胡玉梅，蔣 艷 綜述，冀林華 審校

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院，西寧 810000)

骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組起源于造血干祖細(xì)胞，以血細(xì)胞病態(tài)造血，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化為特征的難治性血細(xì)胞質(zhì)量異常的異質(zhì)性疾病。目前普遍認(rèn)為DNA的過度甲基化是MDS的發(fā)病機(jī)制之一。阿扎胞苷于2004年5月被美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)，用于治療MDS。

1 阿扎胞苷作用機(jī)制

阿扎胞苷是一種低甲基化藥物表觀的遺傳學(xué)抗腫瘤藥物，可影響細(xì)胞分化、基因表達(dá)和DNA的合成與代謝，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性，導(dǎo)致細(xì)胞快速的分裂死亡[1-2]。阿扎胞苷可有效治療MDS主要源于其DNA去甲基化活化和對(duì)骨髓中異常造血細(xì)胞的直接細(xì)胞毒作用。通常來說，其在最大抑制DNA甲基化濃度時(shí)并不會(huì)顯著抑制DNA合成，但是低甲基化時(shí)可以恢復(fù)被過度甲基化的抑癌基因的正常功能，細(xì)胞毒作用則可殺傷包括正常生長(zhǎng)調(diào)控機(jī)制失效的腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的快速分裂細(xì)胞[3-4]。

2 阿扎胞苷治療MDS患者的療效分析

2.1阿扎胞苷治療中高危組MDS患者的療效分析 Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明：阿扎胞苷治療高危組MDS效果佳，可使患者獲得較長(zhǎng)的中位生存期并可明顯改善復(fù)雜染色體核型MDS患者的總體生存率(OS)(P=0.001 7)[5-6]。DINMOHAMED等[7]比較阿扎胞苷(66例)、傳統(tǒng)治療(37例)、強(qiáng)效化療(18例)治療高危MDS的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿扎胞苷組較傳統(tǒng)治療組有較長(zhǎng)的生存期，而同強(qiáng)效化療組相比，兩組生存期相似(同BERNAL等[8]研究結(jié)果一致)；對(duì)于7號(hào)染色體缺失的患者使用阿扎胞苷治療較另外兩種治療可獲得較長(zhǎng)總體生存期(P=0.019)；就轉(zhuǎn)化為急性白血病的時(shí)間方面，三者間無明顯差異(P=0.231)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)阿扎胞苷治療的國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(IPSS)分期的中高危MDS，其轉(zhuǎn)化為急性髓性白血病(AML)的概率為6.8%，中位時(shí)間為10.3個(gè)月，其中中危-2型患者轉(zhuǎn)化為AML的時(shí)間為10.6個(gè)月，而高危型僅為3.7個(gè)月[9]。關(guān)于阿扎胞苷治療MDS的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)大多源于西方國(guó)家，但就中國(guó)人使用阿扎胞苷治療MDS的研究尚少。DU等[10]發(fā)現(xiàn)皮下注射阿扎胞苷可用于治療中國(guó)中高危MDS患者，其中位生存期為22個(gè)月，1年、2年OS分別為71%、49%，且生存期不受IPSS分期、劑量調(diào)整影響。

LIST等[11]表明阿扎胞苷治療中高危MDS患者反應(yīng)率明顯優(yōu)于傳統(tǒng)治療(低劑量阿糖胞苷、支持治療、強(qiáng)效化療)，其中阿扎胞苷組反應(yīng)率為87%，完全緩解(CR)率17%，部分緩解(PR)率12%，血液學(xué)改善(HI)率49%；傳統(tǒng)治療組反應(yīng)率為41%(CR 8%,PR 4%,HI 29%)。FENAUX等[6]也表明治療高危MDS患者，阿扎胞苷治療組總體反應(yīng)率(CR、PR、HI)明顯高于支持治療組，但同強(qiáng)效化療組相比，二者間反應(yīng)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PAPPA等[9]對(duì)88例中危-2及高危(IPSS分期)MDS患者(中位年齡74.7歲)進(jìn)行阿扎胞苷治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)客觀緩解[包括CR、PR、骨髓完全緩解(mCR)]率(ORR)為37.7%(95%CI:25.5%～49.9%)，完全反應(yīng)(包括CR+mCR)率為36.1%，HI為33.3%，其中中危-2型HI為37.5%(27/72)，高危型HI為12.5%(2/16)，且先前未接受紅細(xì)胞生成刺激劑(ESA)治療者較接受者更容易獲得臨床反應(yīng)(P=0.012)。

由此可見，阿扎胞苷可用于治療IPSS分期中高危及伴復(fù)雜染色體核型的MDS患者，可延長(zhǎng)其總體生存期且可獲得較好的反應(yīng)，尤其適于未接受ESA治療者，但在減緩轉(zhuǎn)化為急性白血病的時(shí)間方面無明顯優(yōu)勢(shì)，而且轉(zhuǎn)化為急性白血病的時(shí)間與IPSS預(yù)后分組關(guān)系密切。

2.2阿扎胞苷治療低危組MDS患者的療效分析 FALANTES等[12]發(fā)現(xiàn)阿扎胞苷用于治療IPSS分期為低危的MDS患者，可明顯改善其OS(P=0.005)，中位OS為18個(gè)月，且使用該治療獲得反應(yīng)(無論CR或PR或HI)的患者均可降低其死亡風(fēng)險(xiǎn)(P=0.029)，但并未明顯延長(zhǎng)轉(zhuǎn)化為急性白血病時(shí)間。CSEH等[13]研究證實(shí)小劑量阿扎胞苷可用于治療兒童及年輕的較低危MDS患者，減輕臨床癥狀，延長(zhǎng)生存周期。國(guó)外一項(xiàng)針對(duì)阿扎胞苷治療低危及中危-1型MDS患者(74例)的研究顯示:ORR為45.9%(CR:10.8%；PR：9.5%；HI:20.3%；mCR:5.4%)[14]，51.6%的患者在4個(gè)療程后獲得ORR,中位反應(yīng)期為6(1～30)個(gè)月；15個(gè)月后隨訪，71%的患者存活，且獲得反應(yīng)者較無反應(yīng)者有更好的生存優(yōu)勢(shì)(2.5年生存率為94%vs. 54%；P<0.01)?？傊?，阿扎胞苷可用于治療低危MDS，改善其OS，且經(jīng)過阿扎胞苷治療獲得反應(yīng)的患者有更好的生存優(yōu)勢(shì)，但是阿扎胞苷治療兒童及年輕患者M(jìn)DS的研究較少，需要進(jìn)一步研究。

3 阿扎胞苷對(duì)MDS患者的安全性分析

阿扎胞苷治療相關(guān)的嚴(yán)重及不嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為42%、50%；主要表現(xiàn)為血液學(xué)毒性及非血液學(xué)毒性。血液學(xué)不良反應(yīng)為血小板減少、中性粒細(xì)胞缺乏等，其中最主要的3～4級(jí)不良反應(yīng)為骨髓抑制(21.6%)，但該抑制是暫時(shí)的、不會(huì)累積，常出現(xiàn)于早期化療周期中，且隨著療程進(jìn)展獲得反應(yīng)后骨髓抑制情況會(huì)逐漸降低；非血液學(xué)毒性為感染(6.8%)、發(fā)熱、胃腸道功能紊亂、腎功能損傷、注射部位皮膚反應(yīng)等[9，14]。近期有報(bào)道,阿扎胞苷可引起急性間質(zhì)性肺炎、中毒性腦病等[15-16]。

4 不同劑量阿扎胞苷對(duì)MDS患者的療效分析

眾所周知，阿扎胞苷治療MDS有如下3種方案：A方案為75 mg/(m2·d),皮下注射， 1～5 d，間歇8～9 d，28 d為1個(gè)療程；B方案為75 mg/(m2·d),皮下注射或靜脈輸注，共5 d，28 d為1個(gè)療程；C方案為75 mg/(m2·d),皮下注射或靜脈輸注，共7 d，28 d為1個(gè)療程。一項(xiàng)關(guān)于不同劑量阿扎胞苷治療MDS的研究結(jié)果顯示：3種不同療法治療MDS后，A、B、C方案的中位OS分別為13.2、19.1、14.9個(gè)月，ORR分別為39.4%、67.9%、51.3%；3種治療方案中最常見的不良反應(yīng)均為3～4級(jí)中性粒細(xì)胞缺乏；經(jīng)過療效及安全性評(píng)估后認(rèn)為7 d療法可獲得更好的有效耐受性[17]。國(guó)外另一項(xiàng)針對(duì)年齡大于75歲的老年MDS患者使用3種不同方案治療的研究結(jié)果顯示，使用阿扎胞苷治療后脫離輸血依賴(TI)率為94%，獲得TI的患者OS同未獲得TI的相比有很大的不同(22.0個(gè)月vs. 11.1個(gè)月,P=0.001),但3種不同療法間TI及OS無明顯差異，從而認(rèn)為不同阿扎胞苷療法不影響治療的有效性及安全性[18]。另有研究比較B、C方案治療較高危MDS患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)C方案感染率較高(34.0%vs. 14.9%，P=0.008)，并且多見于血小板計(jì)數(shù)<20×109/L(43.6%vs. 23.6%，P=0.012)及較差的細(xì)胞基因型患者(40.7%vs. 19.8%，P=0.008)[19]。FUJIMAKI等[20]研究共納入25例高危MDS患者，中位年齡為75歲，第一個(gè)療程給予B方案或C方案治療，第二個(gè)療程及以后于門診給予B方案治療，結(jié)果顯示：HI為52%，化療2個(gè)周期后即可獲得首次反應(yīng)，非血液學(xué)的不良反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞缺乏(21例)及血小板減少癥(17例)，19例患者死于疾病進(jìn)展及感染，中位OS為13.2個(gè)月，可見5 d療法適合門診維持治療(≥3個(gè)療程)。目前仍認(rèn)為阿扎胞苷7 d療法是治療高危MDS的標(biāo)準(zhǔn)療法，但是究竟何種療法最適于治療MDS仍需進(jìn)一步研究。

5 展 望

阿扎胞苷為治療MDS的首選用藥，可明顯改善患者病情，但隨著MDS的精準(zhǔn)診斷與治療的發(fā)展及藥物的不良反應(yīng)及較短的半衰期，新一代去甲基化藥物(HMA)、聯(lián)合用藥正逐漸成為治療MDS的新趨勢(shì)，主要有瓜德西他濱、派姆單抗、IDH基因抑制劑、HMA聯(lián)合強(qiáng)效化療、依匹單抗聯(lián)合HMA、新型生物制劑等，其先后在不同地區(qū)批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但各種藥物的合理使用劑量及有效性、安全性仍需進(jìn)一步探討。值得肯定的是，新型治療方案的提出及優(yōu)化將為不同分型的MDS患者帶來生存獲益。