkhof F, Scheltens P,etal. An algorithmic approach to structural imaging in dementia.[J]. J Neurol Neurosurg Psych, 2014, 85:692- 698.

[8] Carrillo MC, Sanders CA, Katz RG. Maximizing the Alzheimer’s disease neuroimaging initiative II[J]. Alzheimers Dementia, 2009, 5:271- 275.

[9] Bugiani O, Murrell JR, Giaccone G,etal. Frontotem-poral dementia and corticobasal degeneration in a family with a P301S mutation in tau.[J]. J Neuropathol Exper Neurol, 1999, 58:667- 677.

[10] Jean-Louis T, Rockwell P, Figueiredo-Pereira ME. Prostaglandin J2 promotes O-GlcNAcylation raising APP processing by α and β-secretases: relevance to Alzheimer’s disease[J]. Neurobiol Aging, 2017, 62:130- 145.

[11] Jan AT, Azam M, Rahman S,etal. Perspective insights into disease progression, diagnostics, and therapeutic approaches in Alzheimer’s disease: a judicious update.[J]. Front Aging Neurosci, 2017, 9:356.doi:10.3389/fnagi.2017.00356.

[12] Ryan NS, Rossor MN. Correlating familial Alzheimer’s disease gene mutations with clinical phenotype[J]. Biomarkers Med, 2010, 4:99- 112.

[13] Chandra SR, Pai AR, Wahatule R,etal. Syndromes of rapidly progressive cognitive decline-our experience[J]. J Neurosci Rural Pract, 2017, 8:66- 71.

[14] Gregor IT, Chandra SR, Nagaraju BC. Transcranial magnetic stimulation in patients with early cortical dementia: A pilot study[J]. Ann Indian Acad Neurol, 2013, 16:619- 622.

[15] Issac TG, Chandra SR, Gupta N,etal. Autonomic dysfunction: A comparative study of patients with Alzheimer’s and frontotemporal dementia- A pilot study.[J]. J Neurosci Rural Pract, 2017, 8:84- 88.

[16] Chandra SR, Isaac TG, Mane M,etal. Long loop reflex 2 in patients with cortical dementias: a pilot study[J]. Indian J Psychol Med, 2017, 39:164- 168.

[17] Velayutham S, Chandra S, Bharath S,etal. Quantitative balance and gait measurement in patients with frontotemporal dementia and Alzheimer diseases: a pilot study[J]. Indian J Psychol Med, 2017, 39:176- 182.

[18] Kumar R, Chandra S, Kulkarni G,etal. Use of Jonkman score for visual quantification of electroencephalography as a tool to assess disease severity in cortical dementias:[J]. Indian J Psychol Med, 2017, 39:122- 130.

[19] Hock C, Konietzko U, Papassotiropoulos A,etal. Generation of antibodies specific for beta-amyloid by vaccination of patients with Alzheimer disease[J]. Nat Med, 2002, 8:1270- 1275.

[20] Lee HJ, Lee JK, Lee H,etal. The therapeutic potential of human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells in Alzheimer’s disease[J]. Neurosci Lett, 2010, 481:30- 35.

[21] Boada M, Anaya F, Ortiz P,etal. Efficacy and safety of plasma exchange with 5% albumin to modify cerebrospinal fluid and plasma amyloid-β concentrations and cognition outcomes in Alzheimer’s disease patients: a multicenter, randomized, controlled clinical trial[J]. J Alzheimers Dis, 2016, 56:129- 143.

新聞點(diǎn)擊

生氣與過(guò)勞是誘發(fā)心臟病發(fā)作主因

據(jù)美國(guó)WebMD醫(yī)學(xué)新聞網(wǎng)(2016- 10- 14)報(bào)道，最新研究指出，極度生氣與過(guò)度身體疲勞會(huì)誘發(fā)某些人第一次的心臟病發(fā)作。

在這篇針對(duì)12 000多例所做的研究中，激烈的動(dòng)作與強(qiáng)烈的情緒似乎都會(huì)讓患者之后1 h內(nèi)心臟病發(fā)作的概率加倍；當(dāng)人們同時(shí)心煩意亂與非常努力時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)更可能增加約3倍。

美國(guó)心臟協(xié)會(huì)發(fā)言人Barry Jacobs認(rèn)為，這證明了極度憤怒對(duì)患者本人或是對(duì)其他人都不是一件好事。

他指出，依生物學(xué)來(lái)看，強(qiáng)烈的情緒或動(dòng)作會(huì)讓血壓與心跳上升，造成血管收縮，接著可能會(huì)造成阻塞動(dòng)脈的血塊破裂，阻斷流向心臟的血流，促使心臟病發(fā)作。

然而，研究人員認(rèn)為，人們每天都會(huì)面對(duì)生氣或過(guò)勞這類(lèi)“外部誘發(fā)因素”，但不一定會(huì)死于心臟病發(fā)作，因此，可能是這些誘發(fā)因素只對(duì)有動(dòng)脈硬塊的人才會(huì)有作用。

過(guò)勞的研究結(jié)果并未否定規(guī)律運(yùn)動(dòng)的重要性，大家都知道運(yùn)動(dòng)有許多長(zhǎng)期的健康益處，包括降低心臟病的風(fēng)險(xiǎn)。但專(zhuān)家建議，不管是情緒上或是身體上都應(yīng)該避免“極度”。

研究結(jié)果刊登在2016- 10- 11《循環(huán)》。

阿爾茨海默病專(zhuān)題