潘文旭，成小鳳，何云，王珂，劉婷，范華平，何沛遜，高智春，晉軍

急性冠脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)早期死亡及再梗死風(fēng)險(xiǎn)較高，但其晚期預(yù)后不明確[1-3]。在當(dāng)前全國范圍內(nèi)建立胸痛中心、倡導(dǎo)盡早恢復(fù)血運(yùn)重建的治療理念下，新一代藥物涂層支架、他汀及雙聯(lián)抗血小板等藥物廣泛應(yīng)用，但關(guān)于ACS經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)患者術(shù)后中遠(yuǎn)期預(yù)后及未來發(fā)生死亡及心臟主要不良事件(major adverse cardiac events，MACEs)的風(fēng)險(xiǎn)情況仍不十分清楚[4]。據(jù)報(bào)道，不同程度的ACS患者在臨床表現(xiàn)及預(yù)后方面存在較大差異[5]。入院全球注冊的急性冠脈事件(global registry of acute coronary events，GRACE)評分主要用于預(yù)測ACS患者住院期間死亡發(fā)生率，但也有研究表明其用于評估ACS患者長期預(yù)后同樣具有較好的預(yù)測性[6]。Joner等[7]發(fā)現(xiàn)，藥物涂層支架術(shù)后可能存在未來發(fā)生晚期支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)，因此入院GRACE評分能否較好地預(yù)測術(shù)后患者長期預(yù)后目前還不清楚，而且缺少中國人群的研究數(shù)據(jù)。有研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的早期階段[8]，通過檢測冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能，可為評估ACS患者疾病進(jìn)展及預(yù)后提供重要信息[9-12]。Endo-PAT 2000無創(chuàng)血管內(nèi)皮功能檢測技術(shù)是目前檢測血管內(nèi)皮功能的有效方法[13]。通過Endo-PAT 2000檢測血管內(nèi)皮功能可有效預(yù)測PCI術(shù)后MACEs的發(fā)生[14-15]。本研究旨在探討入院GRACE評分與血管內(nèi)皮功能對PCI術(shù)后患者中遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為單中心、觀察性、前瞻性臨床研究，連續(xù)納入2015年12月－2017年11月陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院的PCI術(shù)后患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①住院期間死亡；②惡性腫瘤；③嚴(yán)重心臟功能衰竭，心功能Ⅳ級(NYHA/Killip分級)；④嚴(yán)重肝功能衰竭及終末期腎病；⑤僅進(jìn)行球囊血管成形術(shù)而沒有植入支架；⑥介入手術(shù)術(shù)中出現(xiàn)并發(fā)癥(如冠脈夾層、穿孔等)；⑦患有神經(jīng)/精神障礙，無法配合研究；⑧拒絕行無創(chuàng)內(nèi)皮功能檢測；⑨拒絕入選該研究。本研究符合赫爾辛基宣言，研究前已通過新橋醫(yī)院倫理審查委員會(huì)的審查與批準(zhǔn)，所有受試者均已簽署知情同意書。根據(jù)入院GRACE評分將所有受試者劃分為低危組(n=158)、中危組(n=130)和高危組(n=42)。

1.2 基線資料 收集一般人口學(xué)及病史資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、心率(heart rate，HR)、吸煙史、飲酒史、PCI病史、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(cardiac artery bypass graft，CABG)史、高血壓史、高脂血癥史、外周血管病史、病變血管數(shù)量、植入支架數(shù)量等。

入院后48h內(nèi)完善心臟超聲(CX50，飛利浦，美國)檢查，采取患者空腹(禁食、水12h)靜脈血樣，進(jìn)行相關(guān)生物化學(xué)檢測，包括總膽固醇(total cholesterol，TC)、血漿甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、血清肌酐(creatinine，Cr)、D2-聚體(D2-polymer)、腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)。所有生化檢測結(jié)果均來自陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院臨床實(shí)驗(yàn)室血液標(biāo)本實(shí)驗(yàn)室。

1.3 選擇性冠狀動(dòng)脈造影及支架植入術(shù) 入院后所有受試者均接受血管造影及必要時(shí)支架植入治療，并嚴(yán)格按照中國心臟病學(xué)會(huì)推薦的急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)和非ST段抬高型急性冠脈綜合征治療指南進(jìn)行[16-17]。

1.4 反應(yīng)性充血指數(shù)(reactive hyperemia index，RHI)的檢測 所有受試者在行PCI術(shù)后48～72h內(nèi)完善RHI檢測。檢測當(dāng)天患者需禁食、避免鍛煉，檢查前12h禁止吸煙、飲咖啡或服用其他興奮劑，長效硝酸酯類藥物需停用大于12h，在光線和溫度適宜的房間內(nèi)平臥休息20min以上，在保持安靜的情況下進(jìn)行測試。具體步驟如下：①雙上肢放松伸直置于軀干兩側(cè)，將PAT探頭嵌套于雙手的食指末端，通過PAT探頭感知雙手食指尖的動(dòng)脈搏動(dòng)，測定基礎(chǔ)PAT信號，測量時(shí)間為5min，其中一側(cè)肢體檢測血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，另一側(cè)肢體作為對照檢測全身性血管反應(yīng)；②將標(biāo)準(zhǔn)袖帶束于患者一側(cè)肱動(dòng)脈上2cm處采集5min血管張力基線數(shù)據(jù)，隨后袖帶加壓充氣至收縮壓60mmHg以上或200mmHg阻斷肱動(dòng)脈血流5min并采集數(shù)據(jù)；③將袖帶快速放氣，開始測量放氣后血管擴(kuò)張反應(yīng)，通過Endo-PAT軟件進(jìn)行計(jì)算并根據(jù)對照側(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行修正后，得出RHI。按照國際標(biāo)準(zhǔn)，RHI≥1.67判定為內(nèi)皮功能正常(normal endothelial function，NEF)；RHI＜1.67判定為內(nèi)皮功能障礙(endothelial dysfunction，DEF)。

1.5 入院GRACE評分 入院GRACE評分是根據(jù)受試者入院時(shí)年齡、HR、SBP、Cr、心肌損傷標(biāo)志物是否升高、心電圖ST段是否有偏移、院前有無心臟停搏以及Killip分級這8項(xiàng)指標(biāo)來計(jì)算積分，各項(xiàng)指標(biāo)對應(yīng)相應(yīng)積分，相加后得到總積分，總積分越高，則危險(xiǎn)程度越高。入院GRACE評分≤108分為低危；入院GRACE評分在109～140分為中危；入院GRACE評分＞140分為高危[18]。

1.6 隨訪 出院后所有患者均發(fā)放隨訪手冊，詳細(xì)填寫患者的一般信息、手術(shù)情況及用藥情況。通過門診、查看住院電子病歷或電話3種方式進(jìn)行隨訪。本研究將MACEs定義為復(fù)合終點(diǎn)事件，包括心源性死亡、急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)、缺血性卒中、靶血管血運(yùn)重建(target vessel revascularization，TVR)和因心臟原因(心力衰竭、心律失常及心絞痛)再次入院(只要發(fā)生其中任意一項(xiàng)即代表MACEs發(fā)生，當(dāng)有2次或2次以上MACEs時(shí)只記錄第一次)。本研究所有受試者隨訪至2017年11月或出現(xiàn)MACEs即終止隨訪。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用K-S法檢驗(yàn)連續(xù)性變量是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量以表示，組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量采用M(Q)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。分類變量以例(%)表示，組間比較采用Pearson's 2或Fisher精確概率法。根據(jù)入院GRACE評分及RHI值對受試人群進(jìn)行分組，應(yīng)用Kaplan-Meier生存分析及Log rank檢驗(yàn)比較組間累積MACEs事件發(fā)生率的差異。應(yīng)用單因素及多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析發(fā)生MACEs事件的獨(dú)立預(yù)測因素，其中將年齡及單因素回歸分析中P＜0.1的變量納入多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析(采用前向逐步回歸分析法)。雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床資料 共納入330例PCI術(shù)后患者，年齡(60.2±9.8)歲，其中STEMI為68例，非ST段抬高型心肌梗死(non ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)為22例，不穩(wěn)定心絞痛(unstable angina，UA)為240例，失訪5例，最終隨訪了325例，中位隨訪時(shí)間為19個(gè)月(四分位區(qū)間：13～21個(gè)月)。根據(jù)入院GRACE評分將所有受試者劃分為低危組(n=158)、中危組(n=130)及高危組(n=42)，其中低危組失訪2例，中危組失訪1例，高危組失訪2例。3組受試人群基線數(shù)據(jù)在年齡、BMI、入院GRACE評分、心率、舒張壓、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、BNP、D2-聚體、血管病變數(shù)目與診斷STEMI、UA人數(shù)上組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而在性別構(gòu)成、RHI、吸煙史、飲酒史、外周血管疾病史、既往PCI或CABG手術(shù)史、高血壓史、高脂血癥史、收縮壓、TC、TG、LDL-C、HDL-C、左室舒張期直徑(left ventricular end diastolic dimension，LV)、Cr、診斷NSTEMI人數(shù)、藥物使用情況[包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管緊張素受體阻斷劑(angiotensin receptor blocker，ARB)、鈣通道阻滯劑(calcium-channel blocker，CCB)、β受體阻滯劑、抗血小板聚集藥、他汀、硝酸酯類藥物(nitric acid lipids)]以及支架植入數(shù)量上組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表1)。

表1 ACS患者PCI術(shù)后基線特征Tab.1 Baseline data of the ACS patients after PCI

2.2 不良事件發(fā)生情況 在隨訪期內(nèi)，共有67例受試者發(fā)生了MACEs。其中GRACE低、中、高危三組受試者M(jìn)ACEs發(fā)生率(分別為14.7%、22.4%、37.5%)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005)；在心源性死亡事件上，三組受試者發(fā)生率(分別為0.6%、2.3%、10.0%)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)。而在MI、TVR、缺血性卒中、因心臟原因再住院事件上，中、高危組人群發(fā)生率均普遍高于低危組，但不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)。

表2 ACS患者PCI術(shù)后不良事件發(fā)生情況[n(%)]Tab.2 Estimated incidence of MACEs in ACS patients after PCI [n(%)]

2.3 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型及生存曲線分析預(yù)測價(jià)值 單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，入院GRACE危險(xiǎn)分層、RHI、LVEF、BNP，以及病變血管數(shù)量與患者發(fā)生MACEs有關(guān)(P＜0.05)，將年齡及單因素分析中P＜0.1的變量納入多因素分析發(fā)現(xiàn)，入院GRACE危險(xiǎn)分層(HR=1.48，95%CI 1.07～2.06，P=0.018)、RHI(HR=0.25，95%CI 0.12～0.52，P=0.000)及病變血管數(shù)量(HR=1.51，95%CI 1.10～2.07，P=0.010)是PCI術(shù)后患者未來發(fā)生MACEs的獨(dú)立預(yù)測因素(表3)。

表3 ACS患者PCI術(shù)后主要心臟不良事件的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Tab.3 Regression analysis of Cox proportional comparison hazards for future MACEs in ACS patients after PCI

此外，Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，GRACE低、中、高危組總體上累積MACEs發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.021)，高危組累積MACEs發(fā)生率最高，其次是中危組，低危組累積MACEs發(fā)生率最低(圖1A)。在GRACE低、中、高危組中，ACS患者PCI術(shù)后DEF組累積MACEs發(fā)生率較NEF組均明顯升高(P=0.026、P=0.038、P=0.046，圖1B－D)。

3 討 論

既往研究發(fā)現(xiàn)，由于ACS患者存在個(gè)體異質(zhì)性，導(dǎo)致治療及預(yù)后出現(xiàn)較大差異，因此危險(xiǎn)分層在ACS患者的治療和管理中起著非常重要的作用[19]。入院GRACE評分初始主要用于評估ACS患者住院期間及出院6個(gè)月的死亡風(fēng)險(xiǎn)[20-22]。通過對患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，有助于臨床醫(yī)生對ACS患者實(shí)行早期管理，指導(dǎo)選擇恰當(dāng)?shù)母深A(yù)措施，在臨床上得到了廣泛應(yīng)用，受到各大指南的推薦[19,23-24]。隨后Fox等[6]發(fā)現(xiàn)，入院GRACE評分不僅可以評估ACS患者早期死亡及心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)，還可用于預(yù)測ACS患者長達(dá)5年的預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)，入院GRACE評分可作為ACS患者PCI術(shù)后未來發(fā)生MACEs的預(yù)測工具。在心源性死亡及心臟主要不良事件上，隨著GRACE危險(xiǎn)分層增加，心源性死亡及心臟主要不良事件發(fā)生率逐漸增加；在急性心肌梗死、靶血管重建、缺血性卒中事件上也呈現(xiàn)出相似的趨勢。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析提示，入院GRACE危險(xiǎn)分層是未來發(fā)生MACEs的獨(dú)立預(yù)測因素。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，隨著隨訪的時(shí)間延長，入院GRACE危險(xiǎn)程度越高，則累積MACEs發(fā)生率越高。因此，通過入院GRACE評分將PCI術(shù)后患者分為低、中、高?？梢宰鳛轭A(yù)測其中遠(yuǎn)期預(yù)后的一個(gè)重要危險(xiǎn)分層工具。但也有學(xué)者認(rèn)為，入院GRACE評分仍存在不足(如可能會(huì)高估低?；颊呶磥戆l(fā)生MACEs的風(fēng)險(xiǎn)等)[25]，此外該評分涉及的生物標(biāo)志物(如心梗標(biāo)志物、肌酐)較少，不能很好地反映機(jī)體的病理狀態(tài)。因此，有研究人員將一些與ACS病理機(jī)制相關(guān)的生物標(biāo)志物(如CRP、血紅蛋白、BNP)單獨(dú)加入GRACE評分體系，發(fā)現(xiàn)可以提高其危險(xiǎn)分層的價(jià)值[25-28]。但這些研究主要關(guān)注ACS患者的短期預(yù)后，而且這些生物標(biāo)志物均不能很好地反映冠狀動(dòng)脈的內(nèi)皮功能狀態(tài)。本研究通過探討RHI與入院GRACE評分對PCI術(shù)后患者中遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測價(jià)值，發(fā)現(xiàn)RHI(為評估冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能的重要指標(biāo))在入院GRACE危險(xiǎn)分層基礎(chǔ)上，為PCI術(shù)后患者提供了傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素以外的重要的預(yù)后信息。

圖1 ACS患者PCI術(shù)后主要心血管不良事件Kaplan-Meier曲線Fig.1 Kaplan-Meier curves of cumulative incidences of MACEs in ACS patients after PCI

既往研究表明，血管內(nèi)皮功能障礙是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中占有重要地位[29-30]。根據(jù)“損傷應(yīng)答”學(xué)說理論，高血脂、高血壓、高齡、性激素失衡、氧化應(yīng)激以及促炎因子等傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，破壞血管內(nèi)皮機(jī)械屏障；同時(shí)損傷的內(nèi)皮細(xì)胞可引起血管活性物質(zhì)合成和分泌功能異常，引起血管局部內(nèi)皮源性NO合成及效應(yīng)發(fā)生障礙、促進(jìn)炎癥因子激活、TXA2/PGI2平衡失調(diào)等，導(dǎo)致單核細(xì)胞及脂質(zhì)不斷沉積于內(nèi)皮下，形成脂紋，同時(shí)不斷激活血小板聚集并刺激中膜平滑肌細(xì)胞增生進(jìn)展為纖維斑塊，最終可導(dǎo)致不穩(wěn)定斑塊形成，引起缺血性或血栓性事件發(fā)生[31]。Bonetti等[13]研究表明，與檢測冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”法(即乙酰膽堿誘發(fā)試驗(yàn))相比較，通過外周檢測動(dòng)脈RHI同樣能夠很好地反映冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能狀態(tài)，因此Endo-PAT 2000可以作為一種無創(chuàng)檢測冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙的重要方法。同時(shí)，RHI與PCI術(shù)后支架再狹窄、心絞痛再發(fā)及腦卒中的發(fā)生密切相關(guān)[14,32-33]，此外，研究表明，RHI可以作為預(yù)測未來發(fā)生心血管不良事件的重要指標(biāo)[15,34]。本研究發(fā)現(xiàn)，RHI是ACS患者PCI術(shù)后未來發(fā)生MACEs的獨(dú)立預(yù)測因素。RHI作為評估冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能的重要指標(biāo)，從整體上可以很好地反映血管內(nèi)皮的功能狀態(tài)，并在GRACE危險(xiǎn)分層的基礎(chǔ)上，可進(jìn)一步對PCI術(shù)后患者再進(jìn)行危險(xiǎn)分層，無論是低、中、高危組患者，DEF組累積MACEs發(fā)生率均明顯高于NEF組，提高了GRACE危險(xiǎn)分層對PCI術(shù)后患者中遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，血管病變數(shù)量也是PCI術(shù)后患者未來發(fā)生MACEs的獨(dú)立預(yù)測因素，但與植入支架數(shù)量無關(guān)，可能提示ACS患者血管病變數(shù)量越多，病變越重，PCI術(shù)后預(yù)后越差，即使植入多個(gè)支架盡可能開通阻塞血管，也不能明顯改善患者預(yù)后，因此應(yīng)該強(qiáng)調(diào)早期診斷，并且早期進(jìn)行血管再通及藥物治療。

本研究仍存在以下局限性.為單中心的臨床研究，樣本量有限，后期需要更大樣本量的臨床研究驗(yàn)證相關(guān)結(jié)果；由于納入人群GRACE評分高危組患者數(shù)量較少，這可能是MACEs發(fā)生率較低的原因。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，RHI作為反映血管內(nèi)皮功能狀態(tài)的重要指標(biāo)，在入院GRACE危險(xiǎn)分層的基礎(chǔ)上，可以進(jìn)一步有效地鑒別出PCI術(shù)后患者中遠(yuǎn)期預(yù)后不良的危險(xiǎn)人群，針對這些危險(xiǎn)人群，進(jìn)一步加強(qiáng)管理，實(shí)施個(gè)體化抗栓、降脂及改善內(nèi)皮功能等治療，可能有望降低這些患者未來發(fā)生MACEs的風(fēng)險(xiǎn)。