高 陽綜述,李 鳴，史振峰審校

(1.新疆醫(yī)科大學研究生院，新疆烏魯木齊 830054；2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院泌尿中心，新疆烏魯木齊 830000)

膀胱癌系泌尿外科最常見惡性腫瘤,2017年美國癌癥協(xié)會癌癥統(tǒng)計年報數(shù)據(jù)顯示男性中新發(fā)膀胱癌病例約占所有新發(fā)癌癥病例的7%，在所有癌癥中居第4位，其死亡病例數(shù)位列所有癌癥第8位[1]。中國膀胱癌的發(fā)病率和死亡率也呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，2015年中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，膀胱癌新增病例也在2001—2011年間逐年上升[2]。肌層浸潤性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer，MIBC)約占膀胱腫瘤的30%，因其惡性程度高、預(yù)后相對差受到泌尿外科醫(yī)生關(guān)注。目前治療MIBC的“金標準”為根治性膀胱切除術(shù)(radical cystectomy，RC)，但由該術(shù)式創(chuàng)傷大、圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率高、尿流改道使患者生存質(zhì)量急劇下降，同時諸多患者因身體有嚴重基礎(chǔ)疾病而不能耐受該手術(shù)[3]。對這些患者臨床上多采用保留膀胱(bladder preservation therapy，BPT)的綜合治療模式，主要包括經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of the bladder tumor，TUR-BT)或膀胱部分切除術(shù)、放療、動脈化療(intra-arterial chemotherapy，IAC)、全身系統(tǒng)化療、分子靶向治療等，其5年生存率最高可達58.5%～69%[4]。

隨著介入技術(shù)的普及，動脈化療應(yīng)運而生，諸多優(yōu)點使其逐漸成為治療MIBC的主要方法之一。本文就國內(nèi)外動脈化療治療MIBC的現(xiàn)狀及進展進行回顧與探討，為臨床治療MIBC提供一定的理論依據(jù)。

1 動脈化療的歷史與發(fā)展

動脈化療即由動脈插管將藥物直接輸送至腫瘤的相應(yīng)供血動脈進行化療。1953年瑞典學者SELDINGER首次提出經(jīng)皮血管穿刺技術(shù)，此后動脈化療發(fā)展迅速。1974年HALD等將髂內(nèi)動脈栓塞術(shù)應(yīng)用于難治性盆腔出血，隨后日本學者KUBOTA于1976年首次提出導(dǎo)管動脈栓塞化療治療浸潤性膀胱癌。初期動脈化療需頻繁插管，過程復(fù)雜，患者疼痛明顯，后有學者采用留置導(dǎo)管并將末端固定于體外的方式，便于持續(xù)或多次給藥。但因?qū)Ч鼙┞队隗w外，感染、導(dǎo)管彎折、脫落時有發(fā)生。隨著動脈化療技術(shù)逐步發(fā)展，出現(xiàn)了以下幾種方式：①藥盒導(dǎo)管系統(tǒng)(port catheter system，PCS)，即插管于股動脈或鎖骨下動脈并送至靶動脈，導(dǎo)管接于皮下藥泵。向藥泵內(nèi)注入藥物即可完成化療，便于重復(fù)給藥，然而，PCS易導(dǎo)致血管閉塞、血栓形成和感染；②動脈栓塞化療，經(jīng)股動脈穿刺置入灌注導(dǎo)管，于髂內(nèi)動脈釋放化療藥物，繼而以碘油、明膠海綿碎屑等栓塞膀胱動脈；③球囊栓塞法，即使用球囊導(dǎo)管送至靶動脈，充盈球囊使血流暫時中斷，繼而注射化療藥物，有效提高腫瘤局部藥物濃度。

髂內(nèi)動脈是一條短粗的動脈干，作為膀胱的主要供血動脈，它起自髂總動脈，其血流又相對緩慢，故髂內(nèi)動脈是膀胱癌動脈化療的不二之選。相比于全身靜脈化療，髂內(nèi)動脈化療的優(yōu)勢主要為：①在盆腔局部給予高濃度抗腫瘤藥物，有效作用于膀胱肌層及膀胱周圍組織，同時對盆腔淋巴結(jié)、血管內(nèi)可能殘存的腫瘤病灶均有顯著的殺傷作用，從而促使原位癌或殘留的癌細胞消亡，其聯(lián)合手術(shù)可有效減少復(fù)發(fā)率，降低死亡率，療效是靜脈化療的2～4倍[5]。②藥物快速被腫瘤細胞吸收。③減少了血液中的某些成分與化療藥物結(jié)合而使藥物失效的可能。④全身毒副反應(yīng)小，對人體免疫系統(tǒng)影響較小，同時化療藥物隨血液而循環(huán)，也將起到全身化療作用[6]。⑤動脈灌注術(shù)后，由于腫瘤供血動脈的水腫、狹窄、閉塞，促使腫瘤缺血缺氧、生長受限，有效減少血尿[7]。

2 肌層浸潤性膀胱癌的術(shù)前新輔助動脈化療

近年來，保留膀胱治療在部分浸潤性膀胱癌中取得了理想的療效，越來越多證據(jù)表明保留膀胱的綜合治療可以媲美根治術(shù)，獲得與其相當?shù)哪[瘤學預(yù)后，同時患者生存質(zhì)量明顯優(yōu)于根治術(shù)[8]。保留膀胱功能的同時提高了患者的長期生存率。介入和微創(chuàng)技術(shù)日新月異，術(shù)前經(jīng)髂內(nèi)動脈化療可降低膀胱腫瘤分期、分級，易于經(jīng)尿道完全切除，從而提高患者生存質(zhì)量和生存率[9]，無疑為治療晚期膀胱惡性腫瘤提供了一個全新、有效的治療方法。

髂內(nèi)動脈化療逐步應(yīng)用于MIBC的綜合治療，動脈化療聯(lián)合手術(shù)、放療亦能取得不錯的療效。早期有國內(nèi)研究者對MIBC患者進行了術(shù)前新輔助髂內(nèi)動脈灌注化療，隨后行手術(shù)并觀察療效，結(jié)果表明，新輔助動脈化療可降低大部分浸潤性膀胱癌患者分期，部分患者得以保留膀胱，T4期患者行動脈化療聯(lián)合根治性膀胱切除術(shù)，有效降低了MIBC的遠期復(fù)發(fā)率,提高了生存率和生存質(zhì)量[10]。梁勝杰等[11]研究同樣得出類似結(jié)論，認為對于直徑>3 cm的大體積膀胱腫瘤行術(shù)前新輔助動脈化療,可縮小腫瘤體積，并降級、降期，益于完整切除病灶。研究選取腫瘤直徑>3 cm的28例肌層浸潤性膀胱腫瘤(T2～4aN0M0)行術(shù)前髂內(nèi)動脈化療聯(lián)合手術(shù)治療，26例(92.9%)患者可見腫瘤明顯縮小,提示動脈化療有效，26例經(jīng)治療保留膀胱的患者,術(shù)后病理降期19例(73.1%)，28例3年、5年總體生存率(overall survival，OS)69%、62.1%。腫瘤無復(fù)發(fā)生存率(recurrence-free survival，RFS)5年44.07%，25例患者得以保留膀胱(保留膀胱率89.3%)。另外，HAN等[12]學者對127例T2～4a N0M0患者行以順鉑為基礎(chǔ)的3周期新輔助動脈化療聯(lián)合根治性TUR-BT加表柔比星膀胱維持灌注的綜合治療，其中71.7%完全緩解(complete response，CR)，中位隨訪31.9月(5～87個月)，保留膀胱者10例患者表淺性復(fù)發(fā)，11例浸潤性復(fù)發(fā)，4例遠處轉(zhuǎn)移，5年OS和腫瘤特異性生存率(cancer specific survival，CSS)分別為50.2%和59.5%，5年RFS、PFS分別為62.2%和76.9%。結(jié)論提示臨床分期是治療CR和OS預(yù)測因子，T2期較T3或淋巴結(jié)陽性期腫瘤更適合行術(shù)前新輔助動脈化療聯(lián)合根治性TUR-BT。術(shù)前新輔助動脈化療能有效提高患者生存率,顯著提高患者生活質(zhì)量,為不愿或不宜行膀胱根治術(shù)患者提供另一選擇。

新輔助化療有諸多優(yōu)點，但目前臨床運用仍尚存在一定爭議，原因可能為以下幾點：①MIBC患者治療失敗主要是由于早期存在的微轉(zhuǎn)移灶，而動脈化療能否像全身靜脈化療一樣有治療微轉(zhuǎn)移灶的作用，何者對浸潤性膀胱癌綜合治療的價值更高，目前尚無定論，需要進一步的隨機對照的前瞻性研究論證[13]。②對化療效果不佳者，延緩了膀胱切除的時機。但目前的多項研究認為，從診斷MIBC到接受手術(shù)治療的時間不超過12周，則不會給患者的預(yù)后帶來不良影響。③可能增加圍手術(shù)期并發(fā)癥的幾率，但是目前很少有關(guān)于這個問題的文章發(fā)表。④化療藥物的不良反應(yīng)可能會影響手術(shù)效果和尿流改道術(shù)式的選擇，特別是老年體弱患者身體狀況可能不再適合根治性膀胱切除術(shù)。

3 肌層浸潤性膀胱癌(MIBC)的術(shù)后輔助動脈化療

對于MIBC選擇保留膀胱及其生理功能的手術(shù)，除嚴格掌握適應(yīng)證外，還應(yīng)根據(jù)具體情況術(shù)后輔以髂內(nèi)動脈灌注化療和膀胱灌注化療等，以降低腫瘤的復(fù)發(fā)率、提高生存率，改善預(yù)后。髂內(nèi)動脈化療可以增加腫瘤組織局部藥物濃度，從而明顯增加其抗腫瘤作用。有文獻報道，動脈化療的藥物局部濃度是全身的200～400倍，同時腫瘤組織為正常組織的5～20倍[14]。由于局部化療藥物對其他組織的影響減小，同時有放療增敏和協(xié)同作用，減輕了全身系統(tǒng)化療引起的相關(guān)不良反應(yīng)，故MIBC的術(shù)后輔助動脈化療應(yīng)用日趨廣泛。

自1985年起，美國腫瘤放射治療協(xié)作組(radiation therapy oncology group，RTOG)對MIBC患者保留膀胱的綜合治療進行了多次前瞻性臨床研究，結(jié)果顯示患者的5年OS為49%～52%，膀胱保留率約為50%，多數(shù)患者獲得了滿意的腫瘤局控率[15]。另一項研究完整隨訪膀胱尿路上皮癌患者(臨床分期T2～3N0M0)90例，A組66例行根治性膀胱切除術(shù)，而B組24例行TUR-BT聯(lián)合膀胱灌注和髂內(nèi)動脈灌注化療。隨訪50個月，發(fā)現(xiàn)兩組無進展生存期比較差異有統(tǒng)計學意義(63vs.21個月，P=0.002)，但總體生存率無明顯統(tǒng)計學差異(P=0.057)，所以患者行TUR-BT聯(lián)合膀胱灌注和髂內(nèi)動脈灌注化療可長期獲益[16]。MATSUMOTO等[17]回顧了37例T2～3N0M0膀胱癌患者，TUR-BT術(shù)后行放療聯(lián)合低劑量的順鉑動脈化療。平均隨訪時間為(56.5±6.1)個月,5年CSS、RFS、OS分別為86.4%、69.7%和69.6%。劉澤賦等[18]回顧分析115例T2N0M0膀胱癌患者的臨床資料，分為手術(shù)聯(lián)合動脈化療的保留膀胱組(35例)和膀胱根治組(80例)，兩組中位隨訪時間分別為68(13～157)個月和67(4～198)個月，腫瘤特異性生存率分別為76.5%和60.6%,差異無統(tǒng)計學意義(P=0.888)?？梢娛中g(shù)聯(lián)合髂內(nèi)動脈化療可以作為治療T2期MIBC患者的治療方法，為不能或不愿接受根治性膀胱切除術(shù)的患者提供了一種膀胱保留膀胱治療的選擇。HASHINE等[19]對94例確診MIBC者(T2 60例，T3 19例，T4 15例)在初次行TUR-BT術(shù)后予以動脈內(nèi)化療和同步放療，動脈內(nèi)化療藥物包括順鉑(第1～3天)和吡柔比星(第8～10天)。隨訪結(jié)果：84例患者(89.4%)獲得CR，10例未達到CR。CR與非CR患者臨床分期及腎積水存在顯著性差異(P=0.038，P=0.012)，5年和10年的CSS分別為76.2%和67.5%，5年和10年的OS率分別為66.6%和47.4%，5、10年時膀胱保留率分別為89.7%、87.6%。分析結(jié)果表明聯(lián)合髂內(nèi)動脈化療的保留膀胱療法具有良好的生存率和膀胱保留率，尤其適用于沒有腎積水的T2期MIBC患者。

4 髂內(nèi)動脈化療藥物方案的選擇

化療藥物的選擇應(yīng)考慮抗癌藥物的藥理特性、靶器官對藥物的代謝能力及腫瘤的類型等因素?？拱┧幬锒鄶?shù)在一定范圍內(nèi)對細胞殺傷作用呈濃度依賴性，根據(jù)化療藥物量效反應(yīng)曲線，藥物局部濃度增加1倍，腫瘤細胞消亡可增加約10倍?；熕幬锔鶕?jù)細胞不同增殖周期的敏感性差異,分為細胞周期非特異和特異性藥物。細胞周期非特異性藥物，因其陡直的量效曲線使局部藥物濃度與細胞毒性呈正相關(guān)。尤其作用于G0期細胞，此類藥物常用于一次性動脈給藥，也更適合動脈化療。細胞周期特異性藥物,其作用時間至關(guān)重要。因其僅僅作用于細胞增殖周期的一個時相,故在有效藥物濃度內(nèi),給藥時間要大于腫瘤細胞的倍增時間,便于對增殖期腫瘤細胞產(chǎn)生殺傷作用。因此作用時間較藥物濃度更為重要，此類藥物多應(yīng)用于連續(xù)性動脈化療，目前動脈化療藥物大多數(shù)與靜脈用藥相同。

膀胱尿路上皮癌對多種化療藥物敏感，每個化療藥單用有效，但單藥治療的反應(yīng)率均不高：順鉑12%，卡鉑12%，甲氨蝶呤29%，阿霉素19%，表柔比星15%，絲裂霉素13%，5-FU 35%，長春堿14%，異環(huán)磷酰胺29%，吉西他濱25%，多西他賽31%。髂內(nèi)動脈栓塞化療術(shù)的藥物組合治療目前尚無公認的方案，目前含鉑類的聯(lián)合化療方案在臨床中較為常用，包括GC(吉西他濱和順鉑)方案、MVAC(甲氨蝶呤、長春堿、阿霉素、順鉑)方案等。楊彬等研究術(shù)前動脈化療療效，實驗組術(shù)前1周經(jīng)股動脈穿刺插管，插管置入雙側(cè)髂內(nèi)動脈，注入吉西他濱1 000 mg/m2、卡鉑300 mg/m2。超選擇栓塞腫瘤的滋養(yǎng)動脈，栓塞后予以水化等處理，1周后行TUR-BT，與單純TUR-BT術(shù)對比。認為：TUR-BT術(shù)前髂內(nèi)動脈(吉西他濱+卡鉑)化療治療直徑≥3 cm的MIBC可有效降低手術(shù)難度及術(shù)后復(fù)發(fā)率，近期效果滿意[20]。吉西他濱為一種新的胞嘧啶核苷衍生物，以往常用于治療晚期胰腺癌或已有轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌，CHISM等[21]在他們的Ⅲ期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，對于局限性或轉(zhuǎn)移性膀胱癌，吉西他濱聯(lián)合順鉑方案與MVAC方案療效相當，但不良反應(yīng)發(fā)生率低。故目前GC方案是臨床最常用的一線治療方案。吉西他濱(細胞周期特異性藥物)，主要作用于S期細胞，在一定條件下可以中斷G1期發(fā)展為S期。順鉑(細胞周期非特異性藥物)，是動脈化療的首選藥物，有細胞毒性，主要抑制腫瘤細胞的DNA復(fù)制，破壞細胞膜結(jié)構(gòu)，有較強的廣譜抗癌作用。絲裂霉素(細胞周期非特異性藥物)對晚G1期和早S期腫瘤細胞反應(yīng)最為敏感，G2期則相對低敏感，乏氧細胞對絲裂霉素亦敏感。也有文獻報道髂內(nèi)動脈灌注以選用周期非特異性藥物吡柔比星為主，周期特異性藥物5-FU和羥喜樹堿為輔的化療方案。國內(nèi)張國輝等報道了56例MIBC患者先行TUR-BT或PC，術(shù)后行髂內(nèi)動脈灌注化療(采用吡柔比星40 mg/m2、5-FU 1 000 mg/m2、羥喜樹堿30 mg/m2方案)和膀胱灌注化療，隨訪結(jié)果顯示治療有效率達94.6%。該方案可以明顯降低選用含鉑類化療方案引起的嚴重肝腎功能損害、骨髓抑制及消化道等不良反應(yīng)。LIANG等[22]報道了46例MIBC患者(T2～T3N0M0)均于TUR-BT術(shù)后予以50 mg/m2順鉑、30 mg/m2表柔比星和1 μg 5-FU或30 mg羥喜樹堿動脈化療，每周期間隔4周，共3周期。結(jié)果顯示：46例患者均完成了治療，并發(fā)癥較少。隨訪時間平均為34.5(范圍8～87)個月，32例(69.6%)達到CR，3年和5年的OS分別為70.65%和61.23%，同時期的CSS分別為78.03%和67.62%,超過80%的患者在隨訪期間保留了膀胱。綜上，每種化療藥物的作用機理各異，毒副反應(yīng)不同，我們需根據(jù)患者情況制定個性化化療方案，使化療藥物均達到最大耐受劑量。

5 動脈化療的毒副反應(yīng)

動脈化療因其可使藥物膀胱局部藥物濃聚，使腫瘤殺傷作用強于全身化療，從而減少了因靜脈化療誘導(dǎo)的腫瘤細胞耐藥基因表達，同時有效減少不必要的臟器損傷，減輕了化療藥物全身毒副反應(yīng)等諸多優(yōu)勢，被越來越多地應(yīng)用于膀胱惡性腫瘤的術(shù)前新輔助或術(shù)后輔助治療。目前靜脈化療已經(jīng)建立了較為完整的理論體系，動脈灌注化療的相關(guān)理論、實踐正在其基礎(chǔ)上逐步建立和完善。

動脈化療的并發(fā)癥主要包括化療藥物所帶來的不良反應(yīng)(頭暈、乏力、惡心嘔吐、貧血、白細胞減少、尿路癥狀、術(shù)區(qū)疼痛、臀部肌肉壞死等)及動脈插管的相關(guān)并發(fā)癥(穿刺點血腫、血栓形成、血管破裂穿孔、髂內(nèi)動脈痙攣、盆腔器官的缺血等)。近來，動脈插管化療的安全性及患者的可耐受性經(jīng)大量研究得以證實[23- 24]。國內(nèi)張國輝等[25]隨訪動脈化療組和綜合治療組共116例患者，動脈化療術(shù)后，多數(shù)患者發(fā)生輕微的消化道癥狀,予以對癥后1～2 d消失，6例(5.17%)有一過性發(fā)熱(37.5～38.8℃)?；颊邉用}灌注化療后均無明顯肝腎功能受損，同時未見心功能損害加重病例。研究顯示：動脈化療組不增加非膀胱癌致死風險。然而動脈化療相較于目前臨床常用的膀胱灌注化療，仍存在以下不足：①有創(chuàng)操作，可能發(fā)生導(dǎo)管斷裂、血管穿孔及大出血等風險。②需在透視下注射造影劑完成相關(guān)操作，存在造影劑過敏可能，同時具有放射相關(guān)危害。③術(shù)后需平躺，患肢制動,同時花費相對較高。但是，髂內(nèi)動脈化療不需要頻繁的經(jīng)尿道操作,從而尿道及膀胱局部反應(yīng)少,同時患者的治療周期較短，依從性相對較好[26]。

6 展 望

雖然目前浸潤性膀胱癌的首選治療仍是膀胱癌根治術(shù)，但隨著人們生活質(zhì)量的顯著提高，健康意識也在不斷提高，腫瘤患者對術(shù)后生活質(zhì)量提出了更高的要求。髂內(nèi)動脈化療治療膀胱惡性腫瘤，經(jīng)過多年的發(fā)展取也得了一定的成績，提高了中晚期患者的手術(shù)切除率，維持了患者正常膀胱功能,使其擁有較好的生命質(zhì)量,提高了治愈率和生存率，同時因其固有的微創(chuàng)性使它在臨床上具有一定優(yōu)勢。但是，由于目前在動脈化療的長期療效、安全性、預(yù)后結(jié)局、生活質(zhì)量等方面的大樣本前瞻性臨床調(diào)查研究仍較為薄弱，對于如何個體化選擇患者、選擇藥物方案及有效隨訪，有待進一步探討。膀胱癌個體化治療一直是我們臨床努力的方向，針對個體化的患者，除了提高手術(shù)技巧外，更需要改變單一的手術(shù)模式，充分利用新輔助和輔助動脈化療的優(yōu)勢，并可聯(lián)合放療、靶向治療等，獲得最佳的治療效果，最大程度提高MIBC患者的生活質(zhì)量和生存時間，探索出更為科學有效的綜合治療模式，動脈化療也將擁有更為廣闊的應(yīng)用前景。