蘇曉莉，王選琦，吳曉鵬，張燕，王妍

冠狀動脈（冠脈）臨界病變是指冠脈造影顯示冠脈狹窄程度介于40%～70%的病變，被認(rèn)為是冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑脑缙诓∽僛1]。當(dāng)前主流觀點(diǎn)認(rèn)為，急性冠脈綜合征作為冠脈臨界病變的進(jìn)展，病理基礎(chǔ)是易損斑塊破裂，而不取決于冠脈的狹窄程度。實(shí)際上，冠脈狹窄性病變導(dǎo)致心肌缺血缺乏客觀證據(jù)，尤其是冠脈臨界病變，其心肌缺血發(fā)生率不足30%[2]。一項(xiàng)關(guān)于急性冠脈綜合征的流行病學(xué)研究顯示，高達(dá)70%患者發(fā)病時符合冠脈臨界病變，但斑塊破裂多發(fā)于輕、中度冠脈狹窄的患者[3]；由此可見，盲目過度采取經(jīng)皮冠脈介入治療冠脈臨界病變并不可取，甚至面臨術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險。故早期識別冠脈臨界病變、預(yù)測斑塊易損性，對于判斷病情、指導(dǎo)治療具有重要意義。易損斑塊的存在是冠脈臨界病變進(jìn)展的主要原因，定量冠脈造影可觀察斑塊形態(tài)學(xué)，有助于評估斑塊穩(wěn)定性，識別易損斑塊，該方法的費(fèi)用高昂、侵襲性強(qiáng)、操作水平要求高，難以廣泛用于篩查、監(jiān)測冠脈臨界病變[4]。鑒于冠脈臨界病變是由多種炎癥介質(zhì)參與斑塊形成的慢性炎癥性疾病，斑塊內(nèi)新生血管形成易引起斑塊內(nèi)出血、加劇炎癥反應(yīng)的過程，是決定斑塊易損性的重要因素。因此，筆者推測血管因子胎盤生長因子（PLGF）和可溶性酪氨酸激酶受體-2（sTie-2）除提示斑塊內(nèi)血管新生外，可預(yù)測斑塊易損性，與靶血管定量造影特征相關(guān)。本研究擬分析PLGF和sTie-2與冠脈臨界病變患者靶血管定量造影特征的相關(guān)性。

1 資料和方法

1.1 一般資料回顧性分析2016年1月～2018年1月于陜西省第四人民醫(yī)院心血管內(nèi)科經(jīng)冠脈造影證實(shí)具有冠脈臨界病變的183例患者的臨床資料，其中男性119例，女性64例，年齡49～70歲，平均（52.79±8.43）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于18歲，小于80歲；②影像質(zhì)量清晰；③經(jīng)定量冠脈造影提示三支主要血管至少有一支管腔直徑狹窄20%～70%；④靶血管均為原發(fā)、原位病變；⑤經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)；⑥簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤、臟器功能不全、腎臟疾病、免疫系統(tǒng)疾病、感染性疾病、心肌病、結(jié)締組織疾??；② 臨床診斷為急性心肌梗死者；③介入治療術(shù)后再狹窄者；④既往行冠脈旁路移植術(shù)、器官移植者；⑤冠脈造影顯示冠脈狹窄大于70%者；⑥左室射血分?jǐn)?shù)小于30%者；⑦近1個月具有外傷史者；⑧病變位于橋血管者。

根據(jù)不同的冠脈斑塊形態(tài)進(jìn)行分組，其中冠脈粥樣硬化（AS）組57例，不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）組71例，穩(wěn)定型心絞痛（SAP）組55例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)美國心臟病協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)，冠脈狹窄大于或等于50%，累及主要冠脈分支，即診斷為冠心病；②主要冠脈分支狹窄小于50%，但大于20%，即診斷為冠脈粥樣硬化；③具有誘發(fā)性的前胸壓榨性疼痛，休息或含服硝酸甘油可緩解，發(fā)作性質(zhì)持續(xù)3個月無改變，運(yùn)動試驗(yàn)中相應(yīng)導(dǎo)聯(lián)ST段壓低＞1 mm，即診斷為穩(wěn)定型心絞痛；④胸痛的部位、性質(zhì)與穩(wěn)定型心絞痛相似，原為穩(wěn)定型心絞痛，因較輕的負(fù)荷誘發(fā)，甚至在休息狀態(tài)下發(fā)生，有一過性ST段或T波改變，但心肌酶譜不高，即診斷為不穩(wěn)定型心絞痛[5]。

1.2 檢查方法所有患者均采取冠脈造影檢查，具體如下：常規(guī)消毒、鋪巾，給予2%利多卡因局麻，穿刺右側(cè)橈動脈，置鞘，注射肝素、硝酸甘油，在導(dǎo)絲指引下將強(qiáng)生Cordis造影導(dǎo)管置于左、右冠脈口，注射造影劑，使冠脈充分顯影，圖像暴露導(dǎo)管尖端，進(jìn)行多體位造影，記錄3個心動周期，X線下顯示冠脈各支病變及血流灌注情況；在左前降支、左回旋支、右冠脈中選擇直徑狹窄大于20%且＜70%的臨界病變血管，目標(biāo)血管直徑≥2.25 mm，作為定量冠脈造影分析的靶血管，留存舒張末期圖像，獲取以下參數(shù)：最小管腔直徑、直徑狹窄率、最小管腔面積、管腔面積狹窄率、斑塊面積；對于存在多支病變的患者，易損病變的確認(rèn)：①管腔內(nèi)充盈缺損；②邊緣游離于管腔的潰瘍；③管腔造影劑滯留；④夾層；⑤管壁多處不規(guī)則。

1.3 血漿PLGF和sTie-2檢測患者入院次日清晨，空腹?fàn)顟B(tài)下抽取肘靜脈血8 ml，注入抗凝管中，2000轉(zhuǎn)/min離心15 min，取上清液，放置-80℃冰箱中待檢測；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測血漿PLGF和sTie-2，其中PLGF和sTie-2試劑盒均由上海江萊生物科技有限公司提供，檢測操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行，檢測儀器為美國AWARENESS酶標(biāo)儀。

1.4 觀察指標(biāo)分析冠脈造影檢查結(jié)果，比較三組血漿PLGF和sTie-2水平、靶血管定量造影特征、病變范圍、形態(tài)及易損病變，采用Pearson相關(guān)性分析PLGF和sTie-2與靶血管定量造影特征的相關(guān)性。1.5 數(shù)據(jù)處理采用軟件SPSS 18.0處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較使用t檢驗(yàn)，三組間比較使用單因素方差分析，兩兩比較使用SNK檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)及四分位數(shù)M[(P25,P75)]表達(dá)，使用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；正態(tài)分布者采用Pearson相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血漿PLGF和sTie-2水平比較UAP組血漿PLGF水平高于SAP組和AS組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；SAP組與AS組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。UAP組血漿sTie-2水平高于AS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），UAP組與SAP組、SAP組與AS組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），表1。

表1 三組血漿PLGF和sTie-2水平比較（±s）

組別 例數(shù) PLGF（ng/L） sTie-2（μg/L）AS組 57 44.92±6.23 1.03±0.32 UAP組 71 82.76±5.47 1.37±0.47 SAP組 55 56.31±5.94 1.33±0.36 F值 - 12.415 7.045 P值 - 0.002 0.032

2.2 三組靶血管定量造影特征比較SAP組靶血管的最小管腔直徑、直徑狹窄率、最小管腔面積、面積狹窄率與UAP組、AS組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；UAP組與AS組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。UAP組斑塊面積顯著大于AS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；UAP組與SAP組、SAP組與AS組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），表2。

表2 三組靶血管定量造影特征比較（±s）

表2 三組靶血管定量造影特征比較（±s）

組別 例數(shù) 最小管腔直徑（mm） 直徑狹窄率（%） 最小管腔面積（mm2） 管腔面積狹窄率（%） 斑塊面積（mm2）AS組 57 2.14±0.32 35.92±3.47 3.55±0.36 59.02±1.54 6.98±0.62 UAP組 71 2.06±0.29 40.54±3.62 3.41±0.33 61.38±1.63 10.43±0.76 SAP組 55 1.89±0.26 43.41±3.89 2.86±0.24 65.17±1.77 9.45±0.71 F值 - 5.814 5.362 6.048 6.814 6.547 P值 - 0.046 0.048 0.044 0.036 0.041

2.3 三組靶血管病變范圍、形態(tài)及易損斑塊比較三組靶血管的局部病變、偏心病變、光滑病變和易損病變構(gòu)成比比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），表3。

表3 三組靶血管病變范圍、形態(tài)及易損病變比較（n，%）

2.4 PLGF和sTie-2與靶血管定量造影特征的Pearson相關(guān)性分析Pearson相關(guān)性分析顯示，PLGF與最小管腔面積呈正相關(guān)（r＝0.501，P＝0.008），sTie-2與最小管腔面積、最小管腔直徑均呈正相關(guān)（r分別為0.225、0.219，P分別為0.018、0.012）。

3 討論

急性冠脈綜合征多發(fā)生于輕、中度冠脈狹窄且無血流動力學(xué)意義的臨界病變患者。冠脈造影雖廣泛用于診治冠脈臨界病變，僅局限于反映血管腔的輪廓，難以反映血管壁結(jié)構(gòu)信息。盡管定量冠脈造影可準(zhǔn)確觀察斑塊形態(tài)學(xué)，但識別易損斑塊，存在一定局限性，且屬于有創(chuàng)檢查，難以廣泛用于篩查冠脈臨界病變?；诠诿}臨界病變的本質(zhì)是一種慢性炎癥性疾病，炎癥應(yīng)激可啟動斑塊內(nèi)新生血管形成，是影響斑塊易損性的主要原因[6]。本研究分析血管因子PLGF和sTie-2與冠脈臨界病變患者靶血管定量造影特征的相關(guān)性，探討PLGF和sTie-2預(yù)測斑塊易損性的可行性。

PLGF作為血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）家族中的一員，在冠脈臨界病變部位顯著上調(diào)，參與血管平滑肌增殖過程，促進(jìn)血管炎癥反應(yīng)，被認(rèn)為與心血管事件發(fā)生有關(guān)[7]。Fong等[8]研究發(fā)現(xiàn)，通過靶血管定量造影識別具有易損斑塊患者血漿PLGF水平顯著升高。Lu等[9]發(fā)現(xiàn)，斑塊易損區(qū)域的PLGF表達(dá)上調(diào)，PLGF可作為心血管事件的預(yù)測指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，UAP組血漿PLGF水平顯著高于SAP組和AS組（P＜0.05），SAP組與AS組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與上述文獻(xiàn)報道相類似。認(rèn)為UAP組血漿PLGF水平的改變獨(dú)立于肌鈣蛋白、腦尿鈉肽等生化標(biāo)志物，提示斑塊內(nèi)新生血管與斑塊進(jìn)展、微血管血運(yùn)密切相關(guān)，可能是斑塊內(nèi)出血的主要原因。關(guān)于PLGF的作用機(jī)制尚未形成專家共識，綜合羅禮云[10]和張仁榮等[11]的研究結(jié)果推測：PLGF利用趨化效應(yīng)使單核細(xì)胞聚集，促發(fā)炎癥反應(yīng)，造成斑塊內(nèi)出血、破裂和血栓形成，冠脈閉塞而發(fā)病。

sTie-2是一種高水平表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞的促血管生成素受體，參與斑塊內(nèi)新生血管形成[12]。多項(xiàng)研究表明，促血管生成素（Ang）/Tie-2系統(tǒng)與PLGF/VEGF系統(tǒng)，協(xié)同參與冠脈臨界病變部位斑塊內(nèi)血管的新生[13-15]。動物試驗(yàn)指出，DNA疫苗引起的特異性免疫反應(yīng)可對抗sTie-2，傾向于形成較小、穩(wěn)定的動脈粥樣硬化斑塊[16]。與Zaman等[17]研究相似，筆者在本研究發(fā)現(xiàn)UAP組血漿sTie-2水平顯著高于AS組（P＜0.05），但UAP組與SAP組、SAP組與AS組在血漿sTie-2水平上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），揭示了sTie-2可能調(diào)控斑塊內(nèi)血管新生和UAP發(fā)病，介導(dǎo)斑塊進(jìn)展和增加斑塊易損性。關(guān)于sTie-2在冠脈臨界病變中的作用機(jī)制，認(rèn)為sTie-2在參與斑塊內(nèi)血管新生的同時，增加血管滲透性，誘導(dǎo)斑塊進(jìn)展，降低斑塊穩(wěn)定性。馬紅利[18]和周儀華等[19]的研究結(jié)果亦支持上述推論。

本研究通過Pearson分析PLGF、sTie-2與靶血管定量造影特征的相關(guān)性，結(jié)果表明：PLGF與最小管腔面積呈正相關(guān)（P＜0.05）。出現(xiàn)上述結(jié)果的原因，很有可能是PLGF具有促炎作用，導(dǎo)致動脈粥樣硬化，參與斑塊內(nèi)血管新生，降低斑塊穩(wěn)定性。sTie-2與最小管腔面積、最小管腔直徑均呈正相關(guān)（P＜0.05）。說明血漿sTie-2水平可在一定程度上反映斑塊易損性。值得注意的是，有文獻(xiàn)報道，吸煙、他汀類降脂藥、肥胖等因素均可影響血漿PLGF、sTie-2水平[20]，本研究SAP組、AS組與UAP組的研究對象在這些方面盡量做到匹配，可減小對研究結(jié)果的影響。當(dāng)然本研究亦存在不足之處，如采取回顧性研究，樣本量較少，缺乏隨訪資料，未能得出PLGF和sTie-2與冠脈臨界病變患者遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)性，需要日后開展深入的基礎(chǔ)研究，采取前瞻性對照實(shí)驗(yàn)，增加樣本量，延長隨訪時間，分析不同治療措施對血漿PLGF和sTie-2水平的影響。

綜上所述，冠脈臨界病變患者血漿PLGF和sTie-2水平升高，參與斑塊內(nèi)血管新生，與靶血管定量造影特征密切相關(guān)，有望成為預(yù)測斑塊易損性的指標(biāo)。