魏昕，陳欽開

(南昌大學第一附屬醫(yī)院，南昌 330006)

膜性腎病(membranous nephropathy，MN)是一種自身免疫性疾病，其特點為IgG和補體成分在腎小球毛細血管壁的上皮下沉積進而導(dǎo)致包括大量蛋白尿，低蛋白血癥，易栓癥在內(nèi)的臨床綜合征，在1957年由David Jones首次描述[1]。全球，每百萬人口約有5-10名患病，是成人腎病綜合征的主要原因[2]。實體或血液惡性腫瘤、感染或長期服用金制劑、非甾體類消炎藥和青霉胺等藥物可導(dǎo)致繼發(fā)性膜性腎病 (secondary membranous nephropathy，SMN)的發(fā)生，約占膜性腎病的三分之一。其余70%的病例中，大多數(shù)是由于存在特異性自身抗體，通常被描述為原發(fā)性膜性腎病或特發(fā)性膜性腎病 (idiopathic membranous nephropathy，IMN)。本文討論的膜性腎病特指原發(fā)性膜性腎病[3]。

IMN合并非腎綜水平蛋白尿(<3.5g/24h)患者給予支持對癥治療，預(yù)后良好。支持治療使用的藥物不針對疾病的發(fā)病機制，而是旨在糾正或改善伴隨的病理生理變化，或并發(fā)癥的防治。如果沒有免疫抑制治療，大約三分之一的具有腎綜水平蛋白尿(蛋白尿>3.5g/24h和/或低白蛋白血癥)的膜性腎病患者將進展為終末期腎病 (ESRD)[4]。相比之下，剩下的三分之二的患者中，部分患者的臨床癥狀會隨著時間的推移而保持穩(wěn)定，而另外一些患者則會在腎功能持續(xù)穩(wěn)定的情況下，出現(xiàn)蛋白尿的自發(fā)緩解[5]。對于伴有腎綜水平蛋白尿的膜性腎病患者，腎臟病醫(yī)生無法在治療前區(qū)分進行性和非進行性疾病，因此引發(fā)了關(guān)于膜性腎病患者最佳治療時機和方案的激烈爭論。在這里我們將簡要地回顧傳統(tǒng)免疫抑制治療，集中討論最新的、更安全的治療方法包括針對B淋巴細胞的單克隆抗體，如利妥昔單抗或奧法木單抗在膜性腎病中的運用。最后，我們討論了以漿細胞和補體系統(tǒng)為靶點的拯救性治療方案在膜性腎病中的運用。它們可能通過阻止抗體-抗原相互作用和免疫復(fù)合物介導(dǎo)的補體激活而發(fā)揮作用。在精準醫(yī)療的時代，對疾病機制的進一步了解和疾病特異性藥物的發(fā)展有望為膜性腎病患者提供更安全、更有效的個體化治療方案鋪平道路。

1 傳統(tǒng)免疫抑制治療

2012年改善全球腎臟病預(yù)后（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）指南建議表現(xiàn)為NS的MN患者經(jīng)過6個月降尿蛋白治療，但尿蛋白仍持續(xù)大于4g/d或維持在高于基線水平50%以上，且無下降趨勢；或存在腎臟病綜合征相關(guān)的嚴重并發(fā)癥；或6-12個月內(nèi)血肌酐升高≥30%者應(yīng)啟動免疫抑制治療，首選糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烷化劑，推薦意大利方案，對于此方案不適宜者建議選用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（具體方案見表1）[6]。此外，嗎替麥考酚酯、促腎上腺皮質(zhì)激素等也用于膜性腎病治療的報道，但其有效性和安全性缺乏大規(guī)模隨機對照臨床試驗（RCT）支持。傳統(tǒng)免疫抑制治療雖然大大提高了MN的緩解率，但同時亦暴露出不良反應(yīng)多和療程長等方面的問題。意大利方案的后期隨訪觀察發(fā)現(xiàn)其復(fù)發(fā)率為32%，且66%的患者出現(xiàn)較為嚴重的不良反應(yīng)，包括骨髓抑制、感染及出血性膀胱炎等問題[7]。而另一主要治療藥物，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑本身具有一定的腎毒性，使用時需監(jiān)測血藥濃度及腎功能，尤其在反復(fù)復(fù)發(fā)多次給藥治療后的累積腎毒性是臨床醫(yī)生倍感棘手的問題[8]。這些問題促使腎臟病學專家對新型免疫抑制劑及其在IMN中的應(yīng)用做出更多研究和探索。

2 新型免疫抑制劑的使用現(xiàn)狀

隨著2009年足細胞上M型磷脂酶A2受體（PLA2R）及其循環(huán)自身抗體的發(fā)現(xiàn)，人們對MN的認識也進入了一個新的階段[9]。在接近80%的MN患者外周血中發(fā)現(xiàn)了PLA2R抗體，該現(xiàn)象在不同的人種中得到證實，且在非腎臟病和其他類型腎小球疾病的患者體內(nèi)未發(fā)現(xiàn)該抗體，因此PLA2R抗體被認為是MN特異性抗體。另一種針對人足細胞抗原--1型血小板反應(yīng)蛋白7A域(thrombospondin type 1 domain containing 7A protein，THSD7A)的自身抗體隨后在5-10%抗PLA2R抗體陰性的IMN患者體內(nèi)被檢測到[10]。大多數(shù)IMN患者體內(nèi)可檢測到抗PLA2R或THSD7A抗體陽性，但很少同時陽性的情況，提示這兩種抗原可作為IMN診斷的獨立特異性靶點。數(shù)項研究已經(jīng)證明抗PLA2R抗體滴度與疾病活動和患者預(yù)后相關(guān)[11-13]。診斷時較低的自身抗體水平預(yù)示自發(fā)緩解，而具有較高的基線抗PLA2R抗體水平的患者發(fā)生自發(fā)緩解的概率低[14]。此外，抗PLA2R抗體水平的下降可以強有力地預(yù)測疾病的緩解以及對各種傳統(tǒng)和新型免疫抑制治療的反應(yīng)[15，16]。初步數(shù)據(jù)表明，抗THSD7A抗體水平在預(yù)測疾病活動和對治療的反應(yīng)方面也是如此?；趯MN病因的進一步認識，人們開始思考，針對B淋巴細胞表面抗原CD20的單克隆抗體通過靶向耗竭產(chǎn)生自身抗體的B細胞否能改善IMN患者的預(yù)后，同時避免類固醇和免疫抑制劑的不良反應(yīng)。

3 利妥昔單抗

利妥昔單抗是一種針對B淋巴細胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型的單克隆抗體，可特異性地抑制B淋巴細胞增殖及其活性，抑制抗體的產(chǎn)生從而阻止免疫復(fù)合物的形成。在此背景下，抗CD20單克隆抗體--利妥昔單抗首次運用于8例IMN患者。在20周的隨訪中，蛋白尿下降了62%，血清白蛋白水平較對照組提高31%基線水平。2例患者蛋白尿小于1g/24h，3例患者蛋白尿小于3.5g/24h，無不良反應(yīng)報道[17]。這次開創(chuàng)性治療的結(jié)果在隨后的研究觀察中得到了證實。在2012年發(fā)表的一項單中心隊列研究中，在100例使用利妥昔單抗治療的IMN患者中65%的患者尿蛋白完全或部分緩解，未緩解的20例患者的蛋白尿較基線水平減少了50%。利妥昔單抗給藥前蛋白尿中位持續(xù)時間為>2年(傳統(tǒng)免疫抑制方案暴露者~6年)，所有患者均服用ACE抑制劑或ARBs至少6個月。因此，這些患者腎病綜合征的緩解不太可能是自發(fā)的。同樣，隨著時間的推移，利妥昔單抗降尿蛋白作用逐漸增強，完成4年隨訪的24例患者，均達到完全或部分緩解[18]。一個配對隊列研究顯示利妥昔單抗在未經(jīng)治療的患者和對傳統(tǒng)免疫抑制劑抵抗或復(fù)發(fā)的患者中緩解率相似[19]?？傊@些數(shù)據(jù)表明作為初始治療的選擇利妥昔單抗具有和傳統(tǒng)免疫抑制劑相當?shù)寞熜?，而在傳統(tǒng)免疫抑制劑治療失敗的IMN患者仍然對利妥昔單抗具有較高的緩解率。在安全性方面，利妥昔單抗具有較好的耐受性。在五個使用利妥昔單抗治療的隨機對照研究中觀察發(fā)現(xiàn)，嚴重感染的發(fā)生率在利妥昔單抗治療組和安慰劑組分別為10%和12%[20-24]。在運用于兒童激素依賴的原發(fā)性腎病綜合征的治療中，發(fā)現(xiàn)了John Cunningham病毒和BK病毒的復(fù)制水平不受利妥昔單抗治療的影響，提示與傳統(tǒng)免疫抑制劑相比，利妥昔單抗的治療并不會增加病毒相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[25]。在另一項頻繁復(fù)發(fā)的兒童腎病綜合征的RCT中觀察到，不良事件的發(fā)生率在利妥昔單抗組和安慰劑組之間無差異[26]。相較傳統(tǒng)免疫抑制劑的治療，利妥昔單抗的使用顯著降低了發(fā)生感染和其他不良反應(yīng)的風險。

4 針對記憶性漿細胞的治療

早期膜性腎病主要是由對B細胞靶向治療敏感的自體反應(yīng)性B細胞介導(dǎo)，而更晚期的疾病可能由對抗CD38抗體或蛋白體抑制劑治療敏感的記憶性漿細胞介導(dǎo)。記憶性漿細胞能獨立分泌自身抗體，而不需要抗原的持續(xù)作用或BT淋巴細胞的參與。這類細胞在一些慢性自身免疫性疾病和疾病的復(fù)發(fā)過程中發(fā)揮作用。記憶性漿細胞由于不表達CD20抗原，所以對利妥昔單抗的治療無反應(yīng)，它們可能是利妥昔單抗治療失敗的主要原因之一。漿細胞高表達CD38，這是一種多功能的細胞表面蛋白，在其他血細胞和固體組織中低水平表達。因此，抗CD38單克隆抗體，如daratumumab和isatuximab可耗竭循環(huán)中的記憶性漿細胞。其他分子，如蛋白酶體抑制劑硼替佐米（bortezomib），已經(jīng)被報道可以有效地耗盡漿細胞，特別是活化的漿細胞。對一例經(jīng)過6個月激素聯(lián)合CTX治療無效的IMN患者使用硼替佐米治療后達到了完全緩解[27]。而在另一例對利妥昔單抗抵抗的移植后復(fù)發(fā)的IMN患者使用硼替佐米治療后循環(huán)漿細胞被耗竭并在治療1年后蛋白尿達到緩解[28]。這些發(fā)現(xiàn)表明漿細胞可能參與原發(fā)性和復(fù)發(fā)性膜性腎病的發(fā)病過程，特別是在抗CD20單抗治療失敗的患者中。不幸的是，硼替佐米有嚴重的副作用，如感染和神經(jīng)毒性，這使得大多數(shù)患者中斷治療。第二代蛋白酶體抑制劑，如德朗佐米和卡非佐米，與硼替佐米療效相當?shù)踩?，有望為在利妥昔單抗治療失敗的IMN患者中運用該類藥物治療鋪平道路。

5 針對補體的治療

補體是由抗體與足細胞上的靶抗原相互作用而激活的，至少是由這種作用引起的部分腎小球損傷相互作用是互補介導(dǎo)的。因此，補體可能是膜性腎病治療的另一個靶點。不幸的是，一項未發(fā)表的、前瞻性的、隨機的臨床試驗發(fā)現(xiàn)在117例膜性腎病患者治療過程中，與安慰劑相比，4個月的依庫珠單抗(一種針對補體C5的單克隆抗體)治療(每2或4周8mg/kg)未發(fā)揮任何降蛋白尿作用。然而，這項研究的結(jié)果是不確定的，因為研究使用的低劑量的依庫珠單抗未完全抑制補體系統(tǒng)的活化。新的補體抑制劑包括口服制劑、重組蛋白、小分子、新的單克隆抗體、小干擾RNA制劑以及上調(diào)天然補體抑制劑的方法將在不久的將來用于臨床。這些藥物的療效有望在以補體為治療靶點的RCT研究中進行評估，尤其是在抗CD20單抗治療失敗的IMN和其余腎病綜合征患者中。

6 結(jié)論

在過去的十年中，對IMN發(fā)病機制的認識有了重大的進展，為治療帶來了新的前景。結(jié)合患者血清自身抗體滴度和蛋白尿以及血清白蛋白水平綜合評估，可以指導(dǎo)膜性腎病的診斷和個體化治療方案的制訂。傳統(tǒng)的、非特異性的免疫抑制方案將被更具有針對性、更安全的藥物所取代，如針對B細胞或記憶性漿細胞的靶向單克隆抗體，為基于精準醫(yī)學和個性化治療原則的新型治療模式鋪平道路。結(jié)合自身抗體滴度的綜合評估模式可以幫助臨床醫(yī)生確定哪些患者需要治療，哪些患者應(yīng)該停藥，以及哪些重癥或初始治療失敗的患者可能受益于新的、更安全的治療方案。由于，自身抗體滴度的出現(xiàn)和變化往往早于臨床癥狀的出現(xiàn)，因此可以幫助我們在IMN較早期的階段，甚至在腎病綜合征發(fā)作之前，指導(dǎo)治療計劃的實施，以防止慢性和可能不可逆的腎臟組織學改變的發(fā)生。以往因為耐受不了藥物毒副作用而選擇非免疫抑制治療的這部分患者，將可以從包括針對B細胞或漿細胞的靶向單克隆抗體的治療中獲益。