劉一穹，張 研

(北京大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院 膜生物學(xué)國家重點實驗室；北京大學(xué) 麥戈文腦科研究所，北京 100871)

衰老是大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病最大的風(fēng)險因素，通常具有不可逆轉(zhuǎn)性，使生活質(zhì)量變差，造成一定的社會和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有效療法缺乏歸因于成年哺乳動物大腦不能產(chǎn)生或修復(fù)受損的神經(jīng)元。成熟大腦有限的再生能力和其特殊的細(xì)胞分化程度使殘留的健康組織無法承擔(dān)受損腦組織功能。20世紀(jì)90年代中期，許多研究表明在哺乳動物體內(nèi)已經(jīng)建立了神經(jīng)再生體系。位于吻端腦室下區(qū)側(cè)腦室(SVZ)和齒狀的顆粒下區(qū)(SGZ)的成年神經(jīng)干細(xì)胞或前體細(xì)胞可增殖和分化成新的神經(jīng)元[1]。成年神經(jīng)再生是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的神經(jīng)可塑性、腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持和組織重塑的重要因素。神經(jīng)干細(xì)胞遷移至其他關(guān)鍵區(qū)域、再增殖進(jìn)入特定腦區(qū)以及它們成熟為功能性神經(jīng)元或其他腦細(xì)胞受到內(nèi)在和外在因素共同影響，包括神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗抑郁劑、阿片樣物質(zhì)、糖皮質(zhì)激素、性激素、生長因子、興奮性神經(jīng)傳遞、學(xué)習(xí)、體育鍛煉、壓力[2]和飲食等。

神經(jīng)元可塑性受損、神經(jīng)再生減少和神經(jīng)元死亡是年齡相關(guān)的認(rèn)知功能下降的主要特點，其中神經(jīng)再生減少在諸多疾病中得到印證。在疾病的發(fā)展和衰老的過程中，神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cell，NSC)數(shù)量的減少和能力的下降成為內(nèi)源性神經(jīng)再生療法的限制因素[3]。將神經(jīng)干細(xì)胞移植到特定部位也有其局限性，因為惡性轉(zhuǎn)化和免疫排斥反應(yīng)使神經(jīng)干細(xì)胞移植后的風(fēng)險增加，導(dǎo)致NSCs有時無法分化成特定類型的神經(jīng)元。因此，確定內(nèi)源性神經(jīng)再生和激活的機(jī)制可能是預(yù)防和治療神經(jīng)疾病的理想方法。

已經(jīng)有研究顯示，神經(jīng)活動的許多外源性調(diào)節(jié)劑，例如身體活動、熱量限制和維生素E等，可以刺激成體祖細(xì)胞和神經(jīng)再生。此外，一些飲食攝入物質(zhì)在腦老化和神經(jīng)退行性疾病中起有益作用，諸如姜黃素、白藜蘆醇、藍(lán)莓多酚、蘿卜硫素、亞磺酸、多不飽和脂肪酸(例如ω- 3和DHA)。這些化合物通過誘導(dǎo)和激活營養(yǎng)因子、抗氧化劑、DNA修復(fù)酶和參與線粒體生物發(fā)生，增強細(xì)胞修復(fù)和存活，幫助大腦抵抗更大壓力[4]。

盡管單一膳食化合物對成年神經(jīng)再生的效應(yīng)尚未完全了解，但有證據(jù)支持這樣一種觀點，即一些來自水果和蔬菜的生物活性化合物可在生物體的整個壽命期間調(diào)節(jié)腦結(jié)構(gòu)和功能以及認(rèn)知能力。在本綜述中，我們主要集中討論在認(rèn)知功能、衰老和神經(jīng)退行性疾病背景下影響海馬神經(jīng)再生和大腦可塑性的飲食因素的研究。

1 阻礙神經(jīng)再生的膳食

在老化過程中，尤其是神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)，?？砂l(fā)現(xiàn)有促炎狀態(tài)[5- 6]。在嚙齒動物模型中，注射脂多糖(LPS)激發(fā)系統(tǒng)的炎性反應(yīng)導(dǎo)致海馬神經(jīng)再生降低。小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和促炎性細(xì)胞因子如TNF-α、IL- 1β和IL- 6的釋放可抑制神經(jīng)祖細(xì)胞的神經(jīng)原性分化。隨著衰老，血管變得更可滲透，通常會通過血-腦屏障阻斷蛋白質(zhì)，潛在地引發(fā)炎性反應(yīng)。炎性反應(yīng)在成年神經(jīng)再生中的作用是復(fù)雜的，它對神經(jīng)再生的有益和有害作用之間的平衡取決于炎性反應(yīng)的程度。

飲食中高脂肪和精制糖導(dǎo)致與年齡有關(guān)的認(rèn)知衰退和老年癡呆癥也有不少報道。盡管高脂肪和精制糖飲食對腦功能的負(fù)面影響部分來自心血管和腦血管疾病，但從飲食上看似乎直接影響大腦。Lindqvist和同事[7]發(fā)現(xiàn)與非雌性大鼠對照組相比，喂食高脂肪飲食4周減少了海馬神經(jīng)再生，同時血清皮質(zhì)酮濃度增加。氧化應(yīng)激被認(rèn)為是負(fù)面影響神經(jīng)再生的最有力的環(huán)境因素之一[8]。已知的氧化應(yīng)激會抑制前體細(xì)胞、遷移、整合和新細(xì)胞的形成。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的氧化應(yīng)激以活性氧釋放增加為標(biāo)志，是細(xì)胞損傷和急性、慢性神經(jīng)炎性反應(yīng)激活的關(guān)鍵因素[9]。許多飲食成分已被證明可減少氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎性反應(yīng)，提供保護(hù)作用免受細(xì)胞損傷，并改善認(rèn)知功能[10]。因此，改善神經(jīng)元的微環(huán)境可能是提高成年海馬神經(jīng)再生的關(guān)鍵。

2 增強成年神經(jīng)再生的膳食

在過去的10年中，對影響大腦的飲食因素的研究一直在穩(wěn)步增長。越來越多的證據(jù)表明，攝入特定膳食化合物可以改善認(rèn)知。這些化合物具有抗氧化和抗炎特性; 然而，成年神經(jīng)再生的增加對一些觀察到的認(rèn)知改善具有一定的促進(jìn)作用。迄今為止，關(guān)于改善成年神經(jīng)再生的研究主要集中在維生素B9、E、ω- 3不飽和脂肪酸和非營養(yǎng)素植物素上。

2.1 維生素

葉酸(維生素B9)可以在各種植物和動物食品中找到，并且是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的必要調(diào)節(jié)劑。已有研究表明補充葉酸能減緩輕度認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知功能，特別是高半胱氨酸水平的患者[11]。Durga及其同事[12]在2007年進(jìn)行的一項研究中發(fā)現(xiàn)，補充葉酸可大大改善認(rèn)知功能。體內(nèi)研究表明，葉酸合并使用B6和B12對DNA甲基化和表觀遺傳學(xué)具有重要作用，其中B6和B12維持成年神經(jīng)再生。葉酸缺乏影響成年海馬神經(jīng)再生并消耗海馬中的神經(jīng)遞質(zhì)。因此，可以推斷葉酸通過調(diào)節(jié)神經(jīng)再生在認(rèn)知功能中起著關(guān)鍵的作用。

已知維生素B12(鈷胺素)在特定的大腦發(fā)育和功能中起主要作用。許多臨床研究表明，血清中“低正常”(150～300 pmol/L)維生素B12狀態(tài)與認(rèn)知障礙密切相關(guān)。這種認(rèn)知障礙的一種可能機(jī)制是維生素B12缺乏癥患者脊髓中的白質(zhì)與腦中的白質(zhì)皆受到損傷。另一個可能的機(jī)制與海馬區(qū)齒狀回(DG)相關(guān)。海馬的DG區(qū)是成年大腦中發(fā)生神經(jīng)再生的少數(shù)區(qū)域之一[13]。

維生素E是在堅果、種子油和綠葉蔬菜中廣泛存在的脂溶性維生素。它與維生素C均具有很強的抗氧化和抗炎特性。在一項最初的研究中，給Sprague-Dawley大鼠(年齡為1個月；雄性)飼喂標(biāo)準(zhǔn)飲食或缺乏維生素E的飲食。5個月后，相對于飲食控制組，維生素E缺乏的大鼠腦細(xì)胞增生。在隨后的研究中[14]發(fā)現(xiàn)，雖然維生素E的缺乏促進(jìn)細(xì)胞增殖，但同時導(dǎo)致DG區(qū)細(xì)胞死亡。此外，補充α-生育酚[2 mg/(kg·d)]；皮下)可逆轉(zhuǎn)這些作用，減少細(xì)胞增生，增加了DG中的細(xì)胞存活。

2.2 酚類

多酚是存在于各種植物食品中的一類植物化學(xué)物質(zhì)。多酚近年來受到越來越多的關(guān)注，除了已知的抗氧化劑和抗炎作用之外，多酚和富含多酚的食物還可以增加神經(jīng)再生。

漿果已被證實可以改善動物和人類[15]的認(rèn)知功能。已經(jīng)顯示藍(lán)莓增加神經(jīng)再生[15- 16]。給老年F344大鼠(年齡19個月;雄性)喂食改良的對照飲食或含有2%藍(lán)莓(約20 g/kg)的飲食。8周后，與對照組相比，藍(lán)莓喂養(yǎng)的大鼠空間記憶子出現(xiàn)改善(更少的錯誤)，DG中前體細(xì)胞增加。最近，草莓也被證明可以改善神經(jīng)再生。在這項研究中，將老年F344大鼠隨機(jī)分為3組，分別給予2%藍(lán)莓飲食、2%草莓飲食或?qū)φ诊嬍场?周后，藍(lán)莓喂養(yǎng)的大鼠顯示協(xié)調(diào)性增加，空間工作記憶能力有所改善。相對于對照，草莓喂養(yǎng)的大鼠DG前體細(xì)胞存活增加。

同樣，已證明葡萄籽提取物可以促進(jìn)成年人的神經(jīng)再生。與對照組相比，對中年C57BL/6小鼠(12月齡，雄性)給予葡萄籽提取物[0，25，50或100 mg/(kg·d)]28 d，葡萄籽提取物以劑量依賴性方式增加DG中的增殖、分化和整合。盡管葡萄籽提取物對神經(jīng)再生的影響尚未在人類中進(jìn)行評估，但已顯示急性給藥可增加血清中神經(jīng)生長因子(BDNF)的濃度，提示其在神經(jīng)再生中起調(diào)節(jié)作用[17]。

白藜蘆醇存在于葡萄、可可和一些漿果中。白藜蘆醇富含活化sirtuin 1，還可以誘導(dǎo)神經(jīng)再生。在一項研究中，相對于對照組，給2月齡雌性BALB/c小鼠施用布魯氏流產(chǎn)抗原誘導(dǎo)慢性疲勞，使DG和海馬BDNF mRNA含量下降，海馬齒狀回顆粒下區(qū)(SGZ)細(xì)胞增殖。隨后用白藜蘆醇治療[40 mg/(kg·d)]持續(xù)1個月，細(xì)胞增殖減緩，并使海馬BDNF mRNA的含量趨于正常。

與營養(yǎng)研究的其他領(lǐng)域一樣，一個新興研究的前提是特定食物或其組成化合物的組合在飲食中或通過補充時能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。膳食化合物無論是單獨或組合都可以改善成年神經(jīng)再生。將整個食物或其生物活性成分化合物組合可使成年神經(jīng)再生或協(xié)同(或兩者)改善，進(jìn)一步提示了它們的治療潛力。

3 總結(jié)

最新的證據(jù)表明海馬神經(jīng)再生和腦可塑性可以通過飲食因素得到改善，從而對年齡相關(guān)的認(rèn)知缺陷有所彌補。神經(jīng)再生在神經(jīng)可塑性、腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)、維持和組織重塑中起關(guān)鍵作用，但再生能力也隨著年齡的增長而降低。盡管氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)等衰老相關(guān)因素已被證明可減少神經(jīng)再生，但減緩衰老的膳食化合物已顯示可增加神經(jīng)再生。其中像葉酸、維生素E、ω- 3脂肪酸和多酚等化合物廣泛存在于水果、蔬菜和堅果中。由于這些研究是在動物模型中進(jìn)行的，是否可以運用于為臨床醫(yī)學(xué)尚未可知。同時在人類干預(yù)研究中評估神經(jīng)再生的困難阻礙了它們在臨床試驗中的可行性。

參考文獻(xiàn)：

[1] Moriya J, Chen R, Yamakawa J,etal. Resveratrol improves hippocampal atrophy in chronic fatigue mice by enhancing neurogenesis and inhibiting apoptosis of granular cells [J]. Biol Pharm Bulletin, 2014, 34: 354- 359.

[2] Yau SY, Lau BWM, So KF. Adult hippocampal neurogenesis: a possible way how physical exercise counteracts stress [J]. Cell Transplant, 2015, 20: 99- 111.

[3] Veena J, Rao BS, Srikumar BN. Regulation of adult neurogenesis in the hippocampus by stress, acetylcholine and dopamine [J]. J Nat Sci Biol Med, 2015, 2: 26- 37.

[4] Dokter M, von Bohlen HO. Neurogenesis within the adult hippocampus under physiological conditions and in depression [J]. Neural Regen Res, 2014, 7: 552- 559.

[5] Winner B, Winkler J. Adult neurogenesis in neurodegenerative diseases [J]. Csh Perspect Biol, 2015, 7: 54- 56.

[6] Poulose SM, Carey AN, Shukitt B. Improving brain signaling in aging: could berries be the answer? [J]. Expert Rev Neurother, 2015, 12: 887- 889.

[7] Franceschi C, Campisi J. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases [J]. J Gerontol a-Biol, 2014, 69:S4-S9.

[8] Simen AA, Bordner KA, Martin MP,etal. Cognitive dysfunction with aging and the role of inflammation [J]. Ther Adv Chronic Dis, 2015, 2: 175- 195.

[9] Sartori AC, Vance DE, Slater LZ,etal. The impact of inflammation on cognitive function in older adults: implications for healthcare practice and research [J]. J Neurosci Nursing, 2012, 44: 206- 217.

[10] Yuan TF, Gu SM, Shan CL,etal. Oxidative stress and adult neurogenesis [J]. Stem Cell Rev Rep, 2015, 11: 706- 709.

[11] Santos R, Almodovar CR, Bulteau AL,etal. Neurodegeneration, neurogenesis, and oxidative stress [J]. Oxid Med Cell Longev, 2013,6:131- 136.

[12] Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG,etal.Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial[J]. Lancet, 2007,369:208- 216.

[13] Tatlor JM, Main BS, Crack PJ. Neuroinflammation and oxidative stress: Co-conspirators in the pathology of Parkinson’s disease [J]. Neurochem Int, 2013, 62: 803- 819.

[14] Miller MG, Thangthaeng N, Poulose SM,etal. Role of fruits, nuts, and vegetables in maintaining cognitive health [J]. Exp Gerontol, 2017, 94:24- 28.

[14] Smith AD. Hippocampus as a mediator of the role of vitamin B12in memory [J]. Am J Clin Nutr, 2016, 103: 959- 960.

[15] Whyte AR, Williams CM. Effects of a single dose of a flavonoid-rich blueberry drink on memory in 8 to 10 y old children [J]. Nutrition, 2015, 31: 531- 534.

[16] Reyes T, Nemzer B, Shu C,etal. Modulatory effect of coffee fruit extract on plasma levels of brain-derived neurotrophic factor in healthy subjects [J]. Br J Nutr, 2016, 110: 420- 425.

[17] Poulose SM, Thangthaeng N, Williams MG,etal. Effects of pterostilbene and resveratrol on brain and behavior [J]. Neurochem Int, 2015, 89:227- 233.